新型八氫噻吩并喹啉衍生物、包含所述衍生物的藥物組合物及它們的用途
【專利摘要】本發(fā)明提供顯示強力的多巴胺D2受體刺激活性的由通式(I)表示的化合物或其藥學上可接受的鹽：其中R1為氰基等；R2和R3為氫原子等；R4為C1-6烷基等；R5為C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基C1-6烷基、芳烷基等；R6和R7各自為氫、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、環(huán)烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、R12R13N-C1-6烷基等。本發(fā)明還提供包含所述化合物的藥物組合物及其用途。
【專利說明】新型八氫噻吩并喹啉衍生物、包含所述衍生物的藥物組合
物及它們的用途
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及新型八氫噻吩并喹啉衍生物、包含所述衍生物的藥物組合物及它們的用途，所述八氫噻吩并喹啉顯示多巴胺D2受體激動活性。
[0002]帕金森疾病是一種進行性神經(jīng)變性疾病，其通常影響中年以上患者，且隨著老齡化社會的進展，帕金森患者的數(shù)量越來越多。帕金森疾病的發(fā)病機理的特征是協(xié)調(diào)性運動功能障礙如靜止性震顫、僵硬、運動不能、姿勢不穩(wěn)等。認為帕金森疾病是由紋狀體中多巴胺的缺乏造成的，紋狀體中多巴胺的缺乏是由黑質中多巴胺神經(jīng)元的變性造成的?；谒鲈?，將L-多巴或多巴胺D2受體激動劑用于治療帕金森疾病。
[0003]L-多巴是多巴胺的前體，并代謝成在腦中發(fā)揮效能的多巴胺。由于L-多巴具有非常短的血清半衰期，所以L-多巴通常與末梢性芳族L-氨基酸脫羧酶抑制劑和/或兒茶酚-O-甲基轉移酶抑制劑組合給藥，所述末梢性芳族L-氨基酸脫羧酶抑制劑和/或兒茶酚-O-甲基轉移酶抑制劑是L-多巴的代謝酶抑制劑。
[0004]多巴胺D2受體激動劑通過直接刺激紋狀體的多巴胺D2受體來發(fā)揮抗帕金森的效果。并且，已知的是，多巴胺D2受體激動劑對于治療不寧腿綜合癥、高催乳素血癥等是有用的(例如參見非專利文獻I或2)。
[0005]作為多巴胺D2受體激動劑，已知各種麥角或非麥角多巴胺D2受體激動劑(例如，關于麥角多巴胺D2受體激動劑參見專利文獻I?3,且關于非麥角多巴胺D2受體激動劑參見專利文獻4?6)。
[0006]非麥角多巴 胺D2受體激動劑的劣勢是作用持續(xù)時間短于麥角多巴胺D2受體激動劑的作用持續(xù)時間，因為其血清半衰期短于麥角多巴胺D2受體激動劑的血清半衰期(例如參見非專利文獻3)。而且，非麥角多巴胺D2受體激動劑具有副作用如突發(fā)性睡眠、嗜眠等的問題。
[0007]與非麥角多巴胺D2受體激動劑相比，麥角多巴胺D2激動劑顯示長期有效性。然而，近來已經(jīng)報道，當長期大劑量給藥作為典型的麥角多巴胺D2受體激動劑的培高利特時，發(fā)作心臟瓣膜疾病的風險提高。所以，在給藥麥角多巴胺D2受體激動劑期間需要超聲心動圖檢查等的定期監(jiān)測。由于報道了，作為心臟瓣膜疾病的發(fā)病機理，通過5-HT2B受體的刺激活性引起的心臟瓣膜細胞的增殖刺激而造成心臟瓣膜疾病，所以強烈暗示了心臟瓣膜疾病和5-HT2B受體刺激活性的相關性(例如參見非專利文獻4)。
[0008]因此，期望新型多巴胺D2受體激動劑，其顯示強力和持續(xù)的多巴胺D2受體激動活性并且5-HT2B受體刺激活性較少。
[0009]由下式表示的化合物稱作4，4a, 5，6，7，8，8a, 9_八氫噻吩并[3，2g]喹啉衍生物(參見非專利文獻5)。然而，在非專利文獻5中完全未對該化合物的任何藥理作用進行描述。
[0010]
【權利要求】
1.一種由通式(I)表示的化合物或其藥學上可接受的鹽:
2.如權利要求1所述 的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1為氰基。
3.如權利要求2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2和R3為氫原子。
4.如權利要求3所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4為氫原子或Cu烷基。
5.如權利要求4所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 R6為氫原子；且 R7為如下a)?i)中的任一者: a)C1 燒基， b)鹵代C 6烷基， c)雜環(huán)燒基Cu燒基， d)芳烷基，其中所述芳烷基的環(huán)未被取代或被I?5個獨立地選自如下的取代基取代:鹵素原子、C1-6烷基、鹵代CV6烷基、C1-6烷氧基和RwR11N-CV6烷基， e)雜芳基Cu烷基，其中所述雜芳基Cu烷基的環(huán)未被取代或被I?3個獨立地選自如下的取代基取代:Ci_6燒基、齒代CV6燒基和Cp6燒氧基， DCh烷氧基C-6烷基，
-R12R13N-Ch 烷基， h)R12R13N-CV6烷氧基Cu烷基，或
i)R12R13N-C (O) -CV6 烷基。
6.如權利要求5所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 R5為如下a)?h)中的任一者: a)C1-燒基， b)鹵代C-6烷基， c)環(huán)燒基Cu燒基， d)芳烷基，其中所述芳烷基的環(huán)未被取代或被I?5個獨立地選自如下的取代基取代:齒素原子、C1-燒基、齒代CV6燒基、Cu燒氧基和輕基Cu燒基， e)雜芳基Cu烷基，其中所述雜芳基Cu烷基的環(huán)未被取代或被I?3個獨立地選自如下的取代基取代:Ci_6燒基、齒代CV6燒基和Cp6燒氧基，
f)C2_6 稀基， g)C1-燒氧基Cp6燒基，或
h)R10R11N-C1-6 烷基。
7.如權利要求6所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 R6為氫原子；且 R7為如下a)-f)中的任一者: a)C1-6烷基， b)鹵代C1-6烷基， c)芳烷基，其中所述芳烷基的環(huán)未被取代或被I-5個獨立地選自如下的取代基取代:鹵素原子、C1-6烷基、鹵代CV6烷基、C1-6烷氧基和RwR11N-CV6烷基， d)雜芳基Cu烷基，其中所述雜芳基Cu烷基的環(huán)未被取代或被I-3個獨立地選自如下的取代基取代:Ci-6烷基、鹵代CV6烷基和Cp6烷氧基， e)C1-6烷氧基Cp6烷基，或
f)R12R13N-CV6 烷基。
8.如權利要求7所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 R4為甲基； R5為如下a)-f)中的任一者: a)C1-6烷基， b)環(huán)烷基Cu烷基， c)芳烷基，其中所述芳烷基的環(huán)未被取代或被I-5個獨立地選自如下的取代基取代:鹵素原子、C1-6烷基、鹵代CV6烷基、Cu烷氧基和羥基Cu烷基， d)雜芳基Cu烷基，其中所述雜芳基Cu烷基的環(huán)未被取代或被I-3個獨立地選自如下的取代基取代:C1-6烷基、鹵代CV6烷基和Cp6烷氧基， e)C1-6烷氧基Cp6烷基，或 DR10R11N-C-6 烷基； R6為氫原子；且 R7為如下a)-d)中的任一者: a)C1-6烷基， b)芳烷基，其中所述芳烷基的環(huán)未被取代或被I-5個獨立地選自如下的取代基取代:鹵素原子、C1-6烷基、鹵代CV6烷基、C1-6烷氧基和RwR11N-CV6烷基， c)雜芳基Cu烷基，其中所述雜芳基Cu烷基的環(huán)未被取代或被1-3個獨立地選自如下的取代基取代:C1-6烷基、鹵代CV6烷基和Cp6烷氧基，或
d)R12R13N-CV6 烷基。
9.如權利要求8所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 R5為如下a)-d)中的任一者: a)C1-6烷基， b)環(huán)烷基Cu烷基， c)C1-6烷氧基Cp6烷基，或
d)R10R11N-C1-6 烷基；且 R7為如下a)-b)中的任一者: a)C-6烷基，或
b)R12R13N-C1-6 烷基。
10.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 所述化合物由通式(II)表示:
11.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 所述化合物由通式(III)表亍:
12.選自如下的化合物或其藥學上可接受的鹽: 1-{[ (4aR, 6R, 8aR) -2-氨基-3-氰基-8-甲基-4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-噻吩并[3，2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[2_( 二甲基氨基)乙基]-1-丙基脲； 1-{[ (4aR, 6R, 8aR) -2-氨基-3-氰基-8-甲基-4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-噻吩并[3，2-g]喹啉-6-基]羰基} -1- 丁基-3- [2- ( 二乙基氨基)乙基]脲； 1-{[ (4aR, 6R, 8aR) -2-氨基-3-氰基-8-甲基-4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-噻吩并[3，2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[3-( 二甲基氨基)-2，2-二甲基丙基]-1-乙基脲； 1-{[ (4aR, 6R, 8aR) -2-氨基-3-氰基-8-甲基-4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-噻吩并[3，2-g]喹啉-6-基]羰基}-3_乙基-1-[2-(卩比咯燒-1-基)乙基]脲； 1-{[ (4aR*，6R*，8aR*) -2-氨基-3-氰基-8-甲基-4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-噻吩并[3，2-g]喹啉-6-基]羰基}-1-丁基-3-[2-(二甲基氨基)-乙基]脲；
1-{[ (4aR*，6R*，8aR*) -2-氨基-3-氰基-8-甲基 _4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-噻吩并[3，2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[2_( 二甲基氨基)乙基]-1_(2_苯基乙基)脲； 1-{[ (4aR*，6R*，8aR*) -2-氨基-3-氰基-8-甲基-4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-噻吩并[3，2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[2-( 二甲基氨基)乙基]-1-(3-甲基丁基)脲；
1-{[ (4aR*，6R*，8aR*) -2-氨基-3-氰基-8-甲基 _4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-噻吩并[3，2-g]喹啉-6-基]羰基} -1- 丁基-3- [2-(哌啶-1-基)乙基]脲；
1-{[ (4aR*，6R*，8aR*) -2-氨基-3-氰基-8-甲基 _4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-噻吩并[3，2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[2_( 二甲基氨基)乙基]_1_(2，2- 二甲基丙基)脲；1-{[ (4aR, 6R, 8aR) -2-氨基-3-氰基-8-甲基-4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-噻吩并[3，2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[(2S)-l_( 二甲基氨基)丙燒-2-基]_1_乙基脲；
1-{[ (4aR*，6R*，8aR*) -2-氨基-3-氰基-8-甲基-4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-噻吩并[3，2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[2-( 二甲基氨基)-2-甲基丙基]-1-丙基脲；
1-{[ (4aR*，6R*，8aR*) -2-氨基-3-氰基-8-甲基 _4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-噻吩并[3，2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[2_( 二甲基氨基)-2_乙基丁基]-1-乙基脲；
1-{[ (4aR, 6R, 8aR) -2-氨基-3-氰基-8-甲基-4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-噻吩并[3，2-g]喹啉-6-基]羰基}-1_(環(huán)丙基甲基)-3-[3-( 二甲基氨基)-2，2-二甲基丙基]脲；
1-{[ (4aR, 6R, 8aR) -2-氨基-3-氰基-8-甲基-4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-噻吩并[3，2-g]喹啉-6-基]羰基} -3- [2- ( 二乙基氨基)乙基]-1-乙基脲；
1-{[ (4aR, 6R, 8aR) -2-氨基-3-氰基-8-甲基-4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-噻吩并[3，2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[1-( 二甲基氨基)-2-甲基丙烷-2-基]-1-乙基脲；
1-{[ (4aR, 6R, 8aR) -2-氨基-3-氰基-8-甲基-4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-噻吩并[3，2-g]喹啉-6-基]羰基}.-3-[2_( 二甲基氨基)-2_乙基丁基]-1-乙基脲；
1-{[ (4aR, 6R, 8aR) -2-氨基-3-氰基-8-甲基-4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-噻吩并[3，2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[2_( 二甲基氨基)乙基]-1-乙基脲；和
1-{[ (4aR, 6R, 8aR) -2-氨基-3-氰基-8-甲基-4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-噻吩并[3，2-g]喹啉-6-基]羰基}-1-(環(huán)丙基甲基)-3-[2_( 二甲基氨基)乙基]脲。
13.—種藥物組合物，其包含根據(jù)權利要求1?12中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽。
14.一種藥劑,其包含: (1)根據(jù)權利要求1?12中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，和 (2)選自如下的至少一種抗帕金森藥物:L-多巴、多巴胺隊受體激動劑、抗膽堿能劑、腺苷A2a受體拮抗劑、NMDA受體拮抗劑、單胺氧化酶B抑制劑、COMT抑制劑、芳族L-氨基酸脫羧酶抑制劑、屈昔多巴、甲基左旋多巴、蘇_3，4- 二羥基苯基絲氨酸、唑尼沙胺和鹽酸金剛烷胺。
【文檔編號】A61K31/444GK103443106SQ201280013522
【公開日】2013年12月11日 申請日期:2012年3月12日 優(yōu)先權日:2011年3月14日
【發(fā)明者】西村俊洋, 寺西弘孝, 吉田正子, 上野康德, 河西潔 申請人:橘生藥品工業(yè)株式會社