專利名稱：治療非酒精性脂肪肝的二甲雙胍和煙酸的組合藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有雙胍類降糖藥物、煙酸類降脂藥和可藥用載體的藥物組合物。該藥物組合物用于預(yù)防和治療非酒精性脂肪肝本發(fā)明屬于藥學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
非酒精性脂肪肝(nonalcoholicfatty liver disease, NAFLD)現(xiàn)在被認(rèn)為是代謝綜合征(metabolic syndrome,MS)在肝臟的表現(xiàn),二者的發(fā)生進展均涉及糖脂調(diào)節(jié)紊亂、胰島素抵抗、炎癥因子、血液粘度改變等病理生理過程。NAFLD患者經(jīng)常伴隨許多有臨床意義的病癥如肥胖、葡萄糖耐量受損、2型糖尿病、高血壓和高血脂等，這些伴隨疾病在增加心血管疾病風(fēng)險的同時有可能進一步加重肝臟的損害。近年來，NAFLD發(fā)病率有上升趨勢，因此日益受到廣泛關(guān)注。目前NAFLD的一線治療包括飲食控制和生活方式的干預(yù)。關(guān)于NAFLD患者的藥物治療尚未被普遍接受。鑒于胰島素抵抗在NAFLD發(fā)病機制中發(fā)揮關(guān)鍵作用，因此，針對NAFLD的治療，關(guān)鍵在于改善與胰島素抵抗有關(guān)的代謝紊亂。雙胍和胰島素增敏劑是目前常用的兩類藥物。雙胍類降糖藥物，其主要作用部位在線粒體，是傳統(tǒng)的胰島素增敏劑，可提高外周組織對葡萄糖的攝取和利用，抑制糖原異生和糖原分解，降低脂肪酸氧化率提高葡萄糖的運轉(zhuǎn)能力，改善脂代謝，降低游離脂肪酸，降低TC，TG和LDL，升高和維持HDL。雙胍半衰期短，不經(jīng)肝臟代謝，幾乎以原形從腎臟排出，可增加糖在肌肉組織內(nèi)的無氧酵解，使乳酸產(chǎn)生增多，因此肝腎功能不全或低氧血癥的患者在用此藥時則要謹(jǐn)慎，防止酸中毒。雙胍對血糖正常者無降血糖作用單獨應(yīng)用不引起低血糖。有研究結(jié)果表明雙胍可以通過激活腺苷酸活化蛋白激酶參與糖脂代謝減少肝內(nèi)脂肪蓄積，提高肝臟對胰島素的敏感性，預(yù)防NAFLD的發(fā)生。臨床研究明確顯示雙胍在NAFLD的治療中，不僅對改善肝臟血清酶學(xué)指標(biāo)和體重有明確的療效，同時對肝臟脂肪變性、氣球樣變和NAFLD活動評分也有一定作用。煙酸屬于B族維生素，是一種最早用于治療血脂異常和動脈粥樣硬化的藥物。煙酸能提高HDL-C水平，降低甘油三酯和LDL-C水平，具有明顯的降脂作用。煙酸的作用機制是基于它對脂蛋白代謝的多重效應(yīng)。煙酸能降低血漿游離脂肪酸水平，使肝臟合成的TG和極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein,VLDL)減少。也可加快乳糜微粒的主要成分(載脂蛋白B4。)和VLDL的主要成分(載脂蛋白B100)的降解，提高肝臟及腸道對兩者的清除以降低TG水平。煙酸速釋劑不良反應(yīng)有顏面潮紅、高血糖、高尿酸、上消化道不良等不良反應(yīng)，緩釋劑的不良反應(yīng)較輕。但要求每日用量不得超過2g。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了包含雙胍類或其藥用鹽(包括二甲雙胍、苯乙雙胍、丁二胍)、煙酸藥物組合物，二者具有協(xié)同效應(yīng)，其對非酒精性脂肪肝有非常好的療效，比各有效成分單獨應(yīng)用有更好治療作用。因此，該組合物可作為藥物，用于治療非酒精性脂肪肝、高脂血癥、高膽固醇血癥、高血糖癥、肥胖癥及相關(guān)疾病。特別優(yōu)選于非酒精性脂肪肝預(yù)防或治療。
具體實施方式
:根據(jù)本發(fā)明，雙胍類藥物可以以其一種藥學(xué)上可接受的鹽的形式施用，優(yōu)選的鹽形式是鹽酸鹽、延胡索酸鹽、雙羥萘酸鹽或氯苯氧基乙酸鹽。雙胍類藥物的藥學(xué)上可接受的鹽以本身已知的方式通過二甲雙胍對相應(yīng)的酸進行作用而獲得。雙胍類藥物包括二甲雙胍、苯乙雙胍、丁二胍。二甲雙胍的每天一次的量通常為250 1500mg/天，最為常見的組合物包含500 850mg/天的二甲雙胍。苯乙雙胍含量為50 100mg/天 丁二胍含量為100 150mg/天。那么煙酸的量將進行相應(yīng)的調(diào)整。雙胍的量和煙酸的量一起提供足以組成有效組合量的組合劑量。所述有效量可以是血糖或血脂異?；蚣膊〉囊种菩灾委熈炕蜃阋詫崿F(xiàn)預(yù)防的量。本文所使用的“有效量“是指對患者施用的劑量或有效量。欲對患者施用的劑量或有效量和對受試者的施用頻率可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通過采用已知的技術(shù)和通過觀測在類似條件下獲得的結(jié)果而容易地進行確定。在確定的有效量或劑量中，要考慮的因素包括但不限于:所使用化合物的效力和作用持續(xù)時間，待治療的疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性，以及待治療的患者的性別、年齡、體重、總體健康狀況和個體反應(yīng)以及其他相關(guān)的情況。根據(jù)本發(fā)明，藥物組合物中的活性成分是組合物中的基本組分，一種為雙胍類降糖藥，一種為煙酸。該組合物的劑型包括但不僅限于普通片劑、雙層片劑、多層片劑、緩釋片齊U、控釋片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、顆粒劑、丸劑、普通膠囊、腸溶膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、口服液、膜劑或貼劑。特別指出的是含有雙胍和煙酸的藥物組合物制成片劑或膠囊。根據(jù)本發(fā)明，雙胍類藥物和煙酸的組合可以依據(jù)于本發(fā)明范圍內(nèi)的新的治療組合物的形式提供。治療組合物中各組分的相對量可以變化并可以為上面所述的量。上述雙胍和煙酸可以在治療組合物中提供，以便于各組分的優(yōu)選量以例如單劑量、單注射或單膠囊或通過多達(dá)兩次或兩次以上的單劑量形式提供。該組合藥物包含藥劑學(xué)上可接受的載體包括，可制成有助于將活性化合物配制成藥用制劑的賦形劑和輔料，如淀粉、乳糖、微晶纖維素、無機鹽類、蔗糖、糊精、氯化鈉、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的混合物。藥物組合物還包含穩(wěn)定劑(例如對羥基苯甲酸酯、對羥基苯甲酸丙酯等對羥基苯甲酸酯類；氯丁醇、芐醇、苯乙醇類；苯扎氯胺；苯酚、甲酚等酚類；硫汞撒；脫氫乙酸以及山梨酸。)、抗氧化劑、著色劑和稀釋劑或任意的藥學(xué)賦形劑(例如乳糖、白糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖脂等糖衍生物；阿拉伯樹膠；葡聚糖；普魯藍(lán)等有機賦形劑；以及輕質(zhì)硅酸酐、合成硅酸鋁、硅酸鈣、硅鋁酸鎂等硅酸鹽衍生物；磷酸氫鈣等磷酸鹽；碳酸鈣等碳酸鹽；硫酸鈣等硫酸鹽之類的無機類賦形劑)。
具體實施例方式下面，給出實施例，作為對本發(fā)明更為詳細(xì)的說明，雙胍類藥物以二甲雙胍為代表，研究復(fù)方組合藥物對非酒精性脂肪肝的作用，但本發(fā)明的雙胍類藥物范圍并不限于此，還包括苯乙雙胍或其藥用鹽、丁二胍或其藥用鹽形式。制劑部分實施例1不同含量配比的雙胍類藥物、煙酸復(fù)方片劑的制備表I實施例1 6煙酸二甲雙胍片劑處方組成(1000片)
權(quán)利要求
1.一種治療非酒精性脂肪肝的藥物組合物，其特征在于含有雙胍類降糖藥或其藥用鹽、煙酸類降脂藥和可藥用載體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的所述的藥物組合物，其中所述的雙胍類選自以下形式的鹽:鹽酸鹽、延胡索酸鹽、雙羥萘酸鹽或氯苯氧基乙酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述的雙胍類降糖藥為二甲雙胍、苯乙雙胍、丁二胍。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中所述的雙胍類降糖藥為其中優(yōu)選二甲雙胍。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的藥物組合物，其特征在于所述的二甲雙胍或其藥用鹽含量為250mg 1500mg ;苯乙雙胍或其藥用鹽含量為25mg 200mg ;丁二胍或其藥用鹽含量為 IOOmg 200mg。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于所述的二甲雙胍或其藥用鹽含量為500mg IOOOmg ;苯乙雙胍或其藥用鹽含量為50mg IOOmg ;丁二胍或其藥用鹽的含量為IOOmg 150mg。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于所述的二甲雙胍或其藥用鹽含量為500mg ;苯乙雙胍或其藥用鹽含量為50mg ;丁二胍或其藥用鹽含量為150mg。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一所述的藥物組合物，其特征在于所述的煙酸含量為25mg 2000mg。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于所述的煙酸含量為50mg lOOOmg。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其特征在于所述的煙酸含量為500mg。
11.根據(jù)權(quán)利要求ι- ο所述的藥物組合物，其特征在于所述的二甲雙胍或其藥用鹽和煙酸的含量比為(10:1) (3: 4);苯乙雙胍或其藥用鹽和煙酸的含量比為(1:1) (10: I);或丁二胍或其藥用鹽與煙酸的含量比為(4:1) (1: 10)。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其特征在于所述的二甲雙胍或其藥用鹽和煙酸的含量比為(10:1) (1:1);苯乙雙胍或其藥用鹽和煙酸的含量比為10: I ;或丁二胍或其藥用鹽和煙酸的含量比為(2:1) (3: 20)。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其特征在于所述的二甲雙胍或其藥用鹽和煙酸的含量比為1: 1，苯乙雙胍或其藥用鹽和煙酸為10: I ;或丁二胍或其藥用鹽和煙酸的含量比為3: 10。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13任何一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物的劑型為普通片劑、緩釋片劑、顆粒劑、普通膠囊、緩釋膠囊、或控釋膠囊。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-14任何一項所述的藥物組合物用于制備預(yù)防和治療非酒精性脂肪肝的藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥物組合物，該藥物組合物包含雙胍類降糖藥包括二甲雙胍、苯乙雙胍、丁二胍。選擇性地為一種其藥學(xué)上可接受的鹽形式；煙酸類降脂藥以及藥用載體。所述藥物組合物適用于治療非酒精性脂肪肝。
文檔編號A61P3/06GK103070867SQ20121055162
公開日2013年5月1日 申請日期2012年12月6日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月6日
發(fā)明者李剛, 郭敏, 張斌, 尹若熙, 馬慧, 徐俊梅 申請人:內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)