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      丹參酮iia作為ape1氧化還原功能抑制劑的應(yīng)用及其在制備治療癌癥藥物中的應(yīng)用的制作方法

      文檔序號(hào):823127閱讀:755來(lái)源:國(guó)知局
      專利名稱:丹參酮iia作為ape1氧化還原功能抑制劑的應(yīng)用及其在制備治療癌癥藥物中的應(yīng)用的制作方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      本發(fā)明涉及天然藥物技術(shù)領(lǐng)域,尤其涉及丹參酮IIA作為APEl氧化還原功能抑制劑的應(yīng)用及其在制備治療癌癥藥物中的應(yīng)用。
      背景技術(shù)
      隨著生活水平的提高及環(huán)境污染的加重,惡性腫瘤的發(fā)病率有逐年上升的趨勢(shì),目前已被臨床界定為常見病、多發(fā)病,嚴(yán)重威脅了人類的健康。脫嘌呤脫嘧啶核酸內(nèi)切酶/氧化還原因子(Apurinic aprimidinic endonucleasel/Redox factor-1, APEl/Ref-1)是生物大分子功能復(fù)合體的范例,一方面APEl具有DNA修復(fù)活性,它作為AP核酸內(nèi)切酶是DNA堿基切除修復(fù)(base excision repair,BER)途徑的主要限速酶之一;另一方面APEl還可通過(guò)其獨(dú)有的氧化還原功能調(diào)控關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的DNA結(jié)合活性,所述關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子包括NF- K B,AP-1, HIF-1 a,Egr_l,p53,PEBP2, Myb 及 Pax5、8 等。這些轉(zhuǎn)錄因子的激活需要其DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域一關(guān)鍵半胱氨酸殘基維持還原狀態(tài),而APEl則通過(guò)改變這些活性位點(diǎn)的氧化還原狀態(tài),發(fā)揮“基因開關(guān)”的作用。因此,APEl是連接DNA堿基切除修復(fù)、轉(zhuǎn)錄因子的氧化還原調(diào)控和氧化應(yīng)激等重要生物學(xué)效應(yīng)的橋梁,對(duì)細(xì)胞的存活有著至關(guān)重要的意義。目前,研究發(fā)現(xiàn)APEl在多種腫瘤中的表達(dá)均高于正常組織,利用免疫組織化學(xué)和Western blot等方法進(jìn)行定量研究,結(jié)果表明在多種惡性腫瘤組織中APEl的表達(dá)水平明顯升高(其高表達(dá)率在729^90%),其中惡性腫瘤組織包括肝癌、骨肉瘤、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、大腸癌、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、腦膠質(zhì)瘤和宮頸癌等。經(jīng)證實(shí),APEl的高表達(dá)可能是腫瘤發(fā)生的早期事件,其表達(dá)強(qiáng)度的改變與腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展密切相關(guān),而且,APEl高表達(dá)與骨肉瘤、腦膠質(zhì)瘤和非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后不良密切相關(guān)。此外,越來(lái)越多的研究結(jié)果表明用siRNA敲除腫瘤細(xì)胞內(nèi)源性的APEl能增加細(xì)胞對(duì)DNA損傷劑的敏感性,所述DNA損傷劑包括甲磺酸甲酯(麗S),替莫唑胺(TMZ),依托泊苷,博來(lái)霉素、順鉬及電離輻射。相反,腫瘤細(xì)胞內(nèi)過(guò)表達(dá)APEl則可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞對(duì)放化療的抵抗。近年來(lái),圍繞APEl氧化還原功能的研究日漸增多,突顯出氧化還原功能的重要性。Gianluca Tell課題組通過(guò)分析APEl蛋白相互作用組學(xué),為APEl功能的多元化提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。實(shí)驗(yàn)表明蛋白與APEl發(fā)生互作依賴于位于APEl氨基酸鏈N端的氧化還原功能域的完整結(jié)構(gòu),這些可與APEl發(fā)生互作的蛋白包括1)BER或其他DNA修復(fù)途徑的酶;2)識(shí)別DNA損傷的酶或蛋白;3)抗氧化酶;4)轉(zhuǎn)錄因子;5)涉及APEl轉(zhuǎn)錄后修飾的酶;6)參與RNA代謝的酶。由此證明,氧化還原功能作為APEl蛋白在進(jìn)化過(guò)程中獲得的新功能,參與了廣泛的生物調(diào)控過(guò)程,包括線粒體功能,抗氧化體系激活以及細(xì)胞周期、凋亡,甚至對(duì)APEl的DNA修復(fù)功能也有重要的影響。大量植物提取物和天然產(chǎn)物及其衍生物中存在大量具有清熱解毒和抗氧化的成分,采用生物傳感器測(cè)定和虛擬分子對(duì)接的方法發(fā)現(xiàn),中藥中確實(shí)存在一些與APEl氧化還原功能域藥物活性位點(diǎn)具有較強(qiáng)親和力的組分。這也可能是很多中藥和保健食物發(fā)揮抗癌效用的重要原因。因此,從天然產(chǎn)物中尋取APEl氧化還原功能的抑制劑,逐漸成為抗癌手段的一個(gè)新的重要途徑。丹參為唇形科植物丹參(Salvia miltiorrhiza)的干燥根及根莖,在中國(guó)使用已有幾百年歷史,廣泛地用于心血管疾病的治療。其藥理學(xué)研究表明,丹參對(duì)心腦血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等均有保護(hù)作用。自20世紀(jì)30年代以來(lái),國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)丹參的活性成分和藥理作用進(jìn)行了大量研究,并純化得到了許多化學(xué)成分。在丹參的乙醚或乙醇提取物中,均含有一類具有鄰醌或?qū)︴慕Y(jié)構(gòu)的化合物,這些化合物總稱為丹參酮類化合物,被認(rèn)為是丹參中的主要活性成分之一。其中丹參酮IIA (tanshinone IIA)的結(jié)構(gòu)如式I所示,具有抗腫瘤、抗炎、心肌保護(hù)
      等多種生物活性。但是對(duì)其選擇性地抑制APEl的氧化還原功能尚無(wú)研究報(bào)道。
      權(quán)利要求
      1.丹參酮IIA作為APEl氧化還原功能抑制劑的應(yīng)用。
      2.丹參酮IIA在制備治療癌癥的輔助劑和/或化療增敏劑中的應(yīng)用。
      3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用,其特征在于,所述治療癌癥的輔助劑為化學(xué)藥物或生物制劑。
      4.一種治療癌癥的輔助劑,其特征在于,包括丹參酮IIA及藥學(xué)上可接受的輔料。
      5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的治療癌癥的輔助劑,其特征在于,所述輔助劑為口服劑或注射劑。
      6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的治療癌癥的輔助劑,其特征在于,所述口服劑為片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、湯劑、膏劑、露劑、口服液劑、滴丸劑或糖漿劑。
      7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用,其特征在于,所述化療增敏劑為化學(xué)藥物或生物制劑。
      8.一種化療增敏劑,其特征在于,包括丹參酮IIA及藥學(xué)上可接受的輔料。
      9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化療增敏劑,其特征在于,所述增敏劑為口服劑或注射劑。
      10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化療增敏劑,其特征在于,所述口服劑為片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、湯劑、膏劑、露劑、口服液劑、滴丸劑或糖漿劑。
      全文摘要
      本發(fā)明涉及天然藥物技術(shù)領(lǐng)域,尤其涉及丹參酮IIA作為APE1氧化還原功能抑制劑的應(yīng)用及其在制備治療癌癥藥物中的應(yīng)用。丹參酮IIA可抑制APE1的氧化還原功能,并通過(guò)抑制APE1氧化還原功能直接殺傷腫瘤細(xì)胞;丹參酮IIA還可逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞中因APE1的高表達(dá)而造成的氧化還原功能過(guò)度活化,抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、浸潤(rùn),逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的抗凋亡并預(yù)防腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移;丹參酮IIA還可以逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞中由于APE1高表達(dá)而導(dǎo)致的腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐藥性。并且,丹參酮IIA在具有較強(qiáng)抗癌和化療增敏性的同時(shí),具有較小的毒副作用的使用開發(fā)前途。
      文檔編號(hào)A61P35/04GK103054880SQ20121057426
      公開日2013年4月24日 申請(qǐng)日期2012年12月26日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月26日
      發(fā)明者隋江東, 王東, 李夢(mèng)俠, 錢程遠(yuǎn) 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院
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