局部遞送光敏劑的藥物組合物及其用途
【專利摘要】本發(fā)明包含和提供包括光敏劑及其在治療皮膚病病癥的光動(dòng)力學(xué)療法中的用途。
【專利說明】局部遞送光敏劑的藥物組合物及其用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明包含和提供包括光敏劑及其在治療皮膚病病癥的光動(dòng)力學(xué)療法中的用途。技術(shù)背景
[0002]光動(dòng)力學(xué)療法(TOT)是使用光激活的藥物(光敏劑)治療大范圍醫(yī)學(xué)病癥的方法。在能夠直接光照的目標(biāo)組織中聚集光敏劑使PDT成為一種選擇性的治療。當(dāng)光敏劑被光激活，在保留有藥物的組織中產(chǎn)生單線態(tài)氧和其他自由基。這種活性氧物質(zhì)和生物大分子之間的反應(yīng)包括級(jí)聯(lián)生化反應(yīng)，其能夠在細(xì)胞代謝中造成變化，并且在高劑量的藥物和/或光下，能夠造成細(xì)胞死亡。
[0003]光動(dòng)力學(xué)療法(PDT)已經(jīng)被提出作為一些皮膚病癥的治療方法，包括尋常痤瘡、高活性皮脂腺、牛皮癬、特應(yīng)性皮炎，以及某些種類的皮膚癌。實(shí)施治療這些病癥的I3DT中的挑戰(zhàn)之一是在皮膚中需要的部位靶向足夠量的光敏劑，而在光照之后不造成通常和不希望的皮膚光敏反應(yīng)，如水腫、疼痛、燒灼和瘙癢。例如，在治療病癥，如尋常痤瘡、皮脂腺增生、皮脂溢出和脂溢性皮炎、皮脂腺增生特征的病癥時(shí)，需要光敏劑選擇性地位于皮脂腺。
[0004]一些光敏劑的局部制劑已經(jīng)提出用于治療皮膚病癥(參見，例如，W02005/074987)。制劑組合物可顯著影響局部光敏劑遞送進(jìn)入皮膚和潛在的皮膚附件如毛囊皮脂腺單位(PSU)、包括帶有相關(guān)的皮脂腺的毛囊的結(jié)構(gòu)。存在對(duì)于一種向皮脂腺高效遞送光敏劑的更好制劑的需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了包括光敏劑的藥物組合物、以及使用該組合物實(shí)施光動(dòng)力學(xué)療法O3DT)治療皮膚病如尋常痤瘡和其他高活性皮脂腺病癥的方法。
`[0006]本發(fā)明也包含和提供一種藥物組合物，包括在溶液中，光敏劑和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中溶液是光敏劑過飽和的并且在使用之前光敏劑沒有從溶液中沉淀出至藥學(xué)上不能接受的程度。
[0007]本發(fā)明也包含和提供一種藥物組合物，包括溶液中的光敏劑和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中溶液是光敏劑過飽和的并且在溶液制備后至少4小時(shí)內(nèi)光敏劑沒有從溶液中沉淀出至藥學(xué)上不能接受的程度。
[0008]在另一方面，本發(fā)明包含和提供了用于使光敏劑定位于皮脂腺的藥物組合物，包括共同在溶液中的(I)包括光敏劑的光敏成分，和(2)賦形劑成分，其中在溶液中光敏劑的濃度是過飽和的。
[0009]在另一方面，本發(fā)明包含和提供了用于使光敏劑定位于皮脂腺的藥物組合物，包括共同在溶液中的(I)包括光敏劑的光敏成分，和(2)賦形劑成分，其中在溶液中光敏劑的濃度是過飽和的，并且光敏劑沒有從溶液中沉淀出至藥學(xué)上不可接受的程度。
[0010]本發(fā)明還包含和提供了包括溶解的光敏劑和一種或多種賦形劑的藥物組合物，其中所述組合物中光敏劑的濃度超過光敏劑在溶液中的溶解度。[0011]本發(fā)明還包含和提供用于向皮脂腺遞送光敏劑的組合物，包括光敏劑、一種或多種溶劑和任選的一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中在20°c下，組合物的粘度低于50厘泊(cps) .[0012]本發(fā)明也提供有效的局部制劑使光敏劑定位于皮脂腺，包括:(1)包括光敏劑的光敏成分；和與之結(jié)合但是從中分開的(associated therewith but separatetherefrom), (2)賦形劑成分，
[0013]其中光敏劑的量足夠混合形成過飽和的溶液，并且成分(I)和(2)混合后光敏劑沒有沉淀出至藥學(xué)上不可接受的程度。
[0014]本發(fā)明還包含和提供雙成分的藥物組合物，包括兩種液相，其中，至少一種液相包括溶于其中的光敏劑，兩種液相是可混溶的，并且光敏劑在第一種液相和第二種液相中有不同的溶解度，并且每個(gè)液相中光敏劑的濃度滿足:在兩種液相混合后，在液體混合物中光敏劑的總濃度高于其在液體混合物中的溶解度，因而得到的液體混合物是光敏劑過飽和的。
[0015]本發(fā)明還包含和提供了雙成分藥物組合物，包括第一種液相和第二種液相，其最初物理分離，但在使用前互相結(jié)合形成液體混合物，其中:液相中的至少一種包括溶于其中的光敏劑，兩種液相不同但是可混溶，并且光敏劑在第一種液相和第二種液相中的溶解度限制是不同的；并且光敏劑在每個(gè)液相中的濃度滿足:最初在兩種液相混合后，在液體混合物中的光敏劑總濃度高于光敏劑在液體混合物中的飽和濃度，從而所得的液體混合物是光敏劑過飽和的。
[0016]本發(fā)明也包含和提供了減少需要對(duì)象的皮脂腺的皮脂排泄率的方法，包括在對(duì)象的皮膚局部使用藥學(xué)上有效量的本發(fā)明的光敏劑組合物，允許足夠的時(shí)間使得至少一些光敏劑定位于皮脂腺，并且使對(duì)象的皮膚暴露于能夠激活光敏劑的波長(zhǎng)的光能量下。
[0017]本發(fā)明也包含和提供治療需要對(duì)象的皮膚中受影響區(qū)域的高活性皮脂腺病癥，包括向?qū)ο蟮钠つw中受影響區(qū)域局部使用藥學(xué)上有效量的本發(fā)明的光敏劑組合物，允許足夠的時(shí)間使至少部分光敏劑定位于皮脂腺，并且使對(duì)象的皮膚暴露于能夠激活光敏劑的波長(zhǎng)的光能量下。優(yōu)選的高活性皮脂腺病癥包括痤瘡(包括尋常痤瘡)、皮脂溢出(或油性皮膚)、脂溢性皮炎、化膿性汗腺炎(反常性痤瘡(acne inversa))、和皮脂腺增生。
[0018]本發(fā)明也包含和提供了治療需要對(duì)象的痤瘡的方法，包括在對(duì)象的皮膚局部使用藥學(xué)上有效的量的本發(fā)明的光敏劑組合物，允許足夠的時(shí)間使得至少一些光敏劑中定位于對(duì)象的皮脂腺，并且使對(duì)象的皮膚暴露于能夠激活光敏劑的波長(zhǎng)的光能量下。
[0019]本發(fā)明也包含和提供在患有高活性皮脂腺病癥如痤瘡的對(duì)象中融除皮脂的方法，包括步驟:向?qū)ο蟮钠ぶf送藥學(xué)上足夠量的光敏劑，允許足夠的時(shí)間使光敏劑定位于皮月旨，以及將皮脂暴露于能夠激活光敏劑的波長(zhǎng)的光能量下。
[0020]本發(fā)明也包含和提供包括第一容器、第二容器和一套說明書的藥盒，所述第一容器包括含有光敏劑的光敏成分，所述第二容器含有能與第一個(gè)容器中的溶劑互溶的賦形劑成分，所述說明書用于組合兩個(gè)容器內(nèi)容，向?qū)ο蟮钠つw局部使用所述組合內(nèi)容，并且實(shí)施PDT以治療一種或多種皮膚病癥。
[0021]優(yōu)選的光敏劑包括綠卟啉(green porphyrins)如勒姆替泊芬(Iemuteporfin)和維替泊芬(verteporf in)。[0022]附圖簡(jiǎn)要說明
[0023]圖1是顯示勒姆替泊芬的各種溶液制劑(表3所示的LT-G-OO1-LT-G-005 ;含有和不含纖維素膠凝劑)和油膏制劑(LTO-TGl)在50或100J/cm2劑量的紅光以50mW/cm2的強(qiáng)度遞送下的PDT對(duì)小鼠皮脂腺的效果圖。在PDT后72小時(shí)得到的脅部皮膚樣品評(píng)估油紅O陽性PSU的數(shù)量(口)，表示皮脂腺的存在，和各4x顯微鏡視野內(nèi)毛囊的總數(shù)()。顯示了帶有標(biāo)準(zhǔn)差的每個(gè)處理組的5只小鼠平均值。
[0024]圖2是包括比較含有勒姆替泊芬的勒姆替泊芬局部溶液(LTS ；LT-G-002-型)和勒姆替泊芬局部油膏(LTO ；TG1-型)在20、50或lOOJ/cm2劑量的紅光以50mW/cm2的強(qiáng)度遞送下的PDT效果。對(duì)照小鼠接受匹配的不含勒姆替泊芬的制劑然后暴露于最高劑量的紅光下。從脅部皮膚樣品制備的切片在PDT后72小時(shí)獲得，并評(píng)估油紅O陽性PSU的數(shù)量(□)和各4x顯微鏡視野內(nèi)毛囊的總數(shù)()。顯示了帶有標(biāo)準(zhǔn)差的每個(gè)處理組的5只小鼠平均值。
[0025]圖3是顯示在人尸體皮膚樣品中毛囊和皮脂腺中勒姆替泊芬熒光強(qiáng)度測(cè)量的柱形圖，對(duì)比勒姆替泊芬局部油膏(LTO)在使用含有勒姆替泊芬的制劑之后I小時(shí)和8小時(shí)以及勒姆替泊芬局部溶液(F-C)在皮膚接觸I小時(shí)后。
[0026]圖4顯示實(shí)施例9的組2中不同對(duì)象在皮膚準(zhǔn)備和局部使用0.1 % LTS之后的含有勒姆替泊芬相關(guān)熒光的上背部皮脂腺的代表圖。上半部的四張熒光圖像來自用紅外(IR)熱預(yù)處理然后使用0.1% LTS的位點(diǎn)。下半部四張圖來自沒有經(jīng)過任何皮膚預(yù)處理而使用0.1% LTS的劑量60分鐘的皮膚位點(diǎn)。
[0027]發(fā)明詳述
[0028]概述
[0029]本發(fā)明提供了包括光敏劑的藥物組合物、以及使用配制的光敏劑實(shí)施光動(dòng)力學(xué)療法O3DT)治療皮膚病如尋常痤瘡和其他高活性皮脂腺病癥的方法。
[0030]為了實(shí)施PDT治療皮脂腺病癥，有必要向皮脂腺遞送光敏劑。我們觀察到一種己知的光敏劑的油膏制劑藥物勒姆替泊芬(Iemukporfin)，與W003/039597中描述的相似，當(dāng)在小鼠的皮膚上使用時(shí)，有效使光敏劑定位于該物種的皮脂腺。然而，相同的制劑在使藥物定位于人皮脂腺時(shí)通常沒有那樣有效。因而，我們尋找改良的配方，當(dāng)使用于人皮膚時(shí)，能夠向皮脂腺遞送增加的量的光敏劑藥物，優(yōu)選在減少的時(shí)間內(nèi)。
[0031]意外的是，我們發(fā)現(xiàn)液體形式的光敏劑，在沒有添加大量的粘度改進(jìn)劑如增稠劑、膠凝劑、蠟等時(shí)，相比例如凝膠、油膏、乳液、乳膏等制劑功效更高。我們發(fā)現(xiàn)大量加入膠凝劑如羥基-丙基纖維素或乙基纖維素事實(shí)上使制劑相對(duì)降低了向小鼠或人的皮脂腺遞送光敏劑的能力。該粘度改進(jìn)劑頻繁用于常規(guī)的局部療法，并且被認(rèn)為通常在穩(wěn)定過飽和溶液中是有用的，因?yàn)樗鼈兪亲鳛榭钩珊藙?br> [0032]我們發(fā)現(xiàn)我們開發(fā)的最有效的溶液制劑含有的光敏劑藥物的濃度接近，且優(yōu)選超過藥物在制劑中的溶解度。非常令人驚訝的是，我們發(fā)現(xiàn)超過其溶解度配制的綠卟啉如勒姆替泊芬(過飽和溶液)能夠穩(wěn)定儲(chǔ)存最多4小時(shí)，甚至在沒有加入抗成核劑或膠凝劑(例如聚合物如羥基烷基纖維素像羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)和聚丙烯酸)的情況下，這些試劑通常在本領(lǐng)域中使用以防止過飽和溶液中形成沉淀。例如，勒姆替泊芬在本發(fā)明所述的某些藥物制劑中的溶解度在約0.025%至約0.037%之間，取決于是否加入表面活性劑。為了實(shí)現(xiàn)最終制劑的濃度為0.05至0.2%，(我們認(rèn)為其是實(shí)施PDT的有效濃度范圍)，需要過飽和的溶液。該過飽和溶液在超過4小時(shí)的時(shí)間內(nèi)的意料之外的穩(wěn)定性是一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)(下述)，根據(jù)我們觀察，本領(lǐng)域一般使用的作為抗成核劑以防止過飽和溶液中活性成分沉淀的聚合物的存在干擾了勒姆替泊芬在皮脂腺中的定位。因而本文所述的制劑允許使用相對(duì)高濃度的勒姆替泊芬，并在藥學(xué)和商業(yè)上有用的時(shí)間內(nèi)保持勒姆替泊芬溶于溶液中。[0033]光敏劑制劑
[0034]本文所用的是術(shù)語“賦形劑”是藥物產(chǎn)品中除了活性藥物成分(API)以外的成分，包括藥學(xué)上可接受的稀釋劑、載劑、載體、溶劑、防腐劑、抗氧化劑、粘度改進(jìn)劑或其組合。
[0035]如文中所述，術(shù)語“溶劑”是藥學(xué)上可接受的能夠溶解光敏劑的液體溶劑。
[0036]如文中所述，術(shù)語“過飽和的”或“過飽和溶液”針對(duì)光敏劑，在給定溫度下，溶解于溶液中的光敏劑的量超過平衡溶解度，除非另外說明，給定溫度通常是室溫或20°C。
[0037]如文中所述，術(shù)語“溶解度”或“飽和溶解度”針對(duì)光敏劑，表示在給定溫度下平衡時(shí)溶解于溶液中的光敏劑的量，除非另外說明，給定溫度通常是室溫或20°C。
[0038]在一個(gè)方面，本發(fā)明包含和提供了有用的使光敏劑定位于皮脂腺的藥物組合物，包括在溶液中的光敏劑的光敏成分和賦形劑成分，其中在溶液中光敏劑的濃度是過飽和的，并且在溶液制備后光敏劑沒有從溶液中沉淀出至藥學(xué)上不可接受的程度。不受理論限制，認(rèn)為該過飽和的溶液是用于類似勒姆替泊芬的大分子的高效遞送系統(tǒng)，因?yàn)樵谳d劑中的光敏劑熱動(dòng)力學(xué)活性處于最高并且所得的高濃度梯度通過蒸發(fā)一些揮發(fā)性制劑成分而進(jìn)一步增加，勒姆替泊芬有效進(jìn)入皮脂、皮脂腺分泌的蠟/油性混合物、包括PSU和皮脂腺的活細(xì)胞(皮脂細(xì)胞)。
[0039]本發(fā)明還包含和提供了藥物組合物包括溶解的光敏劑和任選的，其他賦形劑，所述組合物中光敏劑的濃度超過光敏劑在組合物中的溶解度。
[0040]本發(fā)明也包含和提供了有用的局部遞送包括光敏劑、一種或多種溶解和任選的一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑的光敏劑的組合物，其中組合物在20°C下具有的粘度低于50厘泊(cps)。該組合物不含(或含有很少量的)粘度改進(jìn)劑，并且可以是過飽和或非過飽和的。
[0041]組合物中的光敏劑成分的濃度可以在約0.001%至約5% (w / w)的范圍內(nèi)，取決于所選的光敏劑的類型、效力和溶解度。一般，光敏劑成分的濃度在約0.01%至約1.0%的范圍內(nèi)。對(duì)于綠卟啉，如勒姆替泊芬，優(yōu)選的濃度范圍可以是0.025%至約0.5%，如 0.025 %,0.05%,0.075 %,0.1 %,0.125%,0.15%,0.175%,0.2%,0.225%,0.25%,0.3%、0.4%或0.5%。優(yōu)選勒姆替泊芬的濃度范圍為0.05%至0.2%。
[0042]組合物中的賦形劑成分一般包含一種或多種光敏劑的溶劑，如苯甲醇(綠卟啉，如勒姆替泊芬的優(yōu)選溶劑)、DGME(二甘醇單乙醚)或異丙醇。在一些優(yōu)選的實(shí)施方式中，苯甲醇的濃度范圍為約1%至約20%、或約5%至約15%、如5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%或15%。在某個(gè)實(shí)施方式中，苯甲醇的濃度為約10%。在某些實(shí)施方式中，DGME在賦形劑中的濃度(w / w)的范圍可以是約5%至約50%、約10%至約40%、或約 15%至約 35%如 27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35% 和 36%。在某個(gè)實(shí)施方式中，DGME的濃度為約32%。在某些實(shí)施方式中，異丙醇在賦形劑中的濃度(w / w)范圍是約30 %至約85 %、約40 %至約70 %、約50 %至約60 %。在某些實(shí)施方式中，異丙醇濃度為 40%,41%,42%,43%,44%,45%,46%,47%,48%,49%,50%,51%,52%,53%,54%、55%、56%、57%、58%、59%、或60%。在某個(gè)實(shí)施方式中，異丙醇的濃度為約49%。
[0043]在某些實(shí)施方式中，油酰基醇在賦形劑中的濃度(w / w)范圍為0%至約6%、或約2%至5%。在某個(gè)實(shí)施方式中，油?；嫉臐舛葹?%。在某些實(shí)施方式中，聚山梨酯80在賦形劑中的濃度范圍為O %至約I %、或約0.25%至約0.75%。在某個(gè)實(shí)施方式中，聚山梨酯80的濃度為0.5%。在某些實(shí)施方式中，水楊酸甲酯在賦形劑中的濃度(w / w)范圍是約0%至約2%、約0.5%至約1.5%或約0.075%至約1.25%。在某個(gè)實(shí)施方式中，水楊酸甲酯的濃度為約1.0%。在某些實(shí)施方式中，薄荷醇在賦形劑中的濃度(w / w)范圍是約0%至約6%、約1%至約5%或約2%至約3%。在某個(gè)實(shí)施方式中，薄荷醇的濃度為
2.5%。
[0044]其他光敏劑的溶劑和賦形劑也可以包括DMSO(二甲亞砜)、聚乙二醇(PEG)、PEG衍生物、二醇醚、丙二醇、聚山梨酯(例如，吐溫)、脂肪醇、芳族醇、甘油、油、表面活性劑、葡糖苷、三乙二醇(thiethylene glycol)、四甘醇、五甘醇、六甘醇、七甘醇(septathyleneglycol)、八甘醇(octaehtylene glycol)、丙二醇、單和雙脂肪和脂肪酸丙二酯(例如,單辛酸丙二酯、單月桂酸丙二酯)、甘油、礦物油、羊毛脂、凡士林或其他適合用于皮膚的凡士林產(chǎn)品、聚乙二醇、聚乙二醇甘油酯或聚乙二醇甘油酯和脂肪酯(例如，硬脂酰聚乙二醇甘油酯(stearoyl macrogolglycerides)、油酰聚乙二醇甘油酯、月桂酰聚乙二醇甘油酯、亞麻酰聚乙二醇甘油酯)、乙氧基化蓖麻油(例如，克列莫佛(Cremophor)-—種聚烴氧基氫化蓖麻油)、C6_C30甘油三酯、天然油、葡糖苷(例如,鯨臘硬脂基(cetearl)葡糖苷和表面活性劑)。
[0045]在某些實(shí)施方式中，需要的制劑組合物不含大量的粘度增強(qiáng)劑如增稠劑、膠凝劑等。該制劑組合物在20°C下`的粘度低于50厘泊(cps)。如果有需要或者要求，制劑組合物能夠通過添加粘度增強(qiáng)劑來加厚，所述粘度增強(qiáng)劑如高分子量(MW)聚乙二醇、纖維素(如羥丙基纖維素或乙基纖維素)丙烯酸基聚合物(聚羧乙烯(Carbopol)或卡波姆(carbomers))、丙烯酸與烯丙基鹿糖或烯丙基季戍四醇(allylpentaerythrritol)交聯(lián)的聚合物(聚羧乙烯均聚物(homepolymers))長(zhǎng)鏈(C10-C30)修飾的丙烯酸烷基酯并且烯丙基季戊四醇(聚羧乙烯共聚物)交聯(lián)的聚合物、泊洛沙姆(也稱為普流羅尼克；嵌段聚合物，例如泊洛沙姆124、186、237、338、407等)、蠟(石蠟、單硬脂酸甘油酯、單硬脂酸二甘酯、單硬脂酸丙二醇酯、單硬脂酸乙二醇酯、硬脂酸二醇酯)、硬脂(例如，飽和C8-C18脂肪酸甘油酯)、黃原膠(xanthum gum)、聚乙烯醇、固態(tài)醇、或其混合物。然而,如上所述,使用粘度改進(jìn)劑時(shí)必須注意其用量沒有干擾向皮脂腺遞送光敏劑。在本文列舉的優(yōu)選的實(shí)施方式中，理想地是不添加粘度改進(jìn)劑。
[0046]過飽和的光敏劑制劑能夠以多種方式制備。在一個(gè)實(shí)施方式中，將光敏劑溶于光敏劑的良好溶劑(加熱或不加熱)，然后添加其他賦形劑，光敏劑在所述賦形劑中較少溶解。在另一個(gè)實(shí)施方式中，光敏劑和溶劑的懸浮液和任選的其他賦形劑可加熱直到超過溶劑中溶解度的量的光敏劑完全溶解。在另一個(gè)實(shí)施方式中，低于飽和溶解度的光敏劑添加到一種或多種具有一種或多種揮發(fā)成分的溶劑中，所述揮發(fā)成分如乙醇、水、丙醇、異丙醇或其他本領(lǐng)域已知的揮發(fā)性液體。揮發(fā)性成分的蒸發(fā)造成了低揮發(fā)性成分的過飽和條件。例如，一個(gè)治療痤瘡的不飽和光敏劑制劑能在包括揮發(fā)性成分的賦形劑中制備。當(dāng)光敏劑制劑用于對(duì)象的皮膚時(shí)，一些揮發(fā)性成分蒸發(fā)，在原位形成過飽和溶液。在另一個(gè)實(shí)施方式中，過飽和試劑在含有一種或多種揮發(fā)性成分的賦形劑中制備，然后當(dāng)溶液用于對(duì)象的皮膚時(shí)，隨著揮發(fā)性成分蒸發(fā)而產(chǎn)生進(jìn)一步的過飽和。
[0047]制劑的長(zhǎng)期穩(wěn)定性
[0048]我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)勒姆替泊芬的過飽和溶液在至少4小時(shí)內(nèi)是物理穩(wěn)定的(例如，勒姆替泊芬沒有開始從溶液中沉淀出)。如果在制劑組合物中需要的光敏劑濃度超過飽和溶解度，并且希望組合物有長(zhǎng)期穩(wěn)定性/保存期限(例如，1-2年)，那么提供含雙成分的制劑(或含多成分的制劑)是有優(yōu)勢(shì)的，其中成分是單獨(dú)保存并在使用前混合。
[0049]因而在另一個(gè)實(shí)施方式中，通過混合含有光敏劑成分的溶液和含有賦形劑的第二溶液制備過飽和溶液，其中光敏劑的溶解度較低。本發(fā)明的這一方面提供了用于在皮脂腺定位光敏劑的藥物組合物，其包括含有光敏劑的光敏成分、和與之結(jié)合但是從中分開的賦形劑成分，其中光敏劑的量足夠在混合后形成過飽和溶液，并且一旦光敏成分和賦形劑成分混合，在至少4小時(shí)內(nèi)光敏劑不會(huì)從溶液中沉淀出至藥學(xué)上不可接受的程度。優(yōu)選地，兩種成分是可混溶的，因而可通過溫和搖晃和攪拌容易混合。
[0050]在一個(gè)相關(guān)的方面，本發(fā)明還設(shè)計(jì)包含和提供兩種成分的藥物組合物，包括兩種液相，其中，至少一種液相包括溶于其中的光敏劑，兩種液相是可混溶的，并且光敏劑在第一種液相和第二種液相中有不同的溶解度，并且每個(gè)液相中光敏劑的濃度滿足如下條件:在兩種液相混合后，液體混合物中的光敏劑總濃度高于所述光敏劑在液體混合物中的溶解度，因而得到的液體混合物是光敏劑過飽和的。在一個(gè)可選的實(shí)施方式中，光敏劑以固相提供，而不是液體溶液。在光敏劑與第二種液相混合之前或同時(shí)，光敏劑固體溶于溶劑。光敏劑固體可以制成無定形的或微粉化以減少溶解的時(shí)間。
[0051]在一些實(shí)施方式中,光敏成分包括溶于苯甲醇的勒姆替泊芬，含有或不含DGME。在某些實(shí)施方式中，賦形劑成 分包括DGME和異丙醇。在某些實(shí)施方式中，賦形劑還包括油?；肌⒈『纱肌⑺畻钏峒柞セ蚓凵嚼骢?0。光敏成分和賦形劑成分的元素濃度調(diào)節(jié)為:當(dāng)兩個(gè)成分混合時(shí)，最終的元素濃度在上述提供的勒姆替泊芬、苯甲醇、DGME、異丙醇、油?；?、薄荷醇、水楊酸甲酯、和聚山梨酯80范圍之內(nèi)。
[0052]在光敏成分中光敏劑的濃度范圍可從高于溶劑中的飽和溶解度到以下。對(duì)于一種包括溶解于苯甲醇的勒姆替泊芬的光敏成分，溶解度的范圍為約1.0% (w / w)至2.5%w / W。在一個(gè)實(shí)施方式中,光敏成分包括苯甲醇溶液中l(wèi)%w / w的勒姆替泊芬,并且在使用之前其與賦形劑以約1:10的比例混合得到勒姆替泊芬在制劑組合物中的最終濃度為約0.1% W / W。在另一個(gè)實(shí)施方式中,光敏成分包括苯甲醇溶液中2% W / W的勒姆替泊芬，并且在使用之前其與賦形劑以約1:10的比例混合得到勒姆替泊芬在制劑組合物中的最終濃度為約0.2% w / W0 (相似的最終產(chǎn)物也能通過將含I %勒姆替泊芬的溶液的光敏成分和賦形劑成分以1:5的比例混合而得到)。由此可見兩種成分的濃度能調(diào)節(jié)和控制以提供在PDT中使用的制劑中需要的光敏劑和賦形劑的最終濃度。本發(fā)明的一些兩種成分制劑的實(shí)例性的方法和組合物在下面的示例中提供。
[0053]在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種方法，該方法包括步驟:
[0054](a)提供包括溶于溶劑中的光敏劑的光敏成分；[0055](b)提供與光敏成分可混溶的賦形劑成分；和
[0056](c)混合一定量的光敏成分和一定量的賦形劑成分以提供混合溶液，
[0057]其中混合溶液是光敏劑過飽和的。
[0058]為了用于臨床，光敏劑在對(duì)象中使用前應(yīng)不會(huì)從藥物組合物中沉淀出。優(yōu)選地光敏劑至少在光敏成分與賦形劑成分混合后約30秒、約I分鐘、約5分鐘、約15分鐘、約30分鐘、約45分鐘或約一小時(shí)不會(huì)從藥物組合物中沉淀出。在另一個(gè)實(shí)施方式中，光敏劑在光敏成分和賦形劑成分混合后至少I小時(shí)、至少約2小時(shí)、至少約3小時(shí)、至少約4小時(shí)、至少約5小時(shí)、至少約6小時(shí)、至少約7小時(shí)、至少約8小時(shí)、至少約9小時(shí)、至少約10小時(shí)、至少約11小時(shí)、或至少約12小時(shí)不會(huì)從藥物組合物中沉淀出。在一些實(shí)施方式中,光敏劑在光敏成分和賦形劑成分混合后至少約16小時(shí)、至少約24小時(shí)、至少約48小時(shí)、至少約3天、至少約5天、至少約7天、至少約9天、至少約11天、至少約14天、至少約3周、或至少約4周不會(huì)從藥物組合物中沉淀出。在另一個(gè)實(shí)施方式中，光敏劑可在光敏成分和賦形劑成分混合后至少約2個(gè)月、至少約3個(gè)月、至少約4個(gè)月、至少約5個(gè)月或至少約6個(gè)月保持溶解。在另一個(gè)實(shí)施方式中，光敏劑可在光敏成分和賦形劑成分混合后至少約I年或至少約2年保持溶解。
[0059]為了確定光敏劑可能開始從本發(fā)明的藥物組合物中沉淀出的時(shí)間，和因此組合物可以在使用前保存的時(shí)間，組合物如下測(cè)試。組合物的樣品在光敏成分和賦形劑成分混合后在不同的時(shí)間點(diǎn)取樣。樣品中的一半過濾以去除任何的沉淀，例如，通過0.22μπι的過濾器。濾液例如用HPLC分析光敏劑的內(nèi)容和濃度。如果溶液是穩(wěn)定的，并且沒有光敏劑沉淀出，那么在濾液中光敏劑的濃度應(yīng)該大致與未過濾的光敏劑的濃度相等，在實(shí)驗(yàn)誤差以內(nèi)。(該方法在實(shí)施例10中實(shí)施以證明本發(fā)明制劑中勒姆替泊芬的穩(wěn)定性至少維持4小時(shí)。)如果過濾的和未過濾的樣品中光敏劑的濃度在實(shí)驗(yàn)誤差內(nèi)是大致不同的，可以認(rèn)為出現(xiàn)了藥學(xué)上不可接受程度的沉淀。
[0060]應(yīng)在光敏劑在組合物中保持溶解的時(shí)間內(nèi)混合藥物組合物的成分并給對(duì)象使用。在一些實(shí)施方式中，成分在使用前約I分鐘至約24小時(shí)混合。在一個(gè)實(shí)施方式中，成分在使用前立即混合。在另一個(gè)實(shí)施方式中，成分在使用前約30秒、約I分鐘、約5分鐘、約15分鐘、約30分鐘、約45分鐘或約一小時(shí)混合。在另一個(gè)實(shí)施方式中，成分在使用前約I小時(shí)至約12小時(shí)、如約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12小時(shí)混合。在另一個(gè)實(shí)施方式中，成分在使用前約12至約24小時(shí)、如約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、約20、約21、約22、約23或約24小時(shí)混合。在一些實(shí)施方式中，成分在使用前約3至4小時(shí)混合。
[0061]在另一個(gè)方面，本發(fā)明也包含和提供試劑盒，所述試劑盒包括含有光敏劑的光敏成分的第一容器，含有能與第一容器中的溶劑互溶的賦形劑成分的一個(gè)和多個(gè)容器，和合并容器內(nèi)容、向?qū)ο蟮钠つw局部使用合并的內(nèi)容、并且實(shí)施I3DT以治療一種或多種皮膚病癥的一套說明書。在一個(gè)實(shí)施方式中，容器是物理分離的，例如，兩個(gè)或多個(gè)瓶。在另一個(gè)實(shí)施方式中，光敏成分和賦形劑成分在含有兩個(gè)或多個(gè)室的單個(gè)容器中，以允許成分在開始時(shí)是互相物理分離的，并且存在釋放系統(tǒng)允許室之間的接觸。
[0062]光敏劑
[0063]本文所用的“光敏劑”或“光敏試劑”或“光敏藥物”是吸收電磁輻射并且將其以另一種形式的能量釋放的化合物，所述輻射最常見的是可見光譜，所述能量最常見的是活性氧物質(zhì)和/或熱能。優(yōu)選地，化合物是對(duì)人無毒的或能夠在無毒組合物中配制。優(yōu)選地，光解產(chǎn)生的化學(xué)化合物也是無毒的。疏水性和親脂性光敏劑在本發(fā)明的組合物和方法中使用時(shí)特別有用，因?yàn)樗鼈兛赡芨行У胤峙溥M(jìn)入或擴(kuò)散入皮脂并且定位于皮脂腺。 [0064]一組特別有效的光敏劑被稱為綠卟啉，其在美國(guó)專利號(hào)5，171,749中詳細(xì)描述，其通過引用全文納入本文。術(shù)語“綠卟啉”指的是通過卟啉核與炔烴在狄爾斯-阿德耳類反應(yīng)(Diels-Alder type reaction)中反應(yīng)得到單-氫化苯并B卜啉(mono-hydrobenzoporphyrin)得到的卟啉衍生物。該所得大吡咯化合物(macropyrroliccompounds)被稱為苯并卟啉衍生物(BH))，其是具有多個(gè)結(jié)構(gòu)類似物的合成的二氫卟吩-樣卟啉，如美國(guó)專利號(hào)5，171，749所示。
[0065]一般地，綠卟啉選自通過乙炔衍生物與原卟啉的狄爾斯-阿德耳反應(yīng)得到的四吡咯口卜啉(tetrapyrrolic porphyrin)衍生物,反應(yīng)條件是僅促進(jìn)原卟啉-1X環(huán)系統(tǒng)(環(huán)A和B)中存在的兩個(gè)可用的偶聯(lián)非芳香族二烯結(jié)構(gòu)中的一個(gè)發(fā)生反應(yīng)。綠卟啉的金屬化形式，其中一個(gè)金屬陽離子在環(huán)系統(tǒng)的中心取代一個(gè)或兩個(gè)氫原子，也可以在揭示的組合物和方法的實(shí)施中使用。
[0066]用于本發(fā)明的綠卟啉化合物的制備在美國(guó)專利號(hào)5，095，030中詳細(xì)描述，其通過引用全文納入本文。綠B卜啉的非限制性的示例包括苯并B卜啉二酯二酸(benzoporphyrindiester d1-acid) (BPD-DA)、單酸環(huán)A (BTO-MA，也稱為維替泊芬)、單酸環(huán)B (BTO-MB)，或其混合物。這些化合物吸收約692nm波長(zhǎng)處的光，其具有良好的組織滲透性質(zhì)。本文中特別有用的是一類稱為乙二醇酯的綠卟啉，如美國(guó)專利號(hào)5，929，105所述。本文中指的化合物A-EA6也被稱為通用名稱勒姆替泊芬，是一種高度優(yōu)選的光敏劑，其具有下面的化學(xué)結(jié)構(gòu):
[0067]
HOm2Qi2O^0 0#^0€Η2ΟΗ2ΟΗ她:im
[0068]另外，光敏劑可以與各種配體偶聯(lián)以促進(jìn)對(duì)皮脂腺或其成分的靶向。這些配體包括受體特異性肽和/或配體以及免疫球蛋白及其片段。非限制性的配體包括一般抗體和單克隆抗體，和兩者的免疫反應(yīng)片段。
[0069]綠卟啉光敏劑的其它示例包括，但不限于，在美國(guó)專利號(hào)5，283，255、4，920，143、4，883，790,5, 095，030和5，171，749中揭示的綠卟啉、在美國(guó)專利號(hào)5，880，145和5，990，149中揭示的綠卟啉衍生物。上述專利顯示了一般綠卟啉的各種結(jié)構(gòu)，也提供生產(chǎn)該化合物的詳細(xì)內(nèi)容。
[0070]有多種其他合成和天然產(chǎn)生的光敏劑可以使用，包括，但不限于，前藥如原口卜啉(pro-porphyrin) % -氨基乙酰丙酸5ALA及其衍生物、卟啉和卟啉衍生物，例如二氫卟吩(chlorines)、菌綠素、異菌綠素(isobacyteriochlorins)、酞菁和萘酞菁(napththalocyanines)和其他四或聚大環(huán)化合物，和相關(guān)的化合物(例如，焦脫續(xù)葉綠甲酯一酸(pyropheophorbides)、五齒卟啉大環(huán)(sapphyrins)、和擴(kuò)展口卜啉(texaphrins))和金屬?gòu)?fù)合物，(如，但不限于錫、鋁、鋅、镥)。也考慮使用四氫二氫卟吩(tetrahydrochlorines)、紅紫素、類卟吩(porphycenes)。其他合適的光敏劑包括菌綠素衍生物如在W097 / 1981、W099 / 45382和WOOl / 40232中描述的。一種細(xì)菌葉綠素是IE -細(xì)菌脫鎂葉綠甲酯一酸WST09(Tookad?)。光敏劑可以是原卟啉(proporphyrin)或卟啉，或其混合物。一些前藥的示例包括氨基乙酰丙酸如Levulan?和氨基乙酰丙酸酯，如W002 / 10120中所述和市售的Metvix?、Hexvix?和Benzvis?。一些二氫或三氫卟啉的示例在EP0337，601或WO 01 / 6650和市售的Foscan?(替莫泊芬)中描述。兩種或更多光敏劑的結(jié)合可以在揭示的組合物和方法中使用。
[0071]光敏化學(xué)物的非詳盡列表參見Kreimer-Bimbaum, Sem.Hematol.,26:157-173 (1989)，和 Redmond 等.，Photoderm.Photobiol.，70 (4):391-475 (1999)，兩者通過引用納入本文。
[0072]光能給予
[0073]合適波長(zhǎng)的光用在皮膚上以激活光敏劑。優(yōu)選地，光包括接近光敏劑的至少一個(gè)吸收峰的波長(zhǎng)。不同的光敏劑的吸收峰不同。例如，勒姆替泊芬的吸收峰在約689nm，因而當(dāng)勒姆替泊芬被用作光敏劑，光的波長(zhǎng)優(yōu)選在689nm附近。光敏劑ALA-甲酯(Metvix?)具有635nm處的吸收峰，因而使用的激活能量?jī)?yōu)選位于或接近635nm。光敏劑ALA (市售商品名Levulan?)具有416nm和630nm處的吸收峰，因而使用的激活能量?jī)?yōu)選位于或接近417nm和 / 或 630nm。
[0074]激活或光能量可 以通過任意合適的方式提供。一般地，激活能量通過可見光源提供。光能源可包括，但不限于，激光、發(fā)光二極管(LED)、白熾燈、標(biāo)準(zhǔn)熒光燈、紫外燈或其組合。優(yōu)選的光源是發(fā)光二極管。
[0075]市售的光源包括CureLight?(購(gòu)自挪威奧斯陸的光掩模ASA公司(Photocure ASA))、BLU-U? (購(gòu)自美國(guó)馬薩諸塞州威爾明頓的DUSA制藥公司(DUSAPharmaceuticals))、PDT激光(購(gòu)自美國(guó)馬薩諸塞州安多弗Diomed公司(Diomed,Andover))、Ceralas?(購(gòu)自德國(guó)耶拿的Biolitec AG公司)、Omnilux PDT?(購(gòu)自英國(guó)伯明翰的光治療有限公司(PhotoTherapeutics Ltd.,))和Q-BeamTM&Quantamed? (美國(guó)威斯康星州巴i內(nèi)費(fèi)爾德的量子器件公司(Quantum Devices Inc.,))。
[0076]在一些實(shí)施方式中，光至少部分通過發(fā)光二極管(LEDs)提供。通過輻射表面輪廓如臉部，可以方便地使用如美國(guó)專利號(hào)7，723，910中描述的按照輪廓設(shè)計(jì)光源。在本發(fā)明的某些實(shí)施例中治療痤瘡的PDT能夠結(jié)合Blu-光光療法。因而一些實(shí)施例包括LED器件遞送的光，其提供紅光(例如，600-750nm)和藍(lán)光(例如，390_450nm)。在一些情況下，器件提供約420nm和約690nm的光。
[0077]在TOT治療中給予的光和激活能量的劑量能夠根據(jù)所選的光敏劑的效力改變。對(duì)于具有高效力的光敏劑，如綠卟啉，光的劑量在約5至約400J / cm2的范圍內(nèi)，或更優(yōu)選地在約25至約300J / cm2的范圍內(nèi)，作為非限制性的示例。在一些實(shí)施方式中，在PDT治療中使用的光的劑量的范圍為約25至約50J / cm2、約50至約100J / cm2、約100至約150J /cm2、約 150 至約 200J / cm2、約 200 至約 250J / cm2、約 250 至約 300J / cm2、約 300 至約350J / cm2、約 350 至約 400J / cm2、約 400 至 450J / cm2、約 450 至約 500J / cm2、約 500至約550J / cm2、或約550至600J / cm2。其他非限制性的光劑量的示例包括約25、約50、約75、約100、約125、約150、約175、約200、約250或約300J / cm2的劑量。
[0078]總的光劑量取決于輻射源的密度(也稱為能量頻率(fluence rate)或發(fā)光)。一旦選定輻射的總劑量，能夠調(diào)節(jié)能量頻率使得治療能夠在合理的時(shí)間內(nèi)完成。光照或光暴露的時(shí)間一般持續(xù)約10秒至約4小時(shí)。對(duì)于綠卟啉，如勒姆替泊芬，光暴露一般維持I分鐘和2小時(shí)之間，更優(yōu)選約5分鐘和約60分鐘之間。一些示例性的輻射時(shí)間是約1、約5、約10、約15、約25、約30、約35、約40、約45、約50、或約55或約60分鐘。[0079]能量或光源的強(qiáng)度一般低于600mW / cm2。優(yōu)選在約10和500mW / cm2之間的輻射，并且更優(yōu)選在約25和約IOOmW / cm2之間。在一些實(shí)施方式中，福射為50mW / cm2。在其他實(shí)施方式中，輻射為80mW / cm2。在其他實(shí)施方式中，通過在7分49秒到31分15秒之間改變固定能量頻率80mW / cm2下的輻射時(shí)間使光劑量在37.5J / cm2和150J / cm2之間變化。
[0080]PDT治療痤瘡和其他高活性皮脂腺病癥
[0081]本發(fā)明也包含和提供治療在需要的對(duì)象的皮膚中受影響區(qū)域的高活性皮脂腺病癥，包括向?qū)ο蟮钠つw中受影響區(qū)域局部使用藥學(xué)上足夠的量的本發(fā)明光敏劑組合物，允許足夠的時(shí)間使至少部分光敏劑定位于皮脂腺，并且使對(duì)象的皮膚暴露于具有能夠激活光敏劑的波長(zhǎng)的光能量下。在一些實(shí)施方式中，高活性皮脂腺病癥包括痤瘡(包括尋常痤瘡)、皮脂溢出(或油性皮膚)、脂溢性皮炎、化膿性汗腺炎(反常性痤瘡(acne inversa)),和皮脂腺增生。在一些實(shí)施方式中，對(duì)象同時(shí)患有痤瘡和油性皮膚。
[0082]本發(fā)明也包含和提供了減少需要對(duì)象的皮脂腺的皮脂產(chǎn)生的方法，包括在需要治療的對(duì)象的受影響皮膚局部使用治療有效量的本發(fā)明的光敏劑組合物，允許足夠的時(shí)間使得光敏劑中的至少部分定位于皮脂腺，并且使對(duì)象的皮膚暴露于具有能夠激活光敏劑的波長(zhǎng)的光能量下，從而對(duì)象的皮脂分泌率降低。
[0083]本發(fā)明也包含和提供了治療需要對(duì)象的痤瘡的方法，包括在對(duì)象的皮膚局部使用治療有效量的本發(fā)明的光敏劑組合物，允許足夠的時(shí)間使得光敏劑中的至少部分定位于對(duì)象的皮脂腺，并且使對(duì)象的皮膚暴露于具有能夠激活光敏劑的波長(zhǎng)的光能量下。
[0084]本發(fā)明也包含和提供在患有高活性皮脂腺病癥如痤瘡的對(duì)象中融除皮脂的方法，包括向?qū)ο蟮钠ぶf送治療有效量的光敏劑，允許足夠的時(shí)間使光敏劑定位于皮脂，以及皮脂暴露于具有能夠激活光敏劑的波長(zhǎng)的光能量下的步驟。
[0085]可以治療的癥狀包括任意適于局部的光敏劑制劑的癥狀。非限制性的示例包括皮膚癥狀，如皮炎、牛皮癬、惡性和惡變前皮膚損傷、光化性角化病和高活性皮脂腺病癥。高活性皮脂腺病癥包括，但不限于痤瘡(包括尋常痤瘡)、皮脂溢出(或油性皮膚)、脂溢性皮炎、化膿性汗腺炎、和皮脂腺增生。內(nèi)體腔如口腔或子宮也可以被治療。身體的任意部位都可以被治療，但是如痤瘡和油性皮膚的癥狀一般影響臉部、胸部和/或背部。
[0086]對(duì)于PDT治療，皮膚優(yōu)選首先用抗菌清潔劑洗滌并干燥。皮膚可以用干熱(IR)治療直到皮膚溫度達(dá)到45°C或保持固定時(shí)間如20分鐘。這可能增強(qiáng)光敏劑滲透進(jìn)入皮脂腺。另外，皮膚也可以用微晶磨皮(microderm abrasion)處理。如果必要,皮膚可以進(jìn)行脫油月旨(例如，用丙酮或異丙醇)。
[0087]一旦皮膚表面已經(jīng)清潔并準(zhǔn)備完，選擇的光敏劑制劑在皮膚表面影響區(qū)域完全清潔之后使用于該區(qū)域。含有光敏劑的制劑保留與皮膚接觸足夠的時(shí)間使得光敏劑定位于對(duì)象的皮脂腺。一般地，接觸的時(shí)間可以在約I分鐘和約24小時(shí)或更長(zhǎng)的時(shí)間，其取決于制劑中光敏劑的類型和濃度。優(yōu)選地，如果光敏劑是綠卟啉如勒姆替泊芬，制劑與皮膚接觸約I至180分鐘。示例性的接觸時(shí)間是約1、約5、約10、約20、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約90、約100、約110、約120、約130、約140、約150、約160、約170或約180分鐘。另外的示例性接觸時(shí)間是約3.5、約4、約4.5、約5、約5.5、約6、約6.5、約7、約7.5或約8小時(shí)。過多的制劑然后優(yōu)選用微溫的水潤(rùn)濕的干凈的紗布或布除去。輻射然后如上述使用。還可以用增加光劑量直到確定對(duì)象的最大耐受劑量(MTD)的方案。PDT后在輻射位點(diǎn)的疼痛或水腫是已經(jīng)超出MTD的信號(hào)。然后，人可以在MTD下治療。
[0088]治療可以重復(fù)需要的次數(shù)以具有治療效果。如果重復(fù)，治療的頻率可以改變。例如，治療可以是每天、約每?jī)商?、約每周兩次、約每周、約每?jī)芍?、約每月兩次、約每四周、約每月、約每六周、約每八周、約每?jī)蓚€(gè)月、約每季度、約每年兩次、或約每年、或其他合適的時(shí)間間隔。一個(gè)優(yōu)選的治療間隔是約每?jī)芍苤良s每六個(gè)月。治療能夠持續(xù)直到已經(jīng)出現(xiàn)需要的皮膚病癥的改善程度。例如，治療能夠重復(fù)直到痤瘡損傷減少約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%或約90%或更多。另一個(gè)非限制性的示例，治療能夠重復(fù)直到皮脂分泌率減少約
25%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%或約90%或更多。
[0089]確定治療的功效
[0090]揭示的組合物 和方法的功效可通過任意合適的方式確定。在許多情況下，皮脂腺病癥或其他皮膚病癥的簡(jiǎn)單的減少、降低、或改善，其可以被有經(jīng)驗(yàn)的內(nèi)科醫(yī)師識(shí)別時(shí)可以用作確定功效。因而，高活性皮脂腺病癥的改善，如對(duì)象痤瘡、皮脂溢出、脂溢性皮炎、化膿性汗腺炎、或皮脂腺增生的改善，可以被用作表明功效。
[0091]取痤瘡作為非限制性的示例，功效可以基于定量和/或定性的數(shù)據(jù)確定。損傷的總數(shù)能夠通過在治療開始之前擴(kuò)增一個(gè)或多個(gè)測(cè)試區(qū)域來評(píng)估。損傷計(jì)數(shù)(非炎癥、炎癥和總數(shù)，或開放粉刺、封閉粉刺、丘疹、膿皰和結(jié)節(jié))在治療前后在測(cè)試區(qū)域?qū)嵤?。測(cè)試區(qū)域的損傷的尺寸也被記錄。測(cè)試區(qū)域也被照相。每個(gè)對(duì)象選出一些測(cè)試區(qū)域并且測(cè)試區(qū)域的位置可以改變，取決于對(duì)象痤瘡損傷的位置。測(cè)試區(qū)域在第一周內(nèi)、一周后、兩周后、或一個(gè)月后或兩次初始PDT治療后、或其他需要的頻率評(píng)估。總的評(píng)估范圍如尋常痤瘡的5點(diǎn)研究者整體評(píng)估(IGA)，被FDA推薦并且如表1所示可用于測(cè)量功效。
[0092]表1.研究者整體評(píng)估(IGA)標(biāo)準(zhǔn)
[0093]
【權(quán)利要求】
1.一種用于向皮脂腺定位光敏劑的藥物組合物，所述組合物包括溶液中的 (a)包括光敏劑的光敏成分和 (b)賦形劑成分 其中溶液中光敏劑的濃度是過飽和的。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述的光敏劑的濃度范圍為約0.01%至約 1.0%。
3.如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，所述的光敏劑的濃度范圍為約0.025%至約 0.5%。
4.如權(quán)利要求3所述的組合物，其特征在于，所述的光敏劑的濃度范圍為約0.1%至約0.2%。
5.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述的賦形劑成分包括濃度范圍為約1%至約20%的苯甲醇。
6.如權(quán)利要求6所述的組合物，其特征在于，所述的賦形劑成分包括濃度為約10%的苯甲醇。
7.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述的賦形劑成分包括的濃度范圍為約5% 至約 50% 的 DGME。
8.如權(quán)利要求7所述的組合物，其特征在于，所述的賦形劑成分包括的濃度范圍為約15%至約 35% 的 DGME。
9.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述的賦形劑成分包括的濃度范圍為40%至70%的異丙醇。
10.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述光敏劑是綠卟啉。
11.如權(quán)利要求10所述的組合物，其特征在于，所述的綠卟啉是勒姆替泊芬。
12.—種有效地向皮脂腺定位光敏劑的局部制劑，所述制劑包括: (a)包括光敏劑的光敏成分；和 與之結(jié)合但是從中分開的， (b)賦形劑成分； 其中光敏劑的量足夠在成分(a)和(b)混合時(shí)通過混合形成過飽和溶液。
13.如權(quán)利要求1或12中任一項(xiàng)所述的局部制劑在需要的對(duì)象中治療痤瘡的方法中的用途，包括向具有痤瘡損傷的對(duì)象皮膚的影響區(qū)域使用治療有效量的所述局部制劑，允許足夠的時(shí)間使得至少一些綠卟啉定位于影響區(qū)域的皮脂腺，和將對(duì)象的皮膚暴露于能夠激活所述綠卟啉的波長(zhǎng)的光能量下。
14.一種方法，所述方法包括以下步驟: (a)提供溶于溶劑中的包括光敏劑的光敏成分； (b)提供與所述光敏成分可混溶的賦形劑成分；和 (c)混合一定量的光敏成分和一定量的賦形劑成分以提供混合溶液， 其中混合溶液中所述光敏劑過飽和。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，所述的光敏成分包括苯甲醇，并且所述光敏劑是綠Π卜啉。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，所述的綠卟啉選自勒姆替泊芬和維替泊芬。
17.如權(quán)利要求1或12的光敏劑組合物在具有受影響的油性皮膚區(qū)域的的對(duì)象的皮膚中降低皮脂腺的皮脂排泄率的方法中的用途，包括向受影響區(qū)域使用治療有效量的所述光敏劑組合物，允許足夠的時(shí)間使得至少一些組合物定位于皮脂腺，和將對(duì)象皮膚暴露于能夠激活所述光敏劑的波長(zhǎng)的光`能量下。
【文檔編號(hào)】A61K47/10GK103607999SQ201280013112
【公開日】2014年2月26日 申請(qǐng)日期:2012年1月13日 優(yōu)先權(quán)日:2011年1月13日
【發(fā)明者】J·A·莫里斯, D·烏特科德, D·W·C·亨特 申請(qǐng)人:Qlt股份有限公司