免疫抑制性制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及包含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑及活性藥物成分(“API”)的固相藥物組合物，該活性藥物成分是式A1或A2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物，其中該API不暴露于堿性化合物。
【專利說明】免疫抑制性制劑
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及免疫抑制性化合物的制劑，以及特別地涉及SlP受體調(diào)節(jié)劑的制劑。更特別地，本發(fā)明涉及1-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-2-乙基-芐基}-氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸、藥學(xué)上可接受的鹽、及相關(guān)化合物的制劑。
【背景技術(shù)】
[0002]SlP受體屬于密切相關(guān)的脂質(zhì)活化G蛋白偶聯(lián)受體家族。S1P1、S1P3、S1P2、S1P4、及S1P5(也分別稱為EDG-l、EDG-3、EDG-5、EDG-6、及EDG-8)被確認為鞘氨醇_1_磷酸(SlP)的特異性受體。某些SlP受體與由淋巴細胞相互作用介導(dǎo)的疾病(例如移植排斥反應(yīng)、自體免疫疾病、炎癥性疾病、感染性疾病及癌癥)相關(guān)聯(lián)。
[0003]W02004/103306披露了可用于治療與SlP受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)的疾病的免疫抑制性化合物。W02004/103306披露的免疫抑制性化合物通過改變SlP受體活性來影響這些疾病的病理及/或癥狀。特別地，W02004/103306及US2009/0036423披露了1-{4-[1-(4_環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-2-乙基-芐基}_氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸:
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種固相藥物組合物，其包含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑及活性藥物成分(“API”)，該API是下式Al或A2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物，其中該API不暴露于堿性化合物:
2.如權(quán)利要求1的組合物,其中A是COOH。
3.如權(quán)利要求1的組合物，其中該API是1-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-2-乙基-芐基}-氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
4.如權(quán)利要求1的組合物，其中該API是1-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-2_乙基-芐基}-氮雜環(huán)丁燒-3-羧酸或其半富馬酸鹽。
5.如前述任一權(quán)利要求的組合物，其中該API為不含堿性化合物的材料的混合物。
6.一種固相藥物組合物，其包含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑及選自如權(quán)利要求1至4中任一項中所定義的化合物的活性藥物成分(“API”)，其中該API呈X90直徑為至少8 μ m的顆粒形式。
7.如權(quán)利要求6的組合物，其中該顆粒的X90直徑為10μ m至300 μ m。
8.如權(quán)利要求6或7中任一項的組合物，其呈單位劑量形式且符合2011年I月I日生效的美國藥典、歐洲藥典及日本藥典統(tǒng)一的含量均勻度的要求。
9.一種固相藥物組合物，其包含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑及選自如權(quán)利要求1至4中任一項所定義的化合物的活性藥物成分(“API”)，其中該API具有80%或以上的結(jié)晶度。
10.一種包含壓制混合物的片劑，該壓制混合物由1-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-2-乙基-芐基}-氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸或其藥學(xué)上可接受的鹽及一種或多種非堿性賦形劑組成，其中該1-{4-[1-(4_環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-2-乙基-芐基}-氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸或其藥學(xué)上可接受的鹽呈X90直徑為10 μ m至200 μ m的顆粒形式。
11.如權(quán)利要求10的片劑，其中該藥學(xué)上可接受的鹽是半富馬酸鹽。
12.如權(quán)利要求10或11的片劑，其中所述顆粒是至少80%晶體。
13.如權(quán)利要求10、11或12的片劑，其中該壓制混合物包括干燥劑且包覆防水層。
【文檔編號】A61K9/20GK103458877SQ201280004869
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2012年1月5日 優(yōu)先權(quán)日:2011年1月7日
【發(fā)明者】P·博伊洛特, E·雷納德 申請人:諾華股份有限公司