專利名稱：二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶二酚及類似嘧啶二酚的合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備二氫噻吩并[3，2-d]嘧啶二酚、尤其是6，7-二氫-噻吩并 [3，2-d]嘧啶_2，4-二酚及類似嘧啶二酚的改良方法。更具體地，本發(fā)明涉及以高效高 產(chǎn)率反應(yīng)制備嘧啶二酚的方法，其無(wú)需昂貴且可能不穩(wěn)定的中間體。該嘧啶二酚可用于 多種目的，包括在醫(yī)藥合成中用作中間體。
背景技術(shù)：
二氫噻吩并嘧啶通常由二氫噻吩并[3，2-d]嘧啶二酚合成，例如，如美國(guó)專利 公開(kāi)案2007/0259846和WO 2006/111549中所述。已經(jīng)證明，欲以高效反應(yīng)(無(wú)需昂貴 且可能不穩(wěn)定的中間體，且亦以高產(chǎn)率及高純度獲得期望產(chǎn)物)來(lái)實(shí)施二氫噻吩并[3， 2-d]嘧啶二酚中間體的合成具有挑戰(zhàn)性。舉例而言，美國(guó)專利3,318,881報(bào)導(dǎo)酮-二氫噻 吩-2-羧酸甲酯與S-乙基異硫脲縮合而形成2-乙基硫基-6，7-二氫噻吩并[3，2-d]嘧 啶-4-酚，隨后可對(duì)其進(jìn)行酸解，生成二氫噻吩并[3，2-d]嘧啶二酚，如美國(guó)專利公開(kāi) 案2007/0259846中所述。然而，該方法僅提供中等產(chǎn)率、需要使用s_乙基異硫脲或其 它S-烷基異硫脲，這些化合物較為昂貴且可用性有限，并在酸解期間產(chǎn)生與乙硫醇釋放 有關(guān)的令人不快的臭氣。由于產(chǎn)率較差，在縮合反應(yīng)中用較廉價(jià)的尿素替代S-烷基異硫 脲的嘗試并未成功，例如，如Ohno等人，(1986)Chem.PharmBull.34 4150所報(bào)導(dǎo)。其它嘧啶可以中等產(chǎn)率自嘧啶_2，4-二酚(例如，6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并 嘧啶-2，4-二酚)合成。舉例而言，使用由Sekiya等人，Eur.J.Med.Chem.15，4 317 所報(bào)導(dǎo)的二酚來(lái)產(chǎn)生2，4-二氨基-5，6-聚亞甲基嘧啶衍生物以用作降血糖劑、抗高血 壓劑和減食欲劑。然而，由于上面討論的限制，本領(lǐng)域中仍需要通過(guò)改良且高效的合成 方法來(lái)制備中間體二酚。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種制備二氫噻吩并[3，2-d]嘧啶二酚及類似嘧啶_2，4-二酚的改 良的高產(chǎn)率的方法。所公開(kāi)用于制備式I的方法包括
權(quán)利要求
1.一種制備式I化合物的方法
2.一種制備式X化合物的方法
3.權(quán)利要求1的方法，其中R1和R2獨(dú)立地選自H、烷基、芳基、烷氧基、鹵素、鹵 代烷基、鹵代烷氧基和-NRR'，其中R和R'各自獨(dú)立地選自H或烷基。
4.權(quán)利要求1或2的方法，其中Ra為選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁 基、仲丁基或叔丁基的烷基。
5.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述酸選自乙酸、三氟乙酸、高氯酸、甲苯磺酸、氫 溴酸、鹽酸、硫酸和硝酸。
6.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述酸為鹽酸。
7.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述堿選自金屬氫化物堿、金屬氫氧化物堿、金屬碳 酸鹽、金屬醇化物堿和金屬磷酸鹽堿。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述堿為MeONa。
9.權(quán)利要求7的方法，其中所述堿為NaOH。
10.權(quán)利要求1的方法，其中式I化合物為-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶_2，4-二酚； 6-甲基-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶_2，4-二酚； 6-乙基-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶_2，4-二酚；-6-苯基-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶_2，4-二酚；-6，6-二甲基-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶_2，4-二酚；或-7-甲基-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶_2，4-二酚。
11.權(quán)利要求2的方法，其中式X化合物為9H-茚并[2，Ι-d]嘧啶_2，4-二酚。
12.權(quán)利要求1或2的方法，其中式IV或式IX中間體經(jīng)分離后，于步驟(b)中環(huán)化。
13.權(quán)利要求12的方法，其中經(jīng)分離的式IV或式IX中間體還通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法 純化。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述本領(lǐng)域已知的方法為柱色譜、HPLC或重結(jié)晶。
15.權(quán)利要求1或2的方法，其中式IV或式IX中間體于步驟(b)中環(huán)化前未加以分罔。
16.權(quán)利要求1或2的方法，其中步驟(a)的溶劑為醇或醇混合物。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述醇或醇混合物為甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、丁 醇或它們的混合物。
18.權(quán)利要求16的方法，其中該反應(yīng)在0°C至溶劑的回流溫度之間的溫度進(jìn)行。
19.權(quán)利要求16的方法，其中完成步驟(a)需要0.5小時(shí)至24小時(shí)。
20.權(quán)利要求1或2的方法，其中步驟(b)的溶劑為水、醇或醇混合物。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述醇或醇混合物為甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、丁 醇或它們的混合物。
22.權(quán)利要求20的方法，其中該環(huán)化反應(yīng)(b)在0°C至溶劑的回流溫度之間的溫度進(jìn)行。
23.權(quán)利要求20的方法，其中完成該環(huán)化反應(yīng)(b)需要0.5小時(shí)至24小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備二氫噻吩并[3，2-d]嘧啶二酚以及類似的嘧啶二酚的改良方法，該方法為高效、高產(chǎn)率，且無(wú)需昂貴且可能不穩(wěn)定的中間體。該二酚用作合成嘧啶化合物的中間體，所述嘧啶化合物抑制PDE4，且因此用于治療呼吸系統(tǒng)或胃腸疾病及癥狀、外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病及病癥、炎性病癥和癌癥。
文檔編號(hào)C07D495/04GK102026984SQ200980116980
公開(kāi)日2011年4月20日 申請(qǐng)日期2009年5月7日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月13日
發(fā)明者克里斯·H·塞納納亞克, 托馬斯·G·坦波恩, 羅格里奧·P·弗魯托斯, 賈森·A·馬爾德, 迪利浦庫(kù)瑪·克里施納莫西 申請(qǐng)人:貝林格爾.英格海姆國(guó)際有限公司