用于單獨(dú)治療肝脂肪變性或治療伴有丙型肝炎病毒感染的肝脂肪變性的組合物、治療方 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了多種藥物組合物和治療方法，用于抑制、消除或預(yù)防一系列代謝綜合征臨床表現(xiàn)，包括2型糖尿病、高脂血癥、體重增加、肥胖癥、胰島素抗性、高血壓、動脈粥樣硬化、脂肪肝和某些導(dǎo)致這些臨床表現(xiàn)的慢性炎癥癥狀等。在另外的方面中，本發(fā)明涉及多種組合物和方法，其可用于治療、抑制或降低肝炎病毒感染的可能性，包括乙型肝炎和丙型肝炎病毒感染，以及通常與這樣的病毒感染有關(guān)的繼發(fā)性疾病狀態(tài)和/或狀況，包括肝脂肪變性（脂肪性肝炎）、肝硬化、脂肪肝和肝細(xì)胞癌，以及其他疾病狀態(tài)或狀況。
【專利說明】用于單獨(dú)治療肝脂肪變性或治療伴有丙型肝炎病毒感染的肝脂肪變性的組合物、治療方法和診斷方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及多種藥物組合物、治療方法、診斷方法和計(jì)算機(jī)可實(shí)現(xiàn)系統(tǒng)，用于治療一系列代謝綜合征的臨床表現(xiàn)(manifestation)。所述代謝綜合征尤其包括導(dǎo)致這些臨床表現(xiàn)的2型糖尿病、高脂血癥、體重增加、肥胖、胰島素抗性、高血壓、動脈粥樣硬化、脂肪肝疾病和某些會導(dǎo)致上述臨床表現(xiàn)的慢性炎癥癥狀等。在另外的方面中，本發(fā)明涉及多種組合物和方法，其可用于治療、抑制或降低肝炎病毒感染的可能性，包括乙型肝炎和丙型肝炎病毒感染，以及通常與這樣的病毒感染有關(guān)的繼發(fā)性疾病狀態(tài)(state)和/或狀況(condition),包括肝脂肪變性(脂肪性肝炎(steatohepatitis))、肝硬化、脂肪肝(fattyliver)和肝細(xì)胞癌，以及其他疾病狀態(tài)或狀況。
[0002]相關(guān)申請 [0003]本申請要求了下列優(yōu)先權(quán):2011年3月2日提交的美國專利申請，序列號 12/932,633,名稱為“Compositions and Methods for Inducing Satiety andTreating Non-1nsulin Dependent Diabetes Mellitus，Prediabetic Symptoms, InsulinResistance and Related Disease States and Conditions，，;2011 年4月 29 日提交的美國臨時(shí)申請，序列號 61/480，788，名稱為“Long Term Stimulation of Ileal hormones by anOrally Delivered, Ileal Released Natural Product Aphoeline，，；2011 年 8 月 2 日提交的美國專利申請，序列號 61/514，174，名稱為 “Gut CFO: the ileal hormones.Decreasinginsulin resistance, triglycerides, liver enzymes, signaling caloric intake，usingcaloric reserve, and turning body to health with every meal” 和 2011 年 10 月26日提交的美國專利申請，序列號61/551，638，名稱為“Oral Formulations Mimeticof Roux-en-Y Gastric Bypass Actions on the Ileal Brake;Compositions, Methodsof Treatment, Diagnostics and Systems for Treatment of Metabolic SyndromeManifestations, Including Insulin Resistance, Fatty Liver Disease, Hyperlipidemiaand Type2Diabetes”，所述的每個(gè)申請中公開的內(nèi)容在此全部引入作為參考。
【背景技術(shù)】
[0004]世界人口的2-3%，超過1.8億人感染了丙型肝炎，同時(shí)丙型肝炎還是引起慢性肝炎、肝硬化和肝細(xì)胞癌的原因(I)?，F(xiàn)行的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理+是采用聚乙二醇(pegylated)干擾素加利巴韋林(peglFN/Riba)聯(lián)合治療，既昂貴又不能被很好地耐受。治療功效大約為50%。特拉普韋(Telaprevir)和波西普韋(boceprevir)是兩種直接作用的抗病毒(DAA)蛋白酶抑制劑，最近已經(jīng)在美國被批準(zhǔn)用于臨床使用(2)。加入的這些新試劑中的任一種都有可能提高丙型肝炎的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答65-75%。然而，向現(xiàn)行的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理中添加DAA帶來了產(chǎn)生副作用的風(fēng)險(xiǎn)，包括貧血和皮疹，而且不能實(shí)現(xiàn)持續(xù)病毒應(yīng)答，可能會增加累積蛋白酶抑制劑-抗性病毒菌株的風(fēng)險(xiǎn)，這可能會造成以后的治療中出現(xiàn)超過耐藥性的問題。除了抑制病毒，現(xiàn)行的或未來的治療方法都沒有表現(xiàn)出對患者提供任何其他的有益效果。具體地說，即使在病毒含量很低時(shí)，肝臟也沒有被治愈，造成的損壞或者停止在抑制發(fā)生時(shí)，或者在存在少量殘留病毒顆粒時(shí)，炎癥和纖維化持續(xù)緩慢發(fā)展。肝脂肪變性是大多數(shù)丙型肝炎患者的主要伴隨癥狀，即使在病毒完全被抑制時(shí)，也可能持續(xù)并繼續(xù)發(fā)展，而現(xiàn)在有必要提出一種特異性的抗病毒治療方法將肝脂肪變性控制在鎖定階段。
[0005]總的來說，肝脂肪變性是一種在人群中常見的診斷，發(fā)生概率通常為25% (3)。目前尚無針對肝臟脂肪變性的藥物治療法(4)，大多數(shù)專家僅僅給予生活方式上的忠告。最引起人們關(guān)注的是，大約2/3慢性丙型肝炎患者的肝臟活組織檢查發(fā)現(xiàn)其組織特征是肝脂肪變性。直到近幾年，這種普遍才有詳細(xì)的文獻(xiàn)記載，同時(shí)有了大的縱向研究記錄慢性丙型肝炎或者甚至是乙型肝炎中肝脂肪變性的發(fā)展。在2009年，Lok和其同事們檢測了參與抗肝硬化的丙肝長期抗病毒治療研究(Hepatitis C Antiviral Long-term Treatment againstCirrhosis (HALT-C))試驗(yàn)的慢性丙型肝炎患者的一系列活組織切片中肝脂肪變性的變化
(5)。在該試驗(yàn)中所有1050名患者的基線活檢中發(fā)現(xiàn)患有晚期纖維化并且記錄對pegIFN/Riba沒有持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答。這些患者中絕大部分(94%)具有基因I型感染。892名患者進(jìn)行了至少一項(xiàng)隨訪活組織檢查方案，并且3.5年后隨機(jī)抽取699名患者進(jìn)行了最后的活檢。研究詳細(xì)記錄了肝臟的損傷，其中39%出現(xiàn)硬化，61%具有橋接纖維化；18%、41%、31%和10%的脂肪變性評分分別為0、1、2、3或4。在peglFN/Riba治療的患者和分配療法的沒有效果的對照(P=0.66)兩組的隨訪活檢中，平均脂肪變性分?jǐn)?shù)都是減少的。在30%的患者中，觀察到脂肪變性的分?jǐn)?shù)減少 > 或=1點(diǎn)，并與進(jìn)行性肝硬化和繼續(xù)存在的肝硬化相關(guān)(P=0.02)。與沒有脂肪變性的分?jǐn)?shù)減少的患者相比，記錄中那些出現(xiàn)脂肪變性分?jǐn)?shù)減少的患者具有更差的代謝參數(shù)，并且更容易出現(xiàn)酒精攝入的減少、代謝參數(shù)改善，以及肝病惡化(肝硬化、食管靜脈曲張、肝功能惡化)。Lok和其同事們(5)得出結(jié)論，肝脂肪變性在從晚期纖維化到肝硬化發(fā)展過程中減弱。但是，沒有任何可用的方法使大多數(shù)患者的肝臟脂肪變性下降，這樣主要的研究目的就變成發(fā)現(xiàn)治療肝臟脂肪變性的方法作為治療丙型肝炎患者不可分割的一部分。
[0006]在進(jìn)一步研究肝脂肪變性在丙型肝炎治療過程中所起的作用的試驗(yàn)中，Briceno和同事們(2009)檢測移植到丙型肝炎患者體內(nèi)的肝臟，他們原來的肝臟已被破壞(6)。該研究的目的是確定在針對丙型肝炎病毒肝硬化進(jìn)行的原位肝移植中，供體移植肝脂肪變性對整體結(jié)果、病毒復(fù)發(fā)和纖維化發(fā)展的影響。該項(xiàng)研究包括了從1995到2005年進(jìn)行了針對HCV肝硬化的OLT的120名患者。供體肝脂肪變性分成不存在(0%-10% ;n=40)、輕度(10%-30% ;n=32)、中度(30%-60% ;n=29)或嚴(yán)重(>60% ;n=19)。本研究對邊緣供體變量進(jìn)行了 Cox多變量分析，以及對終末期肝病指數(shù)進(jìn)行模型。在OLT術(shù)后3、6、12個(gè)月和OLT術(shù)后期的肝活檢中分析了纖維化進(jìn)展(纖維化〈2或〉或=2)。56例移植體失敗(46%)。存活的移植體與供體肝脂肪變性成反比，在OLT術(shù)后1、2和3年不存在脂肪變性的比例為:82%、72%、72% ;出現(xiàn)輕度脂肪變性的比例為:73%、63%和58% ;出現(xiàn)中度脂肪變性的比例為:74%、62%和43% ;出現(xiàn)重度脂肪變性的比例為:62%、49%和42% (P=0.012)?；加懈沃咀冃缘氖荏wHCV復(fù)發(fā)更早且更頻繁>30% (0LT術(shù)后3個(gè)月時(shí)為46%vs.32%，P=0.017 ;6個(gè)月時(shí)為58%vs.43%, P=0.020 ;12 個(gè)月時(shí)為 70%vs.56%, P=0.058 ;3 年時(shí)為 95%vs.69%, P=0.0001)(6)。在OLT術(shù)后3、6和12個(gè)月脂肪變性為> 30% (P=0.042)時(shí)，酒精性肝病受體比HCV受體的移植體存活率更低，但對于脂肪變性< 30% (P=0.53)卻并非如此。在OLT術(shù)后3個(gè)月(P=0.033)、6個(gè)月(P=0.306)、12個(gè)月(P=0.035)以及OLT術(shù)后期(P=0.009)得到的纖維化評分更高。作者總結(jié)為，新的肝臟中肝脂肪變性的程度極大地影響了丙型肝炎在新肝臟中的復(fù)發(fā)和發(fā)展。事實(shí)上，脂肪變性影響了患者的二次成功治療。在中度和嚴(yán)重肝脂肪變性肝臟中，丙型肝炎的復(fù)發(fā)更頻繁且更早。當(dāng)移植體肝脂肪變性>30%時(shí)，纖維化發(fā)展更快并且更嚴(yán)重(6)。正如Lok同樣指出的那樣，我們需要控制肝脂肪變性，以便優(yōu)化對丙型肝炎的抗病毒治療效果。
[0007]Testino及其同事們(2009)檢測了丙型肝炎患者對peglFN/Riba應(yīng)答的代謝綜合征(通常與脂肪變性相關(guān))生物標(biāo)志物改善的影響(7)。他們檢測了基線生物標(biāo)志物諸如體重指數(shù)(BMI)、膽固醇、甘油三酯(TG)和丙型肝炎(基因I型)復(fù)發(fā)患者對peglFN/Riba治療應(yīng)答的肝脂肪變性百分比。在該研究中，30個(gè)連續(xù)的前瞻性隨訪被診斷為復(fù)發(fā)性丙型肝炎的患者被選為抗病毒療法的候選者。采用單樣本柯爾莫諾夫-斯米爾諾夫擬合優(yōu)度檢驗(yàn)法確認(rèn)所觀察到的BM1、膽固醇、TG和脂肪變性分布是正態(tài)分布。無應(yīng)答者(NR)、持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答者(SVR)和持續(xù)的生化學(xué)應(yīng)答者(SBR)之間的BM1、膽固醇、TG和脂肪變性的比較，采用事后Bonferroni檢驗(yàn)進(jìn)行方差分析,并采用Pearson檢驗(yàn)進(jìn)行變量之間的相關(guān)性分析。在上述變量的基礎(chǔ)上進(jìn)行多變量分析來估計(jì)響應(yīng)的可能性。在四個(gè)脂肪變性相關(guān)變量中的至少兩個(gè)具有異常值的患者中，其無響應(yīng)的可能性比SBR高出40倍，比SVR高出96倍
(7)?；谶@些流行病學(xué)研究，他們認(rèn)為飲食和鍛煉療法將改善BM1、肝臟組織學(xué)，并從而改善peglFN/Riba的響應(yīng)(7)。實(shí)際上，本研究為伴隨使用肝臟脂肪變性治療來治療丙型肝炎病毒本身提供了進(jìn)一步的理由。
[0008]實(shí)驗(yàn)結(jié)果還 證明，對丙型肝炎患者中肝脂肪變性的治療對于預(yù)防肝細(xì)胞癌(HCC)是有利的。例如，Pekow及其同事們(2007) (8)回顧性檢驗(yàn)了連續(xù)94個(gè)丙型肝炎患者，它們在1992-2005年已接受肝移植并有可用于回顧的病理學(xué)。其中，32例出現(xiàn)外植體組織學(xué)上的HCC跡象，62例沒有HCC。然后將所有外植體樣品由獨(dú)立的盲病理學(xué)家進(jìn)行脂肪變性分級。接著，對肝臟脂肪變性、年齡、性別、BM1、HCV RNA, HCV基因型、終末期肝病模型(MELD)評分、慢性飲酒和糖尿病與HCC的關(guān)聯(lián)進(jìn)行單變量和多變量分析。最終，HCC組69%的患者和對照組50%的患者具有組織學(xué)上的肝脂肪變性的跡象(I+)。與0級相比，各等級脂肪變性發(fā)展成 HCC 的讓步比(odds ratios)為:1 級(1.61 [0.6-4.3] )、2 級(3.68 [1.1-12.8])，以及3級或4級(8.02[0.6-108.3])(趨勢為P=0.03)。在單變量分析中，增加的脂肪變性等級(P=0.03)、較大的年紀(jì)(56歲vs.49歲；P〈0.02)、較高的ALT天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(122.5U/L vs.91.5U/L ；P=0.005)，更高的 AST 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(95.8U/L vs.57.2U/L ；P=0.002)、較高的 a-胎蛋白(113.5ng/mL vs.17.8ng/mL ;P〈0.001 )、較低的 HCV RNA 中值(239000IU/mL vs.496500IU/mL ；P=0.02)、更高的生物 MELD 評分(21.8vs.20.3 ；P=0.03)，和HCC的風(fēng)險(xiǎn)之間有顯著相關(guān)性。在多變量分析中，年齡(P=0.02)、a-胎蛋白(P=0.007)和肝脂肪變性(P=0.045)與HCC顯著相關(guān)(8)。這些作者總結(jié)道，當(dāng)病人患有與丙型肝炎相關(guān)的肝硬化時(shí)，肝脂肪變性的存在與肝細(xì)胞癌的發(fā)展并無關(guān)聯(lián)(8)。很清楚，如果脂肪變性可以逆轉(zhuǎn)，那么就有看似可信的證據(jù)，HCC可以被阻止，或者至少，可以減少其發(fā)展成致命的丙型肝炎和肝臟脂肪變性聯(lián)合并發(fā)的病例。

【發(fā)明內(nèi)容】
[0009]本發(fā)明一個(gè)方面涉及多種藥物組合物、治療方法、診斷方法和計(jì)算機(jī)可實(shí)現(xiàn)的系統(tǒng)，其用于治療一系列代謝綜合征的臨床表現(xiàn)，包括2型糖尿病、高脂血癥、體重增加、肥胖、胰島素抗性、高血壓、動脈粥樣硬化、脂肪肝疾病和某些會導(dǎo)致上述臨床表現(xiàn)的慢性炎癥狀態(tài)。
[0010]在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明的治療組合物和方法(其可能需要伴隨藥物和/或手術(shù)介入例如Roux-en-Y胃旁路術(shù)(RYGB))激活回腸制動，其作用于哺乳動物的胃腸道和肝臟以控制代謝綜合征的臨床表現(xiàn)，并由此逆轉(zhuǎn)或減輕由于代謝綜合征的發(fā)展導(dǎo)致的心血管損傷(動脈粥樣硬化、高血壓、脂質(zhì)積累等等)。這些組合物和/或方法可以單獨(dú)使用或與另外的生物活性劑一起使用，優(yōu)選的生物活性劑包括抗病毒劑如抗肝炎病毒藥物，特別是抗HCV劑和/或抗HBV劑來治療病毒，該病毒是引起肝炎以及任何由病毒感染引起的繼發(fā)性疾病狀態(tài)和/或狀況。本發(fā)明在受治療的患者或?qū)ο笊砩掀鸬降氖菂f(xié)同作用。
[0011]肝臟是用于改進(jìn)、再生，或復(fù)原的首要靶器官。本發(fā)明提供了有效地用于穩(wěn)定血糖和胰島素水平、控制高脂血癥、控制器官組織和血管壁的炎癥的組合物、治療方法、診斷及相關(guān)的系統(tǒng)。
[0012]本發(fā)明還涉及用于病毒感染的聯(lián)合(共同給藥)治療，所述病毒感染導(dǎo)致肝臟炎癥和多種繼發(fā)性疾病狀態(tài)和/或肝臟病癥，包括但不限于丙型肝炎、乙型肝炎、單純皰疹病毒，以及任何通過引起肝中炎癥和纖維化改變而對哺乳動物造成損害的病毒。本發(fā)明的效果是協(xié)同的。這種聯(lián)合治療的一個(gè)方面包括提供了回腸制動激素釋放療法聯(lián)合有效對抗病毒本身的抗病毒藥物。這可能需要施用回腸制動化合物(回腸制動激素釋放物質(zhì))或組合物，同時(shí)聯(lián)合使用生物活性劑如抗病毒劑和/或抗癌藥，或者作為替換，提供一種激活回腸制動方法，諸如手術(shù)干預(yù)例如Roux-en-Y胃旁路術(shù)(RYGB)，同時(shí)聯(lián)合使用生物活性劑。本發(fā)明的聯(lián)合治療方法解決了肝脂肪變性問題，從而抑制或降低由纖維化和肝硬化對肝臟造成進(jìn)行性損傷的可能性，優(yōu)選以協(xié)同作用的方式作用。
[0013]本發(fā)明提供了有效的抗病毒治療，包括治愈病毒感染，這需要一種能夠抑制或治療幾乎所有肝臟脂肪變性患者的組合物。這種抗肝臟脂肪變性治療需要有效地聯(lián)合有效對抗病毒的治療方法，以提高根除病毒和愈合受損肝臟的機(jī)率。因此，本發(fā)明提供了多種治療方法和藥物組合物，它們可用于對導(dǎo)致肝硬化的進(jìn)行性損傷進(jìn)行預(yù)防、減小發(fā)病可能性或延遲發(fā)作，所述進(jìn)行性肝損傷包括纖維化和病情的相關(guān)疾病狀態(tài)和狀況，所述病情包括肝脂肪變性和肝硬化。需要注意的是，伴隨肝炎病毒感染(包括乙型肝炎和丙型肝炎病毒感染)的患者，其肝脂肪變性還可能發(fā)展成肝細(xì)胞癌。組合本發(fā)明的藥物組合物與抗病毒藥物可用于乙型肝炎和丙型肝炎患者預(yù)防肝細(xì)胞癌、減小肝細(xì)胞癌的可能性，或延遲肝細(xì)胞癌的發(fā)作。
[0014]在本發(fā)明的一個(gè)具體方面中，一種新穎的葡萄糖制劑，劑量每天約10克或更少，對甘油三酯升高、胰島素抗性和表示肝脂肪變性的肝臟酶升高的患者同時(shí)具有短期和長期的有益效果。膳食葡萄糖和其它糖類增加了甘油三酯的形成，這是引起脂肪肝形成的一個(gè)重要原因，并且肝脂肪變性是病毒復(fù)制的附加徑路(accessory pathway)。同時(shí)膳食脂質(zhì)也聚集在肝臟中。最近發(fā)現(xiàn)，采用本發(fā)明具有獨(dú)特的腸位點(diǎn)靶標(biāo)釋放性能的制劑，在腸道遠(yuǎn)端部位釋放這些膳食物質(zhì)，不僅可以改善2型糖尿病的高血糖癥狀，而且可以控制肝臟中脂肪的累積。根據(jù)本發(fā)明的這些回腸制動組合物，當(dāng)施用給有此需要的患者，可有效降低患者的胰島素抗性、降低甘油三酯、減輕體重、降低HBAlc，同時(shí)減輕慢性肝炎(降低ALT和AST)，所有這些類似于RYGB手術(shù)的效果。
[0015]通過使用有效的生物標(biāo)記物進(jìn)行的詳細(xì)研究，我們清楚的了解所述回腸制動組合物在患者同一個(gè)解剖位置提供的生理和藥物作用，其作用的生化途徑與RYGB手術(shù)相同，生物靶標(biāo)都是回腸的L-細(xì)胞和小腸后段。
[0016]在替換實(shí)施例中，本發(fā)明涉及多種組合物和方法，對以類似RYGB手術(shù)的方式來選擇性調(diào)節(jié)食欲是有用的。例如，本發(fā)明還涉及回腸制動組合物(即，回腸制動激素釋放物質(zhì))，更具體地講，優(yōu)選回腸制動激素釋放物質(zhì)的口服制劑，其包含碳水化合物和脂質(zhì)的組合，它們特別適合于治療胰島素抗性和脂肪肝，并與特定抗病毒藥物協(xié)同作用，有效抵抗肝炎病毒，尤其包括乙型肝炎和丙型肝炎病毒。
[0017]因此，本發(fā)明還涉及一種新的制劑和方法，用于治療肝臟脂肪變性的疾病狀態(tài)、失調(diào)(disorder)和/或狀況，或臨床表現(xiàn)，這種疾病也被稱為脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)。還應(yīng)指出的是目前沒有能夠接受的可用的肝臟脂肪變性的藥物治療，而公認(rèn)的是，RYGB和制動制劑包括了迄今發(fā)現(xiàn)的最全的有益治療方式。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0018]圖1示出了施用本發(fā)明組合物的患者的丙型肝炎病毒數(shù)量迅速下降至100K ；
[0019]圖2示出了施用本發(fā)明的回腸制動組合物(制劑II)后對肝參數(shù)的影響。給藥六個(gè)月后顯示，四個(gè)肝參數(shù)中的三個(gè)受到明顯影響；
[0020]圖3示出了將Aphoeline II (制劑II)加入到用Riba/PeglFN治療基因IaTC型丙型肝炎的效果。該圖示出了將本發(fā)明的制劑與聚乙二醇化干擾素和利巴韋林的標(biāo)準(zhǔn)治療方案組合，能使病毒的滴度顯著降低；
[0021]圖4示出了將本發(fā)明的制劑與聚乙二醇化干擾素和利巴韋林組合給藥24個(gè)月后對患者肝參數(shù)的影響；
[0022]圖5示出了圖4的患者在經(jīng)過如上所述的24個(gè)月時(shí)間后，對患者體重的影響。注意，患者在該周期期間減輕了超過20磅；
[0023]圖6示出了所述回腸制動組合物和a -胎蛋白病毒聯(lián)合療法共治療24個(gè)月后的效果；
[0024]圖7示出了使用回腸制動組合物(制劑II)治療12個(gè)月后對患者丙型肝炎滴度的影響；
[0025]圖8示出了使用回腸制動組合物(制劑II)治療12個(gè)月后對患者(與圖7相同的患者)a-胎蛋白的影響；
[0026]圖9顯示使用回腸制動組合物(制劑II)治療12個(gè)月后，隨著患者不斷恢復(fù)、脂肪變性得到改善并且炎癥減輕，其肝臟酶也下降了 ；
[0027]圖10示出了回腸制動途徑的簡要示意圖，該圖明確的將門脈系統(tǒng)和肝臟放在飲食和肥胖軸上的調(diào)節(jié)器官的中心位置。當(dāng)回腸制動途徑失控且暴飲暴食加劇時(shí)，這些控制激素的途徑將導(dǎo)致多種代謝綜合征臨床表現(xiàn)，如肥胖、脂肪肝以及動脈粥樣硬化。脂肪肝是肝纖維化、肝硬化，甚至肝細(xì)胞癌的前期?！揪唧w實(shí)施方式】
[0028]下面的術(shù)語將用于描述本發(fā)明。如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所理解的，在術(shù)語沒有明確定義的情況下，該術(shù)語將取其所使用的語境中的常規(guī)意義。
[0029]除非文中明確規(guī)定，本文提供的值的范圍，應(yīng)當(dāng)理解為，每個(gè)居中值是取到下限的單位的十分位(如在一包括很多碳原子的組中，每個(gè)碳原子數(shù)均落入提供的范圍中)，在這個(gè)范圍的上限和下限之間，以及在這規(guī)定的范圍中的任意其他規(guī)定的值或居中值，都包括在本發(fā)明中。這些較小范圍的上限和下限可獨(dú)立地包括在較小范圍中，它們也包括在本發(fā)明中，其受到任何在所規(guī)定的范圍中明確排除的限值制約。當(dāng)所述范圍包括一個(gè)或兩個(gè)這類界限值時(shí)，排除了這些已包括的界限值的范圍也包括在本發(fā)明中。
[0030]在整個(gè)說明書中使用的術(shù)語“病人”或“對象”是指動物，通常為哺乳動物，包括家養(yǎng)動物，但不包括實(shí)驗(yàn)室動物(大鼠、小鼠等)，優(yōu)選地指使用本發(fā)明的組合物治療(包括預(yù)防性治療(預(yù)防))的人類。當(dāng)治療針對某種具體動物如人類患者的這些感染、疾病或疾病狀態(tài)時(shí)，術(shù)語“患者”是指該特定動物。
[0031]術(shù)語“化合物”指任何在本說明書中公開的具體化合物和通常指單一藥劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其如本文另外描述的生物活性劑或藥物，包括其藥學(xué)上可接受的鹽，通常是藥物。其中包括的組合物的量可以有效地產(chǎn)生預(yù)期的生理效應(yīng)。本發(fā)明的某些化合物可以用于治療繼發(fā)性病癥，例如II型糖尿病、肝臟脂肪變性(脂肪性肝炎)、肝硬化、脂肪肝和肝細(xì)胞癌，或者可以用于肝移植患者以抑制免疫系統(tǒng)，或直接用于治療病毒感染(例如，乙型肝炎和/或丙型肝炎)以減少可能發(fā)生的病況或用于進(jìn)一步治療。本發(fā)明可使用的化合物也包括藥學(xué)上可接受的鹽。
[0032]本文中使用的術(shù)語“有效量”是指使用一種化合物或組分的任何量，在其使用的上下中產(chǎn)生預(yù)期的結(jié)果。在本發(fā)明的生物活性劑的實(shí)施例中，所述的術(shù)語“有效量”通常是指一種化合物的治療有效量 ，該有效量能夠產(chǎn)生與該試劑相關(guān)的預(yù)期的生理效應(yīng)，通常包括抗病毒活性。在治療肝炎、肝臟脂肪變性(脂肪性肝炎)的實(shí)施例中，化合物或組合物和/或生物活性劑的有效量是指通過給藥該種試劑能有效治療待治療的病癥的劑量。
[0033]術(shù)語“肝炎”用于描述一種肝臟損傷的肝病，該病的特征在于該器官的組織中存在炎癥細(xì)胞。該病癥可以是自限性(self-limited)的、自我愈合的，或能夠發(fā)展成肝臟的瘢痕。當(dāng)它持續(xù)時(shí)間少于6個(gè)月時(shí)，肝炎是急性的；當(dāng)它持續(xù)時(shí)間長于6個(gè)月時(shí)，肝炎是慢性的。一組已知病毒稱為肝炎病毒是世界范圍內(nèi)大多數(shù)情況下肝損傷的主要原因。肝炎可以維持在一亞臨床過程，這時(shí)受感染的人并不會感覺到生病。當(dāng)疾病損害肝功能時(shí)，病人會變得不舒服并且出現(xiàn)癥狀。
[0034]肝炎包括由病毒感染造成的肝炎，包括甲型(A)到戊型(E)肝炎(甲、乙、丙、丁和戊一大于95%的病毒導(dǎo)致肝炎，特別包括乙型和丙型肝炎)、單純性皰疹、巨細(xì)胞病毒、Epstein-Barr病毒、黃熱病病毒、腺病毒；非病毒感染，包括弓形蟲、鉤端螺旋體(L印tospira)、Q熱和落基山斑疹熱，以及酒精、毒素，包括蘑菇中的鵝膏菌毒素(amanitatoxin)、四氯化碳、阿魏膠等；藥物，包括對乙酰氨基酚、阿莫西林、抗結(jié)核病藥物、二甲胺四環(huán)素和如本文所述的多種其它藥物。
[0035]術(shù)語“丙型肝炎病毒”或“HCV”是用于描述各種丙型肝炎病毒株。HCV是幾種可以導(dǎo)致肝炎的病毒中的一種。它與其它常見的肝炎病毒(例如，甲型肝炎或乙型肝炎等)是不相關(guān)的。HCV是一種黃病毒屬的一員。該屬的其他病毒包括那些引起黃熱病和登革熱的病毒。屬于該家族的病毒都具有核糖核酸(RNA)作為它們的遺傳物質(zhì)。所有丙型肝炎病毒是由外殼(包膜)并含有酶和蛋白，使病毒能在機(jī)體細(xì)胞內(nèi)繁殖，特別是肝臟細(xì)胞中。盡管所有丙型肝炎病毒都具有該基本結(jié)構(gòu)，但是有至少6種明顯不同的病毒株，其具有不同的基因序列(基因型)。根據(jù)本發(fā)明治療HCV，是針對所有的HCV菌株，包括上述的6種或更多種不同的菌株，以及相關(guān)的具有抗藥性和多種藥物抗性的菌株。在美國，基因I型是最常見的HCV形式。即使單個(gè)基因型也可能有一些變體(例如基因Ia型和Ib型)?；蚍中捅灰暈閷σ龑?dǎo)治療很重要，因?yàn)槟承┎《净蛐蛯χ委煹姆磻?yīng)比其它的更好。HCV遺傳多樣性是很難開發(fā)有效疫苗的一個(gè)原因，因?yàn)橐呙绫仨毞乐顾谢蛐汀?br> [0036]“丙型肝炎病毒感染”或“丙型肝炎感染”是由丙型肝炎病毒(HCV)引起的肝臟感染。 [0037]術(shù)語“協(xié)同作用”或“協(xié)同作用的”是指肝功能顯示(例如，監(jiān)測病毒感染中的病毒載量或監(jiān)測肝臟脂肪變性肝標(biāo)志物)的病毒抑制作用和/或肝臟脂肪變性、肝硬化和/或肝細(xì)胞癌的治療效果或結(jié)果比采用簡單的聯(lián)合治療的實(shí)際或預(yù)期效果或結(jié)果要好，或能使其更快恢復(fù)正常，更快速的治愈或治愈速率。因此，如果要將回腸制動化合物與本發(fā)明的抗病毒化合物或多種化合物組合給藥，通過聯(lián)合兩種治療得到的協(xié)同作用將大于我們預(yù)期的疊加治療效果。一種特定化合物或療法的協(xié)同作用的結(jié)果是大于我們預(yù)期的簡單將使用的化合物或組合物用量加倍得到的作用或效果。舉例而言(而非限制性)，病毒載量減少，附加地將通常使得病毒滴度減少I個(gè)或2個(gè)對數(shù)，而協(xié)同作用會使病毒滴度減少3個(gè)或4個(gè)對數(shù)。在肝酶的例子中，附加地對于至少一種肝酶(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶或ALT、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶或AST、Y-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶或GGTP和a-甲胎蛋白或AFP)通常約25%的降低，優(yōu)選至少兩種、至少三種并且優(yōu)選所有四種肝酶，而協(xié)同作用對于至少一種肝酶(至少兩種、三種、至少四種肝酶)至少約75-100%的降低。
[0038]術(shù)語“肝脂肪變性”或“脂肪性肝炎”是用于描述一種肝臟病癥，其中炎癥是由于肝臟中脂肪的累積所致。肝脂肪變性是肝臟疾病群的一部分，稱為非酒精性脂肪肝疾病(“脂肪肝”或“脂肪肝疾病”)，其中肝臟中的脂肪積累和有時(shí)造成的肝損傷隨時(shí)間變嚴(yán)重(進(jìn)行性肝損傷)。非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)是肝脂肪的炎癥，其不是由于飲酒過度，而是與胰島素抗性和代謝綜合征相關(guān)的，并對本發(fā)明的治療有響應(yīng)的影響其他胰島素抗性狀態(tài)(例如2型糖尿病)的疾病。肝脂肪變性是NAFLD最嚴(yán)重的情形，并被看作是肝硬化的主要原因。本發(fā)明可以用來治療所有形式的脂肪肝，特別是NAFLD，包括肝臟脂肪變性。
[0039]盡管非病毒感染的其它原因并不總是已知的，但肝臟脂肪變性似乎也與某些其它病癥有關(guān)，包括肥胖癥、高膽固醇和甘油三酯，以及糖尿病。歷史上，治療肝臟脂肪變性涉及控制那些潛在的疾病。根據(jù)本發(fā)明的回腸制動(回腸制動激素釋放)組合物，單獨(dú)或與抗病毒劑和/或抗癌劑聯(lián)合使用可用于治療和/或減少NASH、NAFLD和/或肝硬化以及肝癌(肝細(xì)胞癌)的可能性，特別是當(dāng)發(fā)生這些繼發(fā)于病毒感染的疾病狀態(tài)或狀況時(shí)，尤其是乙型肝炎或丙型肝炎病毒感染。
[0040]肝脂肪變性最常見的是影響中年人和超重或肥胖的人，他們具有高膽固醇和甘油三酯，或患有糖尿病。除了這些表現(xiàn)，肝臟脂肪變性也發(fā)生在沒有這些風(fēng)險(xiǎn)因素的人身上。過多的身體脂肪以及高膽固醇和高血壓也是被稱為代謝綜合征的病癥信號。這種狀況與胰島素抗性緊密相關(guān)。
[0041]多個(gè)其它因素(主要包括病毒感染)與很多人具有的肝中積累多余脂肪會導(dǎo)致肝臟損傷，并使個(gè)體處于風(fēng)險(xiǎn)中。它們是:
[0042]?胰島素抗性，這意味著人體不能以它該用的方式使用糖(葡萄糖)。通常，在食用了含糖的食物后，體內(nèi)會產(chǎn)生胰島素。胰島素有助于血液中額外的糖進(jìn)入肌肉和肝臟。如果人體沒有以這種方式對胰島素反應(yīng)，則血液中的糖水平將保持在很高的水平。這就是胰島素抗性如何使個(gè)體增加2型糖尿病的發(fā)生幾率。
[0043]?肝臟產(chǎn)生脂肪方式以及肝臟如何處理通過腸道輸送來的脂肪發(fā)生改變。
[0044]已知的其它導(dǎo)致肝臟脂肪變性的因素包括:
[0045]?手術(shù)縮短腸、胃，或兩者，如空腸旁路手術(shù)或胰膽轉(zhuǎn)流手術(shù)。
[0046]?長時(shí)間使用營養(yǎng)管或以其他方式接收營養(yǎng)。
[0047]?使用某些藥物，包括胺碘酮、糖皮質(zhì)激素、合成雌激素，和三苯氧胺。
[0048]肝脂肪變性通常隨時(shí)間惡化(被認(rèn)為是“進(jìn)行性的”)，尤其是當(dāng)患者已感染了病毒，如丙型或乙型肝炎。由于這個(gè)原因，患者有可能沒有癥狀，直到疾病發(fā)展到開始影響了肝臟(肝功能)的工作方式的時(shí)候。隨著肝損傷惡化，很多癥狀如疲勞、體重減輕和虛弱也發(fā)展出來。肝臟脂肪變性變得嚴(yán)重到足以引起癥狀的過程可能需要許多年。在某些有限的情況中，其中沒有涉及病毒感染，這種病癥的發(fā)展能夠停止，甚至在沒有治療的情況下自己逆轉(zhuǎn)。但在其它情況中，尤其牽涉到病毒感染時(shí)，肝脂肪變性會緩慢地變得越來越嚴(yán)重并導(dǎo)致肝的瘢痕(纖維化)，這會導(dǎo)致肝硬化，并且在某些情況下，導(dǎo)致肝細(xì)胞癌。在肝硬化時(shí)，肝細(xì)胞已經(jīng)被瘢痕組織替代。隨著更多的肝臟變?yōu)榘毯劢M織，肝臟變硬，并停止正常運(yùn)作。
[0049]術(shù)語“肝臟的硬化”或“肝硬化”是用于描述一種慢性肝病，其特征為肝組織被纖維瘢痕組織以及再生性結(jié)節(jié)(受損組織再生過程中產(chǎn)生的塊)代替，導(dǎo)致肝功能逐漸喪失。肝硬化最通常是由脂肪肝疾病引起的，特別是包括肝臟脂肪變性，以及酗酒，尤其是引起低度炎癥水平(其也會引起肝臟脂肪變性)的乙型和丙型肝炎病毒，但也有許多其他可能的原因。一些病例是特發(fā)性的，即，未知的原因。腹水(腹腔內(nèi)的液體潴留)是最常見的肝硬化末期并發(fā)癥，其與生活質(zhì)量差、增加的感染風(fēng)險(xiǎn)以及長期不良的療效有關(guān)。其他潛在威脅生命的并發(fā)癥有肝性腦病(精神錯(cuò)亂和昏迷)和食管靜脈曲張的出血。在本發(fā)明之前，一般認(rèn)為肝臟脂肪變性和增加的肝硬化一旦發(fā)生就是不可逆，并且早期療法集中于抑制病情發(fā)展和并發(fā)癥。在肝硬化的晚期，唯一的選擇是肝移植。本發(fā)明可以用于限制、抑制或降低這種可能性，或者可以不考慮其病因來治療肝硬化，但是繼發(fā)于病毒性肝炎感染(特別是包括丙型和/或乙型肝炎)的肝硬化是本發(fā)明的具體目標(biāo)。
[0050]在本文中使用的術(shù)語“治療(treat)”、“治療(treating)”或“治療(treatment)”等是指將本發(fā)明化合物對患者給藥后具有的益處的任何動作，尤其包括治療、抑制或減少代謝綜合征的可能性(預(yù)防)，包括2型糖尿病、高脂血癥、體重增加、肥胖、胰島素抗性、高血壓、動脈粥樣硬化、脂肪肝疾病和某些導(dǎo)致這些臨床表現(xiàn)的慢性炎癥。在另外的內(nèi)容中，本發(fā)明涉及治療、抑制或減少肝炎病毒感染的可能性(預(yù)防)，包括乙型肝炎和丙型肝炎病毒感染，以及通常與這樣的病毒感染有關(guān)的繼發(fā)性疾病狀態(tài)和/或狀況，包括肝臟脂肪變性(脂肪性肝炎(steatohepatitis))、肝硬化、脂肪肝(fatty liver)和肝細(xì)胞癌。組合試劑治療或聯(lián)合治療(例如，回腸制動激素釋放化合物和抗病毒劑和/或抗癌劑或抗病毒劑和/或抗癌藥與Roux-en-Y胃旁路手術(shù)(RYGB)組合治療)是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例。
[0051]在本文中使用的術(shù)語“回腸制動組合物”和“回腸制動激素釋放組合物”用于描述一種化合物或組合物，其包含“回腸激素-刺激量的營養(yǎng)物質(zhì)”(也稱為“回腸制動激素釋放物質(zhì)”或“回腸制動化合物”)，其中包括在回腸中有效誘導(dǎo)產(chǎn)生可測量的激素釋放的任何量的營養(yǎng)物質(zhì)，同時(shí)誘導(dǎo)從回腸的反饋或回腸-相關(guān)的胰島素分泌的刺激或胰高血糖素分泌的抑制，或其他效應(yīng)，如關(guān)閉或減少胰島素抗性和葡萄糖耐量增加。根據(jù)多種因素，如組織中的特定營養(yǎng)、所需的給藥效果、所需的最小化的熱量攝入目標(biāo)以及回腸制動激素釋放物質(zhì)的給藥對象的特征，本發(fā)明使用的回腸制動組合物可以在很大范圍內(nèi)調(diào)整劑量。包括在本發(fā)明的回腸制動組合物中的優(yōu)選的回腸制動化合物/回腸制動激素釋放物質(zhì)包括糖、游離脂肪酸、脂質(zhì)、多肽、氨基酸和消化時(shí)產(chǎn)生糖類、游離脂肪酸、多肽或氨基酸的組合物以及它們的混合物。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，回腸制動化合物/回腸制動激素釋放物質(zhì)是葡萄糖、果糖、高果糖玉米糖漿和其混合物，以及任選地，GRAS脂質(zhì)或甘油三酯，其選自以下組:來自堅(jiān)果(各種類，例如花生、腰果、胡桃、山核桃、巴西堅(jiān)果等)的油、椰子油、棕櫚油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油、芝麻油、魚油(omega3、油酸和衍生的肝油)和它們的混合物，其中所述回腸制動激素釋放物質(zhì)的總量范圍為從約500毫克至約12.5克，從約500毫克至約7.5克，從約I克至約5克、從約500毫克至約6克，從約500毫克至約3克，從約500毫克至約2克。例如，在本發(fā)明的優(yōu)選方面，至少使用約500毫克D-葡萄糖，并且D-葡萄糖作為回腸制動化合物，特別優(yōu)選的回腸激素刺激量包含在約7.5-8克至約12-12.5克(優(yōu)選地約10克左右)之間。
[0052]因此，回腸制動激素釋放物質(zhì)組合物只含有有效量的葡萄糖或相關(guān)的糖(包括但不限于葡萄糖、蔗糖、果糖)，或與油(包括但不限于植物油，如棉籽油，來自各種堅(jiān)果的油、椰子油、棕櫚油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油、芝麻油、魚油(包括omega3、油酸和衍生肝油))的組合物。在本發(fā)明的實(shí)踐中，油(如果有的話)是要乳化的，使其成為乳化形式的固體，然后包覆用于在回腸中 釋放。當(dāng)生產(chǎn)的回腸制動組合物(Brake?)包括本文所公開的葡萄糖和油組分時(shí)，這些組分中的每一種的比例范圍，按重量算，從10%至90%。事實(shí)上，本發(fā)明人設(shè)想生產(chǎn)一種葡萄糖為主的制劑，一種油為主的制劑和一種葡萄糖和油以50:50比例混合的混合物，這些都完全包括在本發(fā)明的實(shí)質(zhì)范圍內(nèi)，因?yàn)樽罴雅浞胶推浣M合可以通過對回腸制動的生物標(biāo)記和肝臟脂肪變性的生物標(biāo)記的直接影響來界定。
[0053]本發(fā)明的回腸制動組合物除了包括回腸激素-刺激量的營養(yǎng)物質(zhì)(回腸制動化合物)外，該組合物還包括“膳食組分”，它除了葡萄糖、脂類和其它成分外，(例如，如微膠囊包封的葡萄糖、脂類和其它如上所述的營養(yǎng)成分)，還包括任意的天然物質(zhì)，這些物質(zhì)本身證明對回腸制動有影響，或可替換地，能夠增強(qiáng)葡萄糖和/或脂類對于回腸制動的影響，除非本文中另有說明，這些組分包括其它復(fù)合糖和營養(yǎng)成分，包括，例如，苜蓿葉子、小球藻(chloretlla algae)、葉綠酸和大麥汁濃縮物,還包括大量其它的藥劑,包括益生菌,所有這些是本領(lǐng)域公知的。
[0054]用于本發(fā)明的組合物，優(yōu)選包括微膠囊化的葡萄糖、脂類和配制用于在pH約6.8至約7.5之間釋放這些活性組合物的膳食組分，在所述pH下允許大量釋放并且所述藥物的作用靶標(biāo)在小腸后段的回腸制動。常規(guī)使用于藥物的制劑策略從未在超過6.8的pH值下靶向釋放，從而所有所述藥物在小腸中的釋放均早于L-細(xì)胞和回腸制動的位置。公開的膠囊化組合物是優(yōu)選的用于減少膳食葡萄糖的藥劑，膳食葡萄糖與慢性炎癥有關(guān)，其最初導(dǎo)致代謝綜合征并最終發(fā)展成肥胖癥和2型糖尿病。使用本發(fā)明的膠囊化組合物可以降低對葡萄糖的食欲，這有益于具有代謝綜合征的患者，并且由此降低胰島素抗性和炎癥，也有益于具有代謝綜合征和相關(guān)疾病狀態(tài)或狀況的患者的治療，包括2型糖尿病、高脂血癥、體重增加、肥胖癥、胰島素抗性、高血壓、動脈粥樣硬化、脂肪肝疾病和某些導(dǎo)致這些臨床表現(xiàn)的慢性炎癥狀態(tài)等。在其它方面，上述組合物可以單獨(dú)使用或與抗病毒劑共同給藥，包括與抗病毒劑一起配制以治療肝炎病毒感染，包括乙型肝炎和丙型肝炎病毒感染，以及通常與這樣的病毒感染有關(guān)的繼發(fā)性疾病狀態(tài)和/或狀況，除了其他疾病狀態(tài)或狀況，包括肝臟脂肪變性(脂肪性肝炎)、肝硬化、脂肪肝(fatty liver)和肝細(xì)胞癌。
[0055]本發(fā)明的治療方法可以包括或不包括伴有或甚至隨后的RYGB手術(shù)，用于控制代謝綜合癥和相關(guān)病癥和/或疾病狀態(tài)，以及用于治療乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染，和通常與這樣的病毒感染有關(guān)的繼發(fā)性疾病狀態(tài)和/或狀況，除了其他疾病狀態(tài)或狀況，包括肝臟脂肪變性(脂肪性肝炎)、肝硬化、脂肪肝和肝細(xì)胞癌。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，大多數(shù)治療方式均可以口服使用所公開的回腸制動組合物，單獨(dú)或與抗病毒試劑聯(lián)合使用，當(dāng)單獨(dú)使用所述膠囊化組合物無法控制時(shí)與RYGB手術(shù)一起使用。
[0056]在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，口服劑量約2，000到約10，000毫克，優(yōu)選約3，000約10，000毫克，約7，500到約10，000毫克的藥物制劑，其中包括微膠囊化的葡萄糖、脂類和/或氨基酸，以增加劑量的幅度激活回腸制動并治療下述代謝綜合征中的一種或多種:高脂血癥、體重增加、肥胖、胰島素抗性、高血壓、動脈粥樣硬化、脂肪肝疾病和慢性炎癥。在替換實(shí)施例中，如本文另有描述的回腸制動組合物，是用于治療肝炎病毒感染，包括乙型肝炎和丙型肝炎病毒感染，以及通常與這些病毒感染有關(guān)的繼發(fā)性疾病狀態(tài)和/或狀況，除了其他疾病狀態(tài)或狀況，包括肝臟脂肪變性(脂肪性肝炎)、肝硬化、脂肪肝和肝細(xì)胞癌。
[0057]在本發(fā)明的各實(shí)施例中，所公開的制劑和組合物被描述為Aphoeline (這是注冊商標(biāo))?；啬c制動激素釋放物質(zhì)的另一個(gè)商標(biāo)名是Brake。本發(fā)明的組合物可以單獨(dú)使用，或通常與用于治療代謝綜合征的具體臨床表現(xiàn)如糖尿病、高脂血癥、動脈粥樣硬化、高血壓、肥胖、胰島素抗性、或慢性炎癥的藥物聯(lián)合使用，和/或與用于治療乙型肝炎和/或丙型肝炎感染的抗病毒化合物聯(lián)合使用。該組合物的優(yōu)點(diǎn)是代謝綜合征的治療作用范圍比單方藥劑更廣泛，并且組合物的額外效能大于其各組分。例如，本發(fā)明的組合物和治療方法可采用藥物的同時(shí)施用，其中，藥物如雙胍類抗高血糖劑(例如，二甲雙胍)；DPP-1V抑制齊IK例如維達(dá)列汀(Vildagliptin)、西他列汀(Sitagliptin)、度格列汀(Dutogliptin)、利格列汀(Linagliptin)和沙格列汀(Saxagliptin)) ;TZD類或噻唑燒二酮類(也已知是作用于PPAR),例如批格列酮、羅格列酮、利格列酮(rivoglitazone)、阿格列扎(aleglitazar)和 PPAR-節(jié)約劑(PPAR-sparing agents) MSDC-0016.MSDC-0602 ； a 葡糖苷酶抑制劑，包括但不限于阿卡波糖(包括阿卡波糖的延遲釋放制劑、米格列醇和伏格列波糖)；葡糖激酶活化劑，包括但不限于TTP399及類似物；HMG-CoA還原酶抑制劑(類似試劑的例子包括阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、ceruvastatin、普伐他汀、匹伐他汀,它們被認(rèn)為作用于界定的他汀類途徑或通過HMG-CoA還原酶抑制作用)；血管緊張肽II抑制劑(All抑制劑)(例如，纈沙坦、奧美沙坦、坎地沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、替米沙坦及類似物)；磷酸二酯酶5型抑制劑(PDE5抑制劑)，例如西地那非(Viagra)、伐地那非(Levitra)和他達(dá)拉非(CialisS));抗肥胖藥組合物，其受益于與Brake?組合,包括氯卡色林(Lorcaserin)和托批酯；有對胃腸道菌群很有好處的組合物，包括pH封裝益生菌(pH encapsulated pro-bioticorganisms),用于在pH為約7.0-7.4時(shí)將活細(xì)菌釋放到回腸中，這些pH封裝益生菌還可以進(jìn)一步與過敏性腸病的治療(如，利那洛肽)組合，或甚至與抗生素組合，其中，目的是通過有效的抗生素治療恢復(fù)被破壞的細(xì)菌菌群。如本文別處描述，抗病毒藥物包括抗乙型肝炎藥物和抗丙型肝炎藥物，包括例如，Hepsera (阿德福韋酯)、拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定、替諾福韋、恩曲他濱、克拉夫定、valtoricitabine、氨多索韋、普拉德福韋、racivir、BAM205、硝唑尼特、UT231-B、Bay41_4109、EHT899、日達(dá)仙(zadaxin)(胸腺素 a -1)和它們的混合物，用于治療乙型肝炎感染；和利巴韋林(ribavirin)、聚乙二醇化干擾素、波西普韋(boceprevir)、daclatasvir、asunapavir、INX-189、FV-lOO、NM283、VX-950 (特拉普韋(telaprevir))、SCH50304、TMC435、VX-500, BX-813, SCH503034、R1626、ITMN-191(R7227)、R7128、PF-868554, TT033、CGH-759, GI5005、MK-7009, SIRNA-034, MK-0608,A-837093、GS-9190、GS9256、GS9451、GS5885、GS6620、GS9620、GS9669、ACH-1095、ACH-2928、GSK625433、TG4040 (MVA-HCV)、A-831、F351、NS5A、NS4B、ANA598、A-689、GNI_104、IDX102、ADX184、ALS-2200、ALS-2158、B1-201335、BI207127、BIT-225、BIT-8020、GL59728、GL60667、PS1-938、PS1-7977、PS1-7851, SCY-635, TLR9 激動劑、PHX1766, SP-30 和它們的混合物，用于丙型肝炎感染。
[0058]術(shù)語“抗丙型肝炎劑(ant1-HepatitisC agent)” 或“抗 HCV 劑(ant1-HCVagent)”在整個(gè)說明書中用來描述一種可以用于治療HCV和/或HCV感染的繼發(fā)性疾病狀態(tài)和/或狀況的試劑，并且包括這樣的藥劑，如利巴韋林、聚乙二醇化干擾素、波西普韋(boceprevir)、daclatasvir、asunapavir、INX-189、FV-lOO、NM283、VX-950 (特拉普韋(telaprevir))、SCH50304、TMC435、VX-500, BX-813, SCH503034、R1626、ITMN-191(R7227)、R7128、PF-868554, TT033、CGH-759, GI5005、MK-7009, SIRNA-034, MK-0608,A-837093、GS-9190、GS9256、GS9451、GS5885、GS6620、GS9620、GS9669、ACH-1095、ACH-2928、GSK625433、TG4040 (MVA-HCV)、A-831、F351、NS5A、NS4B、ANA598、A-689、GNI_104、IDX102、ADX184、ALS-2200、ALS-2158、B1-201335、BI207127、BIT-225、BIT-8020、GL59728、GL60667、PS1-938、PS1-7977、PS1-7851, SCY-635, TLR9 激動劑、PHX1766, SP-30 和它們的混合物；特別是包括一種或多種上述藥劑與利巴韋林的組合物。本發(fā)明使用的抗HCV劑可以配制成藥物組合物，所述組合物包括有效量的回腸制動組合物，根據(jù)本發(fā)明其配制用于在回腸中釋放，并且包括速釋型和/或緩釋型和/或控釋型組合物和/或如本文其他地方描述的抗-HCV藥物組分。
[0059]術(shù)語“抗乙型肝炎劑(ant1-HepatitisB agent)” 或“抗 HBV 劑(ant1-HBVagent)”在整個(gè)說明書中用來描述一種可以用于治療HBV的藥劑，其包括這樣的藥劑，例如Hepsera (阿德福韋酯)、拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定、替諾福韋、恩曲他濱、克拉夫定、valtoricitabine、氨多索韋、普拉德福韋、racivir、BAM205、硝唑尼特、UT231-B、Bay41_4109、EHT899、日達(dá)仙(zadaxin)(胸腺素a-1)和它們的混合物。本發(fā)明使用的抗HBV劑可以配制成藥物組合物，所述組合物包括有效量的回腸制動組合物，根據(jù)本發(fā)明其配制用于在回腸中釋放，并且包括速釋型和/或緩釋型和/或控釋型組合物和/或本文其他地方描述的抗-HBV藥物組分。
[0060]術(shù)語“抗癌劑”或“抗肝細(xì)胞癌劑”在整個(gè)說明書中用來描述一種抗癌劑，其可用于抑制、治療或減少肝細(xì)胞癌以及癌癥的轉(zhuǎn)移的可能性。本發(fā)明中使用的抗癌劑可以與回腸制動釋放激素化合物聯(lián)合使用，并且在某些情況下，該化合物可以進(jìn)一步與抗HCV或抗HBV劑聯(lián)合使用，包括例如，多吉美(索拉非尼)、舒尼替尼(sunitinib)、貝伐單抗、特羅凱(埃羅替尼)、泰克博(拉帕替尼)和它們的混合物。另外，其它抗癌藥劑也可以用于本發(fā)明，這類試劑能抑制癌癥轉(zhuǎn)移，特別是肝細(xì)胞癌。
[0061]本發(fā)明的其它方面涉及多種組合物，其包含有效量的如本發(fā)明其他地方描述的回腸制動激素釋放物質(zhì)，優(yōu)選葡萄糖或右旋糖，其配制成延遲型和/或控制型釋放劑型，以便在施用本發(fā)明組合物的患者或?qū)ο蟮幕啬c中釋放有效量的回腸制動激素釋放物質(zhì)，通常，存在至少50%總量的回腸制動激素釋放物質(zhì)，優(yōu)選至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%或更多的回腸制動激素釋放物質(zhì)存在于組合物中。當(dāng)采用D-葡萄糖或右旋糖作為回腸制動激素釋放物質(zhì)時(shí)，優(yōu)選的是，至少約2.5克、至少約3克、至少約7.5克和更優(yōu)選地大約10~12.5克或更多的葡萄糖被釋放到患者或?qū)ο蟮幕啬c中，以刺激回腸激素的釋放。
[0062]本發(fā)明的組合物包含有效量的回腸制動激素釋放物質(zhì)，優(yōu)選D-葡萄糖或右旋糖，其可與至少一種延遲型或控制型釋放組分聯(lián)合使用，如延遲型/控制型釋放的聚合物或化合物，例如纖維素材料，包括，例如，乙基纖維素、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯燒酮、乙酸偏苯三酸纖維素(cellulose acetate trimellitiate) (CAT)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯(PVAP)、乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、蟲膠、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物、甲基丙烯酸與丙烯酸乙酯的共聚物(在聚合過程中加入了丙烯酸甲酯單體)、直鏈淀粉-丁-1-醇配合物(玻璃質(zhì)
(glassy)的直鏈淀粉)與E thoccr水分散體的混合物、包含玻璃狀直鏈淀粉的內(nèi)包衣和纖
維素或丙烯酸聚合物材料的外包衣的包衣制劑、(各種類型的)果膠(包括果膠酸鈣、角叉菜膠(carageenins)、aligns、硫酸軟骨素、葡聚糖凝膠、瓜爾豆膠、包括改性的瓜爾豆膠(例如硼砂修飾的瓜爾豆膠)、P -環(huán)糊精、含糖的聚合物(例如聚合物的結(jié)構(gòu)包括合成的包含低聚糖的生物聚合物，其中包括共價(jià)偶聯(lián)于低聚糖，例如纖維二糖、乳果糖、棉子糖和水蘇糖的甲基丙烯酸聚合物)，或者含糖的天然聚合物(包括改性粘多糖，如交聯(lián)的果膠);甲基丙烯酸酯-半乳甘露聚糖、如PH-敏感型水凝膠和抗性淀粉(例如，玻璃狀直鏈淀粉)。也可以使用多種其它材料，包括甲基丙烯酸甲酯類或甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，其具有延遲體內(nèi)大多數(shù)的回腸制動激素釋放直至劑型到達(dá)回腸的PH溶出曲線。可得到的這類材
料是 Eudragits'1 聚合物(德國達(dá)姆施塔特，RohmPharma)o 例如，Eudragit8 LlOO 和 Eudragit?;SlOO可以單獨(dú)使用或聯(lián)合使用。Eudragitk LlOO在pH=6及以上時(shí)溶解，其包含48.3%甲基
丙烯酸單位/克干物質(zhì)；Eudragitli SlOO在pH-7及以上時(shí)溶解，其包含29.2%甲基丙烯酸單
位/克干物質(zhì)。通常，所述膠囊聚合物具有聚合的主鏈和酸或其它增溶的官能團(tuán)。已知適合用于本發(fā)明目的的聚合物包括聚丙烯酸酯、環(huán)狀丙烯酸酯聚合物、聚丙烯酸和聚丙烯酰胺。
特別優(yōu)選的一組膠囊聚合物是聚丙烯酸EudragitK L和EudragW,任選地與Eudragit" RL或RS聯(lián)合使用。這些改性的丙烯酸是有用的，因?yàn)樗鼈兛梢员恢瞥稍趐H=6或7.5時(shí)是可溶的，這取決于所選擇的特定Eudragit,以及制劑中使用的Eudragit" S與Eudragit" L、RS和RL
的比例。通過將 Eudragit8.L 和Eudragit'8: S 中的一種或兩種與 Eudragit'。RL 和 RS (5-25%)
組合，能夠獲得更強(qiáng)的膠囊壁，同時(shí)仍能保持該膠囊依賴PH的溶解性。
[0063]本發(fā)明使用的延遲型和/或控制型釋放的口服劑型包括一包覆有腸溶衣的核心，該核心含有回腸激素-刺激量的回腸制動激素釋放物質(zhì)和多種載體、添加劑和賦形劑。在一些實(shí)施例中，包衣包括Eudragitsi LlOO和蟲膠，或食品糖衣Eudragit' S100，其比例為從100 份 L100:0 份 SlOO 至 20 份 LlOO:80 份 S100，更優(yōu)選地從 70 份 LlOO:30 份 SlOO 至 80份100:20份S100。在優(yōu)選的替換實(shí)施例中，優(yōu)選的包衣是紐特麗(nutrateric)包衣,其在回腸pH (約7-8、約7.2-8.0、約7.4-8.0、約7.5-8.0時(shí))下溶解，包括蟲膠和乳化劑，例如三丙酮(triacetone)和羥丙甲纖維素等?？蛇x的紐特麗包衣包括乙基纖維素、氫氧化銨、中鏈甘油三酯、油酸和硬脂酸。隨著包衣開始溶解的PH值增加，具有回腸專一性輸送
(ileum-specific delivery)的包衣厚度不斷減小。對于劑型來說，Eudragit?LlOO:SlOO的
比例較高，可以使用150-200 iim的包衣厚度。對于包衣來說，Eudragilli L100:S100的比例較低，可以使用80-120 iim的包衣厚度。
[0064]本發(fā)明中使用的組合物優(yōu)選地包括微膠囊化的回腸激素釋放化合物，例如上文所述的葡萄糖、脂類和膳食組分，配制成在PH值為約6.8-約7.5，優(yōu)選地約7.0到約7.5時(shí)釋放這些活性組合物。在上述PH下時(shí)，允許大量釋放并且所述藥物作用靶標(biāo)在小腸后段的回腸制動。常規(guī)使用的藥物制劑從未在超過6.8的pH值下靶向釋放。這些組合物可以單獨(dú)使用或與本文其他地方描述的抗病毒劑(優(yōu)選抗-HCV或抗-HBV劑)或其他生物活性劑(例如，一種在肝細(xì)胞癌治療中 有效的抗癌劑)一起使用，其中，所述抗病毒和/或其他的生物活性劑與回腸激素釋放化合物組合配制成速釋型和/或緩釋型和/或控釋型的組合物。使用本發(fā)明的膠囊化組合物可以降低對葡萄糖的食欲，這有益于代謝綜合征的患者，并且由此降低胰島素抗性和炎癥，并且有益于具有代謝綜合征和相關(guān)疾病狀態(tài)或狀況的患者的治療，包括2型糖尿病、高脂血癥、體重增加、肥胖癥、胰島素抗性、高血壓、動脈粥樣硬化、月旨肪肝和某些導(dǎo)致這些臨床表現(xiàn)的慢性炎癥狀態(tài)等。在其它方面，上述組合物可以單獨(dú)使用或與抗病毒劑共同給藥，包括與抗病毒劑一起配制以治療肝炎病毒感染，包括乙型肝炎和丙型肝炎病毒感染，以及通常與這樣的病毒感染有關(guān)的繼發(fā)性疾病狀態(tài)和/或狀況，除了其他疾病狀態(tài)或狀況，包括肝臟脂肪變性(脂肪性肝炎)、肝硬化、脂肪肝和肝細(xì)胞癌。
[0065]本發(fā)明的組合物可以在一天內(nèi)多次給藥(如一天一次、一天兩次、一天四次)，以產(chǎn)生所要的效果，即有效治療代謝綜合征，包括2型糖尿病、高脂血癥、體重增加、肥胖、胰島素抗性、高血壓、動脈粥樣硬化、脂肪肝和某些導(dǎo)致這些臨床表現(xiàn)的慢性炎癥狀態(tài)，尤其是，同時(shí)治療、抑制或減少肝炎病毒感染，包括乙型肝炎和丙型肝炎病毒感染的可能可能性，以及通常與這樣的病毒感染有關(guān)的繼發(fā)性疾病狀態(tài)和/或狀況，包括肝臟脂肪變性(脂肪性肝炎、肝硬化、脂肪肝和肝細(xì)胞癌等疾病狀態(tài)或與此相同的狀況。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物每天給藥一次，其中所有組分，即回腸激素釋放化合物和任意的生物活性劑(包括本文其他地方描述的抗病毒劑和/或抗癌劑)(如果包括的話)配制成緩釋或控釋形式。在某些方面中，所述回腸激素釋放化合物配制成緩釋或控釋形式，而所述生物活性劑配制成速釋和緩釋或控釋兩種形式。
[0066]在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供了一種治療方法，該方法包括每天一次向?qū)ο蠼o藥，向其回腸制動靶位提供延遲的和/或控制釋放的口服劑型。在本發(fā)明的一個(gè)方面，在對象處于禁食狀態(tài)，并且時(shí)間在對象下次進(jìn)食前大約6到9小時(shí)時(shí)給藥該劑型。該劑型包括具有腸溶包衣的回腸激素-刺激量的回腸制動激素釋放物質(zhì)，并當(dāng)?shù)竭_(dá)對象的回腸時(shí)，向體內(nèi)釋放大多數(shù)的回腸制動激素釋放物質(zhì)。該制劑可以單獨(dú)使用或與另一種生物活性試劑聯(lián)合使用，包括抗病毒劑，例如抗-HCV劑或抗-HBV劑或抗癌劑。另外，該制劑可進(jìn)一步與速釋型、緩釋型或控釋型的生物活性劑聯(lián)合使用，包括抗病毒劑，如抗-HCV劑或抗-HBV劑或抗癌劑；或者與速釋型和緩釋型或控釋型的生物活性劑聯(lián)合使用，以改變與回腸制動激素釋放物質(zhì)組合的生物活性劑的生物利用度。
[0067]在再一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供了一種治療方法，通過給對象施用延遲和/或控制釋放的、包括腸溶包衣的回腸激素-刺激量的回腸制動激素釋放物質(zhì)口服劑型。在對象處于禁食狀態(tài)，并且時(shí)間在對象下次進(jìn)食前大約4.5到10小時(shí)，更優(yōu)選的為大約6-9小時(shí)時(shí)給藥給劑型。該劑型包括具有腸溶包衣的回腸激素-刺激量的回腸制動激素釋放物質(zhì)，并當(dāng)?shù)竭_(dá)對象的回腸時(shí)，向體內(nèi)釋放大部分回腸制動激素釋放物質(zhì)。該制劑可以單獨(dú)使用或與另一種生物活性試劑聯(lián)合使用，包括抗病毒劑，如抗-HCV劑或抗-HBV劑。另外，該制劑可進(jìn)一步與速釋型、緩釋型或控釋型的生物活性劑聯(lián)合使用，包括抗病毒劑，如抗-HCV劑或抗-HBV劑；或者與速釋型和緩釋型或控釋型的生物活性劑聯(lián)合使用，以改變與回腸制動激素釋放物質(zhì)組合的生物活性劑的生物利用度。
[0068]在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，本發(fā)明提供了一種通過特定的生物化學(xué)途徑控制代謝綜合癥和其各種有害作用的方法，以穩(wěn)定血液葡萄糖和胰島素水平，同時(shí)治療胃腸和肝臟的炎性疾?。辉摲椒ò咳找淮谓o有需要的對象施用延遲型的和/或控制釋放型的組合物，該組合物包括含有回腸激素-刺激量的回腸制動激素釋放物質(zhì)的乳液或微乳液。在對象處于禁食狀態(tài)，并且時(shí)間 在對象下次進(jìn)食前大約4到10小時(shí)，更優(yōu)選的為大約6-9小時(shí)時(shí)給藥該組合物。當(dāng)該組合物到達(dá)對象的回腸，期望的組合物起效部位時(shí)，向體內(nèi)釋放大部分回腸制動激素釋放物質(zhì)。按照所提供的制劑，不論是速釋型、緩釋型或控釋型，或者速釋型和緩釋型或控釋型，其它生物活性劑也釋放出來。
[0069]在本發(fā)明上述治療方法的優(yōu)選實(shí)施例中，所述劑型每天在就寢時(shí)或上午給藥一次。
[0070]通過將所述制劑施用給處于禁食狀態(tài)的對象，時(shí)間在對象下次進(jìn)食前大約4到10小時(shí)，更優(yōu)選的為大約6-9小時(shí)，并將基本上所有的回腸制動激素釋放物質(zhì)輸送到回腸，本發(fā)明的方法和組合物能夠提高血漿胃腸激素的水平，同時(shí)證實(shí)該方法可用于治療或預(yù)防一種或多種代謝綜合征和/或II型糖尿病，以及高脂血癥、體重增加、肥胖、胰島素抗性、高血壓、動脈粥樣硬化、脂肪肝疾病和某些導(dǎo)致這些臨床表現(xiàn)的慢性炎癥狀態(tài)等，以及肝炎病毒感染，包括乙型肝炎和丙型肝炎病毒感染，以及通常與這樣的病毒感染有關(guān)的繼發(fā)性疾病狀態(tài)和/或狀況，包括肝臟脂肪變性(脂肪性肝炎)、肝硬化、脂肪肝和肝細(xì)胞癌等疾病狀態(tài)或狀況。單獨(dú)口服服用一次并不昂貴的所述回腸制動激素釋放物質(zhì)，或與本文其他地方描述的生物活性劑組合起來服用一次可以獲得至少24小時(shí)的食欲抑制效果，同時(shí)改善血糖和胰島素水平的好處，這增加對象堅(jiān)持長期接受本發(fā)明方法和治療的可能性(提高患者依從性)，從而獲得最大的康復(fù)療效。此外，本發(fā)明的組合物和方法利用回腸制動激素釋放物質(zhì)，不存在藥物干預(yù)和手術(shù)干預(yù)出現(xiàn)的安全及費(fèi)用問題，并且其能夠長期控制食欲、炎癥、胰島素抗性和高脂血癥。
[0071]在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供了一種延遲和/或控制釋放的口服劑型，其包括有效量的回腸制動激素釋放物質(zhì)，優(yōu)選有效量的D-葡萄糖或右旋糖，當(dāng)在回腸釋放時(shí)，它們可以刺激或抑制在對象或患者小腸部分中激素的釋放。根據(jù)上述的本發(fā)明的治療方法來給藥該劑型及實(shí)現(xiàn)其有益效果。另外，本發(fā)明提供了一種用于診斷患者或?qū)ο蟮拇x綜合征(葡萄糖耐受不良)和/或II型糖尿病的方法。
[0072]因此，本發(fā)明提供了一種以簡單且可重復(fù)的或標(biāo)準(zhǔn)的方式(口服的)刺激或抑制回腸激素(依賴于激素)的方法，本發(fā)明之前并沒有這種方法。實(shí)際上，能夠釋放這些回腸制動激素并實(shí)現(xiàn)類似于本發(fā)明的效果的唯一的另一種方法是RYGB手術(shù)。由于激素釋放關(guān)系到代謝綜合征或2型糖尿病以及相關(guān)的病理狀態(tài)或狀況的控制，本申請進(jìn)行了大規(guī)?；啬c釋放測試，以研究和區(qū)分激素釋放的變異或病理，以及這些激素對身體其他的代謝和激素水平的影響是本發(fā)明的另一個(gè)方面。因此，本方法允許向患者的回腸中引入一種或多種劑量的口服劑型，其可以被標(biāo)準(zhǔn)化到足以允許創(chuàng)建激素刺激的正常參考值范圍。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明可用于探測不同的源于回腸激素相對或絕對增加或降低的疾病，不僅可以治療超重/肥胖代謝綜合征軸(metabolic syndrome axis),還能治療許多本文中另有說明的其他胃腸疾病。
[0073]在具體的方面，本發(fā)明旨在治療、抑制或減少肝炎感染的可能性，尤其是包括丙肝或乙肝病毒感染以及這樣的病毒感染的繼發(fā)性疾病狀態(tài)和/或狀況，包括代謝綜合征、2型糖尿病、高脂血癥、體重增加、肥胖、胰島素抗性、高血壓、動脈粥樣硬化、脂肪肝和某些導(dǎo)致這些臨床表現(xiàn)的慢性炎癥，特別是以下的繼發(fā)性疾病狀態(tài)和狀況，包括肝脂肪變性(脂肪性肝炎)、肝硬化、脂肪肝和肝細(xì)胞癌等疾病狀態(tài)或狀況。
[0074]本發(fā)明的具體的和優(yōu)選的方法包括如下:
[0075]通過口服給藥本發(fā)明回腸制動激素釋放物質(zhì)能夠有效治療肝脂肪變性、脂肪肝病、NASH和NAFLD，降低升高的胰島素抗性，降低升高的肝臟酶，如ALT和AST，并降低血清甘油三酯，獲得類似手術(shù)的效果，優(yōu)選的類似Roux-en-Y胃旁路術(shù)(RYGB)。
[0076]肝脂肪變性可以采用上述方法治療，優(yōu)選地，可與用丙型肝炎和/或乙型肝炎的抗病毒藥物聯(lián)合使用，以降低升高的病毒數(shù)，同時(shí)改善丙型肝炎患者肝臟中肝細(xì)胞的健康。
[0077]在上述肝脂肪變性治療方法中，回腸制動激素釋放物質(zhì)(回腸制動的化合物)的主要有益作用在于減少供給肝臟的葡萄糖和降低肝臟中甘油三酯的合成，病毒也會利用部分該途徑進(jìn)行復(fù)制，由此降低脂肪在肝中的積累程度，并限制病毒復(fù)制以及進(jìn)一步對肝臟造成的傷害。
[0078]對于丙型肝炎(在某些情況下，為乙型肝炎)的治療，采用特定的抗病毒治療和回腸制動激素釋放物質(zhì)組合的聯(lián)合協(xié)同作用；其中抗病毒劑的主要有益作用是減小病毒損傷肝細(xì)胞，而回腸制動激素釋放物質(zhì)(回腸制動化合物)的主要有益作用是減少供給肝臟的葡萄糖和肝臟中甘油三酯的合成，由此減少變?yōu)橹拘愿渭?xì)胞的肝細(xì)胞數(shù)，同時(shí)降低病毒感染擴(kuò)大以及進(jìn)一步對肝臟造成傷害的風(fēng)險(xiǎn)。對其他繼發(fā)性的病癥如肝硬化、脂肪肝和肝細(xì)胞癌等的有益療效也是顯著的，并且在大多數(shù)情況下，表現(xiàn)為協(xié)同作用。
[0079]本發(fā)明還涉及采用協(xié)同聯(lián)合治療方法來治療丙型肝炎，通過聯(lián)合施用上述的回腸制動化合物和抗丙型肝炎病毒劑，其中所述抗病毒藥物是治療有效量和時(shí)間的聚乙二醇化干擾素和/或利巴韋林。該種治療可以單獨(dú)使用或聯(lián)合使用有效量的至少一種本文所述的另外的抗-HCV劑。這些抗-HCV劑包括,例如，波西普韋(boceprevir)、daclatasvir、asunapavir、INX-189、FV-100、NM283、VX-950 (特拉普韋(telaprevir))、SCH50304、TMC435、VX-500、BX-813、SCH503034、R1626、ITMN-191 (R7227)、R7128、PF-868554、TT033、CGH-759、GI5005、MK-7009、SIRNA-034, MK-0608, A-837093, GS-9190、GS9256、GS9451、GS5885、GS6620、GS9620、GS9669、ACH-1095,ACH-2928、GSK625433、TG4040 (MVA-HCV)、A-831、F351、NS5A、NS4B、ANA598、A-689, GN1-104, IDX102、ADX184, ALS-2200, ALS-2158, B1-201335、BI207127、BIT-225、BIT-8020、GL59728、GL60667、PS1-938、PS1-7977、PS1-7851、SCY-635,TLR9激動劑、PHX1766, SP-30和它們的混合物。這些抗-HCV劑可以單獨(dú)使用，或聯(lián)合有效量的利巴韋林、聚乙二醇化干擾素或它們的混合物使用。 [0080]例如，在一具體方面中，本發(fā)明涉及回腸制動化合物/組合物與有效的抗病毒組合的協(xié)同聯(lián)合給藥，所述抗病毒組合是治療有效量和時(shí)間的聚乙二醇化干擾素和/或利巴韋林，聯(lián)合波西普韋(劑量為至少800mg，每天三次)。
[0081]在另一方面，本發(fā)明涉及回腸制動化合物/組合物與有效量的抗病毒組合的協(xié)同聯(lián)合給藥，所述抗病毒組合是治療有效量和時(shí)間的聚乙二醇化干擾素和/或利巴韋林，聯(lián)合特拉普韋(劑量為至少750mg，每天三次)。
[0082]在另一方面，本發(fā)明涉及回腸制動化合物/組合物與有效量的抗病毒組合的協(xié)同聯(lián)合給藥，所述抗病毒組合是有效劑量的NS5A復(fù)制復(fù)合物抑制劑daclatasvir和有效劑量的NS3蛋白酶抑制劑asunapavir,并且這些蛋白酶抑制劑中的一種或兩種可以單獨(dú)使用，或聯(lián)合有效量的聚乙二醇化干擾素和/或利巴韋林使用。
[0083]在又一方面，本發(fā)明涉及回腸制動化合物/組合物與有效量的抗病毒組合的協(xié)同聯(lián)合給藥，其中抗病毒藥物是有效量的daclatasvir (—種NS5A復(fù)制復(fù)合物抑制劑)，其可以單獨(dú)使用或聯(lián)合有效量的聚乙二醇化干擾素和/或利巴韋林使用。
[0084]在又一方面，本發(fā)明涉及回腸制動化合物/組合物與有效量的抗病毒組合的協(xié)同聯(lián)合給藥，其中抗病毒藥物是有效量的asunapavir (—種NS3蛋白酶抑制劑),其可以單獨(dú)使用或聯(lián)合有效量的聚乙二醇化干擾素和/或利巴韋林使用。
[0085]在再一方面，本發(fā)明涉及回腸制動化合物/組合物與有效量的抗病毒組合的協(xié)同聯(lián)合給藥，其中抗病毒藥物是有效量的INX-189 (—種核苷酸聚合酶抑制劑)，其可以單獨(dú)使用或聯(lián)合有效量的聚乙二醇化干擾素和/或利巴韋林使用。
[0086]在又一方面，本發(fā)明涉及回腸制動化合物/組合物與有效量的抗病毒組合的協(xié)同聯(lián)合給藥，其中抗病毒藥物是有效量的FV-100 (—種雙環(huán)核苷類似物)，其可以單獨(dú)使用或聯(lián)合有效量的聚乙二醇化干擾素和/或利巴韋林使用。
[0087]在又一方面，本發(fā)明涉及回腸制動化合物/組合物與有效量的抗病毒組合的協(xié)同聯(lián)合給藥，其中抗病毒藥物是有效量的GS9190 (—種非核苷聚合酶抑制劑)，其可以單獨(dú)使用或聯(lián)合有效量的聚乙二醇化干擾素和/或利巴韋林使用。
[0088]在又一方面，本發(fā)明涉及回腸制動化合物/組合物與有效量的抗病毒組合的協(xié)同聯(lián)合給藥，其中抗病毒藥物是有效量的GS9256 (—種NS3蛋白酶抑制劑)，其可以單獨(dú)使用或聯(lián)合有效量的聚乙二醇化干擾素和/或利巴韋林使用。
[0089]本發(fā)明的另一個(gè)方面，其涉及回腸制動化合物/組合物與有效量的抗病毒組合的協(xié)同聯(lián)合給藥，其中抗病毒藥物是有效量的GS9451 (—種NS3蛋白酶抑制劑)，其可以單獨(dú)使用或聯(lián)合有效量的聚乙二醇化干擾素和/或利巴韋林使用。
[0090]在另一方面，本發(fā)明涉及回腸制動化合物/組合物與有效量的抗病毒組合的協(xié)同聯(lián)合給藥，其中抗病毒藥物是有效量的GS5885 (—種NS5A抑制劑)，其可以單獨(dú)使用或聯(lián)合有效量的聚乙二醇化干擾素和/或利巴韋林使用。
[0091]在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及回腸制動化合物/組合物與有效量的抗病毒組合的協(xié)同聯(lián)合給藥，其中抗病毒藥物是有效量的GS6620 (—種核苷酸聚合酶抑制劑)，其可以單獨(dú)使用或聯(lián)合有效量的聚乙二醇化干擾素和/或利巴韋林使用。
[0092]在再一方面，本發(fā)明涉及回腸制動化合物/組合物與有效量的抗病毒組合的協(xié)同聯(lián)合給藥，其中抗病毒藥物有效量的GS9620 (—種TLR-7激動劑)，其可以單獨(dú)使用或聯(lián)合有效量的聚乙二醇化擾素和/或利巴韋林使用。
[0093]在另一方面，本發(fā)明涉及回腸制動化合物/組合物與有效量的抗病毒組合的協(xié)同聯(lián)合給藥，其中抗病毒藥物是有效量的GS9669 (—種非核苷酸聚合酶抑制劑)，其可以單獨(dú)使用或聯(lián)合有效量的聚乙二醇化干擾素和/或利巴韋林使用。
[0094]在另一方面，本發(fā)明涉及回腸制動化合物/組合物與有效量的抗病毒組合的協(xié)同聯(lián)合給藥，其中抗病毒藥物是有效量的PS1-938 (—種鳥嘌呤核苷類似物聚合酶抑制劑)，其可以單獨(dú)使用或聯(lián)合有效量的聚乙二醇化干擾素和/或利巴韋林使用。
[0095]在又一個(gè)方面，本發(fā)明涉及回腸制動化合物/組合物與有效量的抗病毒組合的協(xié)同聯(lián)合給藥，其中抗病毒藥物是有效量的PS1-7977 (—種在核苷酸類似物)，其可以單獨(dú)使用或聯(lián)合有效量的聚乙二醇化干擾素和/或利巴韋林使用。
[0096]在又一方面，本發(fā)明涉及回腸制動化合物/組合物與有效量的抗病毒組合的協(xié)同聯(lián)合給藥，其中抗病毒藥物是有效量的SCY-635 (—種非免疫抑制性親環(huán)素抑制劑)，其可以單獨(dú)使用或聯(lián)合有效量的聚乙二醇化干擾素和/或利巴韋林使用。
[0097]在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及回腸制動化合物/組合物與有效量的抗病毒組合的協(xié)同聯(lián)合給藥，其中抗病毒藥物是有效量的B1-201335 (—種NS3/4A蛋白酶抑制劑)，其可以單獨(dú)使用或聯(lián)合有效量的聚乙二醇化干擾素和/或利巴韋林使用。
[0098]在又一方面，本發(fā)明涉及回腸制動化合物/組合物與有效量的抗病毒組合的協(xié)同聯(lián)合給藥，其中抗病毒藥物是有效量的BI207127 (—種NS5B的非核苷酸聚合酶抑制劑)，其可以單獨(dú)使用或聯(lián)合有效量的聚乙二醇化干擾素和/或利巴韋林使用。
[0099]在另一方面，本發(fā)明涉及回腸制動化合物/組合物與有效量的抗病毒組合的協(xié)同聯(lián)合給藥其中抗病毒藥物是有效量的ACH-2928 (—種NS5A非核苷酸聚合酶的抑制劑)，其可以單獨(dú)使用或聯(lián)合有效量的聚乙二醇化干擾素和/或利巴韋林使用。
[0100]在另一方面，本發(fā)明涉及回腸制動化合物/組合物與有效量的抗病毒組合的協(xié)同聯(lián)合給藥，其中抗病毒藥物是有效量的INX-189 (—種蛋白，其是亞磷酰胺類(phosporamidate)核苷酸類似物)，其可以單獨(dú)使用或聯(lián)合有效量的聚乙二醇化干擾素和/或利巴韋林使用。[0101]在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及回腸制動化合物/組合物與有效量的抗病毒組合的協(xié)同聯(lián)合給藥，其中抗病毒藥物是有效量的ALS-2200 (—種NS5B非核苷酸聚合酶抑制劑)，其可以單獨(dú)使用或聯(lián)合有效量的聚乙二醇化干擾素和/或利巴韋林使用。
[0102]在另一方面，本發(fā)明涉及回腸制動化合物/組合物與有效量的抗病毒組合的協(xié)同聯(lián)合給藥，其中抗病毒藥物是有效量的ALS-2158 (—種NS5B的非核苷酸聚合酶抑制劑)，其可以單獨(dú)使用或聯(lián)合有效量的聚乙二醇化干擾素和/或利巴韋林使用。
[0103]在又一方面，本發(fā)明涉及回腸制動化合物/組合物與有效量的抗病毒組合的協(xié)同聯(lián)合給藥，其中抗病毒藥物是有效量的BIT-225 (—種靶標(biāo)p&蛋白的抑制劑)，其可以單獨(dú)使用或聯(lián)合有效量的聚乙二醇化干擾素和/或利巴韋林使用。
[0104]在另一方面，本發(fā)明涉及回腸制動化合物/組合物與有效量的抗病毒組合的協(xié)同聯(lián)合給藥，其中抗病毒藥物是有效量的BL-8020 (—種丙型肝炎病毒(HCV)(引起自體吞噬)的抑制劑)，其可以單獨(dú)使用或聯(lián)合有效量的聚乙二醇化干擾素和/或利巴韋林使用。
[0105]丙型肝炎患者響應(yīng)的預(yù)測方法
[0106]人們認(rèn)為預(yù)測慢性丙型肝炎患者的臨床結(jié)果是具有挑戰(zhàn)性的。Ghany及其同事 (9)使用丙型肝炎長期治療對抗肝硬化(HALT-C)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫開發(fā)了兩個(gè)預(yù)測模型，使用常規(guī)實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)可用的基線值以及在隨訪期間這些值的變化來預(yù)測臨床失代償和晚期丙型肝炎患者的肝相關(guān)的致死/肝移植。該分析中包括隨機(jī)抽取的未接受治療的患者并且在沒有臨床結(jié)果的情況下對患者隨訪>/=2年。分析了四個(gè)變量(血小板計(jì)數(shù)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶[AST]/丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶[ALT]比、總膽紅素和白蛋白)在2年以上的3類變化(穩(wěn)定的、輕微的或嚴(yán)重的)。采用Kaplan-Meier分析測定臨床結(jié)果的累積發(fā)生率并用Cox回歸評價(jià)預(yù)測臨床結(jié)果的預(yù)測因子。采用合計(jì)470名患者的60例事件來開發(fā)模型以預(yù)測臨床失代償。2年以上具有更顯著惡化的化驗(yàn)值的結(jié)果總體趨勢是增加的，特別是那些具有異?；€化驗(yàn)值的患者。一種模型，該模型包括基線的血小板計(jì)數(shù)、AST/ALT比、膽紅素以及嚴(yán)重惡化的血小板計(jì)數(shù)、膽紅素和白蛋白，其中白蛋白是臨床失代償?shù)淖罴杨A(yù)測因子。采用了總共483名患者的79例事件來評價(jià)肝相關(guān)致死或肝移植的預(yù)測因子。一種模型，該模型包括基線的血小板計(jì)數(shù)和白蛋白以及嚴(yán)重惡化的AST/ALT比和白蛋白，其中白蛋白是肝相關(guān)臨床結(jié)果的最佳預(yù)測因子。這些作者得出結(jié)論，證明了基線的數(shù)值和常規(guī)化驗(yàn)變量值改變的迅速程度在晚期慢性丙型肝炎患者臨床結(jié)果預(yù)測中是很重要的(9)。
[0107]另一種預(yù)測丙型肝炎對peglFN/Riba的響應(yīng)的方法是病毒響應(yīng)與胰島素抗性的改變相關(guān)聯(lián)，這是我們感興趣的一個(gè)參數(shù)，因?yàn)樗荝YGB和Brake?的一種最開始的效果。在他們的研究中，Thompson及其同事們(10)檢測了丙型肝炎病毒和胰島素抗性之間的基因型特異性關(guān)聯(lián)。具體來說，該研究考察了干擾素/利巴韋林長期治療后，持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)和胰島素抗性之間的關(guān)聯(lián)。他們考察了兩組3期試驗(yàn)中的2255名慢性HCV基因I或2/3型的初治患者,其中患者進(jìn)彳丁了 24或48周治療。治療如和治療后12周使用穩(wěn)態(tài)模型評估(HOMA)-1R測量胰島素抗性。1038名非糖尿病患者(497名為基因I型；541名為基因2/3型)用于成對的穩(wěn)態(tài)模型評估測量。在基線水平，基因I型的患者HOMA-1R ^ 3的幾率大于基因2/3型的患者(33%vs.27% ；p=0.048)?；騃型并取得SVR (delta 10% ；p〈0.001)的患者IR發(fā)病率有顯著降低，但基因I型中無應(yīng)答的患者或那些具有基因2/3型的患者沒有顯著降低。多變量分析表明，SVR與基因I型患者的平均HOMA-1R顯著降低有關(guān)(p=0.004)，但與基因2/3型的患者無關(guān)，其與體重指數(shù)、ALT、GGTP和脂質(zhì)水平變化沒有關(guān)系。基因I型被認(rèn)為對胰島素抗性的發(fā)展有直接的作用，不依賴于宿主代謝因子，并且部分能夠通過病毒根除(10)逆轉(zhuǎn)。該研究部分地證明了研究的與肝脂肪變性關(guān)聯(lián)的參數(shù)，但是在試驗(yàn)中沒有直接測量該變量。
[0108]對于T2D和患有及沒有丙型肝炎的代謝綜合征患者的一些研究為肝脂肪變性(糖尿病中常見(11，12))是引起肝臟酶升高的常見起因提供了進(jìn)一步的支持，同時(shí)將胰島素抗性、葡萄糖耐受不良和升高的甘油三酯與肝脂肪變性的發(fā)展聯(lián)系起來。簡而言之，脂肪變性的存在是因?yàn)榇x綜合征，即使沒有明顯的T2D。一旦存在，肝脂肪變性與丙型肝炎病毒相互作用使得根除更困難。最終，只有將代謝綜合征也解決了，丙型肝炎治療中肝臟酶才會下降，例如在Thompson (10)的研究中。Dixon及其同事(13)在一包括36名選擇的肥胖患者的案例系列中，直接研究了胃囊?guī)g(shù)相關(guān)的體重減輕對非酒精性脂肪肝疾病的影響。這36名患者(11名男性、25名女性)具有一對肝臟活檢，第一次在腹腔鏡檢查可調(diào)整的胃帶放置時(shí)，第二次在體重減輕之后。第二個(gè)活檢取自兩組:那些需要后續(xù)腹腔鏡手術(shù)(n=19)的患者和那些3區(qū)中心性肝纖維化(n=17)的活檢評分(index biopsy score)為2或更大的患者。在不知道患者身份和臨床狀況的情況下對所有患者個(gè)體的組織學(xué)特征以及NASH階段和等級進(jìn)行活檢評分。初始活檢證明23名患有NASH，12名患有肝脂肪變性。胃帶放置好后，在25.6+/-10個(gè)月(范圍,9-51月)進(jìn)行重復(fù)活檢。平均體重減輕為34.0+/_17kg,多余體重減輕百分比為52+/-17%。第二次活檢(P〈0.001)時(shí)，小葉脂肪變性、珍珠層炎癥(nacre-1nfla_atory)變化和肝纖維化有較大改善。門靜脈異常仍然沒有改變。只有四個(gè)重復(fù)的活檢滿足NASH標(biāo)準(zhǔn)，這意味著該手術(shù)是一種根本的療法。與3名隨訪(P〈0.001)患者相比，有18名患者的初始纖維化評分為2或更大。該系列(n=23)病例中患有代謝綜合征且在手術(shù)前具有更多方面變化的患者，他們的體重減輕改善更大。Dixon及其同事得出結(jié)論是，肥胖外科手術(shù)后的體重減輕為重度肥胖對象的肥胖癥和代謝綜合征(與異常肝臟組織學(xué)特征有關(guān))提供了較大的改善或解決(13)。
[0109]Hickman和其同事們注意到，肝臟酶升高在2型糖尿病(T2DM)是常見的，但通常認(rèn)為是良性的。在65%的案例中非酒精性脂肪肝(包括肝臟脂肪變性)是病因，而其它病因包括酒精性肝病和病毒性肝炎。11名患者鑒定出肝硬化。這些研究人員指出T2DM患者的各種病因給晚期肝病患者帶來極大的負(fù)擔(dān)(14)。
[0110]Forlani對八個(gè)意大利糖尿病單位醫(yī)院中的2型糖尿病和肝臟酶升高進(jìn)行了觀察點(diǎn)發(fā)病率研究。對9621名連續(xù)的2型糖尿病患者(男性，52.4% ;平均年齡65歲)的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)丙氨酸和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT、AST)及Y-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGPT)水平與身體質(zhì)量指數(shù)(BMI )、代謝控制和代謝綜合征的存在相關(guān)。他們發(fā)現(xiàn)ALT、AST和GGPT水平超過正常值的上限值，分別為16.0%、8.8%和23.1%，男性發(fā)病率較高，隨肥胖等級和差的代謝控制升高，并隨年齡增長而降低。肝臟酶升高在系統(tǒng)上與大多數(shù)代謝綜合征的參數(shù)相關(guān)。在對年齡、性別、BMI和各中心差異(differences across center)進(jìn)行校正后,升高的甘油三酯水平/fibrate類藥物治療[讓步比(OR)L 57 ;95%置信區(qū)間(Cl)，1.34-1.84]和擴(kuò)大的腰圍(0R，1.47 ;95%CI，1.17-1.85)是僅有的與高ALT無關(guān)的參數(shù)。在一獨(dú)立分析中，代謝綜合征(成年人治療方案標(biāo)準(zhǔn)III)的存在在很大程度上預(yù)示了肝臟酶的升高。在排除乙型和丙型肝炎陽性病例后，在2區(qū)中心測試，肝臟酶升高的發(fā)病率降低了約4%，但與代謝綜合征的關(guān)聯(lián)沒有顯著改變。總之，2型糖尿病中肝臟酶升高的高發(fā)病率是與進(jìn)行性肝病已被證明的風(fēng)險(xiǎn)一致的(15)。
[0111]益生菌與代謝綜合征和肝脂肪變性密切相關(guān)。Kirpich和其同事們在一項(xiàng)研究中考察了 66名被精神病醫(yī)院診斷為酒精性精神病的成年俄羅斯男性，檢測了酒精誘導(dǎo)的肝臟損傷中益生菌的潛在治療作用?；颊弑浑S機(jī)分配接受5天的兩歧雙歧桿菌和植物乳桿菌8PA3，對比單獨(dú)的標(biāo)準(zhǔn)治療(戒酒加維生素)。在基線和治療后檢查糞便培養(yǎng)物和肝臟酶。將各組結(jié)果與24名健康的沒有飲酒的對照結(jié)果進(jìn)行對比。與健康對照相比，酗酒患者的雙歧桿菌(6.3vs.7.51og菌落形成單位[CFU]/g)、乳酸桿菌(3.15vs.4.591og CFU/g)和腸球菌(4.43vs.5.51ogCFU/g)的數(shù)量明顯減少。與健康對照組(AST: 104.1vs.29.15U/L; ALT:50.49vs.22.96U/L;GGT161.5vs.51.88U/L)相比，酗酒組的 ALT,AST 和 GGTP 活性平均基線有顯著升高，這表明這些患者有輕度酒精誘導(dǎo)的肝損傷。益生菌治療5天后，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，酗酒患者的雙歧桿菌(7.9vs.6.811og CFU/g)和乳酸桿菌(4.2vs.3.21og CFU/g)的數(shù)量有顯著增加。盡管在研究開始時(shí)有類似的值，但在治療結(jié)束后用益生菌治療的患者比用標(biāo)準(zhǔn)治療單獨(dú)治療的患者具有明顯更低的AST和ALT活性(AST:54.67vs.76.43U/L；ALT36.69vs.51.26U/L)。在26名特征明確的輕度酒精性肝炎患者(定義為AST和ALT大于30U/L，AST/ALT比大于I)的亞組中，益生菌療法與治療結(jié)束時(shí)ALT、AST、GGT、乳酸脫氫酶和總膽紅素均有顯著降低是相關(guān)的。在該亞組中，與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，益生菌組在治療結(jié)束時(shí)平均ALT有顯著的降低?？傊c健康對照組相比，酒精誘導(dǎo)的肝損傷患者具有改變的腸道菌群。短期口服補(bǔ)充兩歧雙歧桿菌和植物乳桿菌8PA3與恢復(fù)腸道菌群有關(guān)，并且比單獨(dú)使用標(biāo)準(zhǔn)治療更能改善酒精誘導(dǎo)的肝臟損傷(16)。該研究指出了控制肝炎以及肝臟酶升高的額外方法。
[0112]丙型肝炎中的進(jìn)行性肝臟疾病也利用了肝纖維化的生物標(biāo)記進(jìn)行監(jiān)控。Fontana和其同事們檢查了丙型肝炎長期治療對抗肝硬化(HALT-C)試驗(yàn)中在患者導(dǎo)入(lead-1n)治療階段期間血清纖維化標(biāo)記物的水平。在試驗(yàn)之后，第0、24、48和72周對血清樣品的YKL-40、基質(zhì)金屬蛋白酶-1 的組織抑制劑、III型前膠原的氨基端肽(PIIINP)和透明質(zhì)酸(HA)的水平進(jìn)行分析。所有456名慢性丙型肝炎患者接受pegIFN/Riba24至48周?；颊叩钠骄挲g為49.2歲，其中71%是男性，39%具有在基線水平的肝硬化。較低的治療前血清YKL-40、基質(zhì)金屬蛋白酶-1的組織抑制劑、PIIINP、HA水平與20周早期病毒學(xué)應(yīng)答顯著相關(guān)(P〈0.0001)。在多變量分析中，非I型基因、非黑色人種患者、既往干擾素單一療法與較低的血清ALT/AST基線水平和log (10)YKL-40水平與20周的病毒學(xué)應(yīng)答獨(dú)立相關(guān)。根據(jù)統(tǒng)計(jì)，在72周時(shí)觀察到81名獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的患者中所有標(biāo)記物水平比基線顯著降低，但72名突破(breakthrough)或復(fù)發(fā)的患者沒有降低。在24周和48周時(shí)，觀察到與病毒學(xué)應(yīng)答者相比，無應(yīng)答者血清PIIINP和HA水平顯著增加(P〈0.0001)。Fontana和其同事們得出結(jié)論是，升高的治療前YKL-40水平是對peglFN/Riba治療初始病毒應(yīng)答的獨(dú)立預(yù)測因子。獲得SVR的患者中，所有4個(gè)血清纖維化標(biāo)記物的水平顯著降低，這與肝纖維化的減少一致?？共《局委熐昂鬁y量血清纖維化標(biāo)記物的水平可以為丙型肝炎患者提供重要的應(yīng)答指示(17)。
[0113]本發(fā)明采用了新的藥劑來治療丙型肝炎，例如波西普韋(一種NS3蛋白酶抑制劑)，其被批準(zhǔn)用于和peglFN/Riba聯(lián)合使用。基因I型的慢性丙型肝炎病毒感染患者單獨(dú)使用PeglFN/Riba治療48周后，少于一半的患者實(shí)現(xiàn)了持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)。Kwo和其同事們測試了波西普韋(一種NS3丙型肝炎病毒口服蛋白酶抑制劑)加入到peglFN/Riba中治療基因I型丙肝病毒的效力。主要終點(diǎn)為治療24周后獲得SVR。在未經(jīng)治療的基因I型慢性丙型肝炎感染患者中，與已記錄的單獨(dú)采用標(biāo)準(zhǔn)治療相比，向采用peglFN/Riba的標(biāo)準(zhǔn)治療中添加直接作用的抗病毒劑波西普韋后，持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率翻倍(18)。采用特拉普偉進(jìn)行了類似研究。盡管超過60%的研究患者具有基線水平的肝臟脂肪變性，但這些研究中除了病毒載量，其他任何應(yīng)答終點(diǎn)數(shù)據(jù)全部缺失，并且沒有測得的或估計(jì)的代謝綜合征的生物標(biāo)記物。
[0114]因此，即使這兩種更新的蛋白酶抑制劑藥物與peglFN/Riba聯(lián)合使用，但這并不表示這些更新的藥物，例如波西普韋或特拉普偉改變了患者的肝臟酶或任何肝脂肪變性標(biāo)記物(2，19-24)。
[0115]對于各種抗病毒劑在肝脂肪變性控制中的作用，使用任何可獲得的抗病毒藥物后，將意想不到地看到肝臟酶發(fā)生改變或肝臟炎癥消退，尤其是當(dāng)用藥中不包括pegIFN/Riba時(shí)。顯然，這些藥物并不直接管理肝脂肪變性，而肝脂肪變性是治療失敗或復(fù)發(fā)的很有意義的預(yù)測因子(25)。因此采用RYGB或口服給藥Brake?管理肝脂肪變性的發(fā)現(xiàn)為丙型肝炎感染治療的另一大進(jìn)步提供了希望。
[0116]通過示例和圖解說明在丙型肝炎治療中回腸制動化合物或組合物(Brake?)的作用，本發(fā)明人在此描述了一些患者病例以證明在難以治療丙型肝炎病例中取得了意想不到良好的結(jié)果，其中當(dāng)給患者施用Brake?時(shí)，其響應(yīng)比預(yù)期更好。
[0117]Aphoeline 制劑 I [0118]600mg/膠囊葡萄糖
[0119]1000mg 膠囊
[0120]10% 的 Eudragit 包衣
[0121]增塑劑(丙二醇、檸檬酸三乙酯和水)
[0122]硬脂酸鎂
[0123]二氧化硅
[0124]制劑II
[0125]
【權(quán)利要求】
1.一種治療患者肝脂肪變性的方法，包括口服給藥一有效量的口服劑量形式的回腸制動組合物，該組合物包括一回腸制動化合物，其中施用給患者的回腸制動化合物至少50%重量釋放在患者回腸中。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述物質(zhì)協(xié)同地降低升高的胰島素抗性、升高的肝臟酶中的一個(gè)或多個(gè)，其中所述肝臟酶包括ALT、AST和甘油三酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述降低與Roux-en-Y胃旁路術(shù)(RYGB)的效果類似。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述患者感染了乙型或丙型肝炎，并且所述回腸制動化合物與抗病毒劑同時(shí)給藥。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述患者感染了丙型肝炎。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述患者的病毒計(jì)數(shù)得到有效降低，并且所述患者肝臟中的脂肪性細(xì)胞健康得到改善。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述回腸制動化合物的主要有益作用是減少供給肝臟的葡萄糖和降低肝臟中甘油三酯的合成，病毒也會利用葡萄糖和甘油三酯進(jìn)行復(fù)制，由此降低脂肪在肝中的積累程度，從而限制病毒復(fù)制以及進(jìn)一步對肝臟造成傷害。
8.根據(jù)權(quán)利要求4-7中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述同時(shí)給藥獲得協(xié)同效應(yīng)以降低對脂肪性肝細(xì)胞的病毒傷害，以及所述回腸制動激素釋放物質(zhì)的主要有益作用是減少供給肝臟的葡萄糖和降低肝臟中甘油三酯的合成，由此減少變?yōu)橹拘愿渭?xì)胞的肝細(xì)胞數(shù)，同時(shí)降低病毒感染和傷害的風(fēng)險(xiǎn)。`
9.根據(jù)權(quán)利要求4-7中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗病毒劑是利巴韋林、聚乙二醇化干擾素、波西普韋、daclatasvir、asunapavir、I NX-189, FV-100, NM283、VX-950 (特拉普韋)、SCH50304、TMC435、VX-500、BX-813、SCH503034、R1626、ITMN-191 (R7227)、R7128、PF-868554、TT033、CGH-759、GI5005、MK-7009、SIRNA-034、MK-0608、A-837093、GS9190、GS9256、GS9451、GS5885、GS6620、GS9620、GS9669、ACH-1095、ACH-2928、GSK625433、TG4040 (MVA-HCV)、A-831、F351、NS5A、NS4B、ANA598、A-689、GN1-104、IDX102、ADX184、ALS-2200、ALS-2158、BI201335、BI207127、BIT-225、BIT-8020、GL59728、GL60667、PS1-938、PS1-7977、PS1-7851、SCY-635、TLR9 激動劑、PHX1766、SP-30 或它們的混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求4-8中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗病毒劑為有效量的聚乙二醇化干擾素聯(lián)合利巴韋林。
11.根據(jù)權(quán)利要求4-8中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗病毒劑為聚乙二醇化干擾素和/或利巴韋林，進(jìn)一步聯(lián)合波西普韋，劑量為至少800mg，每天三次。
12.根據(jù)權(quán)利要求4-8中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗病毒劑為聚乙二醇化干擾素和/或利巴韋林，進(jìn)一步聯(lián)合特拉普韋，劑量為至少750mg，每天三次。
13.根據(jù)權(quán)利要求4-8中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗病毒劑是有效量的daclatasvir、asunaprevir或它們的混合物,任選地進(jìn)一步聯(lián)合有效量的聚乙二醇化干擾素和/或利巴韋林。
14.根據(jù)權(quán)利要求4-8中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗病毒劑是有效量的daclatasvir，單獨(dú)或聯(lián)合有效量的聚乙二醇化干擾素和/或利巴韋林。
15.根據(jù)權(quán)利要求4-8中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗病毒劑是有效量的asunaprevir,單獨(dú)或聯(lián)合有效量的聚乙二醇化干擾素和/或利巴韋林。
16.根據(jù)權(quán)利要求4-8中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗病毒劑是有效量的INX-189，單獨(dú)或聯(lián)合有效量的聚乙二醇化干擾素和/或利巴韋林。
17.根據(jù)權(quán)利要求4-8中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗病毒劑是有效量的FV-100，單獨(dú)或聯(lián)合有效量的聚乙二醇化干擾素和/或利巴韋林。
18.根據(jù)權(quán)利要求4-8中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗病毒劑是有效量的GS9190，單獨(dú)或聯(lián)合有效量的聚乙二醇化干擾素和/或利巴韋林。
19.根據(jù)權(quán)利要求4-8中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗病毒劑是有效量的GS9451，單獨(dú)或聯(lián)合有效量的聚乙二醇化干擾素和/或利巴韋林。
20.根據(jù)權(quán)利要求4-8中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗病毒劑是有效量的GS9256，單獨(dú)或聯(lián)合有效量的聚乙二醇化干擾素和/或利巴韋林。
21.根據(jù)權(quán)利要求4-8中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗病毒劑是有效量的GS5885，單獨(dú)或聯(lián)合有效量的聚乙二醇化干擾素和/或利巴韋林。
22.根據(jù)權(quán)利要求4-8中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗病毒劑是有效量的GS6620，單獨(dú)或聯(lián)合有效量的聚乙二醇化干擾素和/或利巴韋林。
23.根據(jù)權(quán)利要求4-8中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗病毒劑是有效量的GS9620，單獨(dú)或聯(lián)合有效量的聚乙二醇化干擾素和/或利巴韋林。
24.根據(jù)權(quán)利要求4-8中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗病毒劑是有效量的GS9669，單獨(dú)或聯(lián)合有效量的聚乙二醇化干擾素和/或利巴韋林。
25.根據(jù)權(quán)利要求4-8中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗病毒劑是有效量的PS1-938，單獨(dú)或聯(lián)合有效量的聚乙二醇化干擾素和/或利巴韋林。
26.根據(jù)權(quán)利要求4-8中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗病毒劑是有效量的PS1-7977，單獨(dú)或聯(lián)合有效量的聚乙二醇化干擾素和/或利巴韋林。
27.根據(jù)權(quán)利要求4-8中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗病毒劑是有效量的SCY-635，單獨(dú)或聯(lián)合有效量的聚乙二醇化干擾素和/或利巴韋林。
28.根據(jù)權(quán)利要求4-8中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗病毒劑是有效量的BI201335，單獨(dú)或聯(lián)合有效量的聚乙二醇化干擾素和/或利巴韋林。
29.根據(jù)權(quán)利要求4-8中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗病毒劑是有效量的BI207127，單獨(dú)或聯(lián)合有效量的聚乙二醇化干擾素和/或利巴韋林。
30.根據(jù)權(quán)利要求4-8中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗病毒劑是有效量的ACH-2928，單獨(dú)或聯(lián)合有效量的聚乙二醇化干擾素和/或利巴韋林。
31.權(quán)利要求4-8中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗病毒劑是有效量的ALS-2200和asunaprevir,單獨(dú)或聯(lián)合有效量的聚乙二醇化干擾素和/或利巴韋林。
32.根據(jù)權(quán)利要求4-8中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗病毒劑是有效量的ALS-2158，單獨(dú)或聯(lián)合有效量的聚乙二醇化干擾素和/或利巴韋林。
33.根據(jù)權(quán)利要求4-8中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗病毒劑是有效量的BIT-225，單獨(dú)或聯(lián)合有效量的聚乙二醇化干擾素和/或利巴韋林。
34.根據(jù)權(quán)利要求4-8中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗病毒劑是有效量的BL-8020，單獨(dú)或聯(lián)合有效量的聚乙二醇化干擾素和/或利巴韋林。
35.根據(jù)權(quán)利要求4-34中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述回腸制動器化合物另外包括一種或多種益生菌，配制用于在丙型肝炎患者的回腸或結(jié)腸中釋放。
36.根據(jù)權(quán)利要求4-34中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述口服給藥的回腸制動化合物模擬RYGB手術(shù)的生物標(biāo)記物屬性，用于有益地治療感染了丙型肝炎的哺乳動物的肝脂肪變性。
37.根據(jù)權(quán)利要求1-36中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述回腸制動組合物包括腸溶包衣包被的回腸制動化合物，其劑型包括腸溶衣包被的片劑、糖錠、錠劑、可分散粉末或顆粒、在膠囊或小藥囊中的微膠囊顆粒、硬或軟膠囊和/或固化的乳化脂質(zhì)。
38.根據(jù)權(quán)利要求1-36中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述回腸制動組合物激活或重新激活回腸的L-細(xì)胞，從而以類似于RYGB手術(shù)的方式產(chǎn)生激活的回腸制動的化學(xué)和生理特征。
39.根據(jù)權(quán)利要求1-38中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述口服劑型的制造為:1)使用一材料包被所述回腸制動化合物，該材料具有PH溶解性或能延遲大多數(shù)回腸制動化合物在體內(nèi)釋放，直至劑型到達(dá)對象回腸的時(shí)間延遲性，和2)將所述回腸制動化合物包裹在一微粒中，形成微粒群，所述微粒在約7.0-7.8的包衣特異性pH值范圍內(nèi)釋放該化合物。
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中所述微粒是混合物，其在pH值為7.0、7.3、7.6和/或8.0時(shí)釋放所述化合物。
41.根據(jù)權(quán)利要求1-40任一項(xiàng)所述的方法，其中當(dāng)劑型到達(dá)患者的回腸時(shí)，劑型中的大部分回腸制動化合物釋放出來，然后所述回腸制動組合物激活或重新激活回腸的L-細(xì)胞，從而以類似于RYGB手術(shù)的方式產(chǎn)生激活的回腸制動的所有化學(xué)和生理特征。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中所述回腸制動化合物由蟲膠、Eudragit?Eudragit L、Eudragit S、Eudragit L 或 S 與 Eudragit RL> Eudragit L 或 S 與 EudragitRS聚合物或其混合物包被。
43.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中回腸制動化合物微粒包括一用一種材料包衣的核心，其中所述包衣厚度控制所述回腸制動化合物從所述微粒中溶解，從而延遲大部分回腸制動化合物的釋放，直至微粒到達(dá)患者的回腸。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中所述包衣占制劑重量的6%至10%。
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中所述包衣占制劑重量的大約8%。
46.根據(jù)權(quán)利要求1-45中任何一項(xiàng)所述的方法，其中所述回腸制動化合物選自由糖、游離脂肪酸、脂質(zhì)、多肽、氨基酸和消化時(shí)產(chǎn)生糖、游離脂肪酸、多肽或氨基酸的組合物和它們的混合物組成的組。
47.根據(jù)權(quán)利要求1-46中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述回腸制動化合物是葡萄糖。
48.根據(jù)權(quán)利要求1-46中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述回腸制動化合物為10-90%重量的葡萄糖和10-90%重量的脂質(zhì)。
49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中所述脂質(zhì)是堅(jiān)果油或源自蔬菜的營養(yǎng)油。
50.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法， 其中所述脂質(zhì)是橄欖油或棕櫚油。
51.根據(jù)權(quán)利要求1-50中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述患者感染了丙型肝炎病毒，并且其中包含回腸制動化合物的所述口服劑型每日在各餐之間給藥一次或兩次，該劑量能激活或重新激活對象的回腸制動。
52.根據(jù)權(quán)利要求1至51中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述回腸制動化合物的施用提供了肝脂肪變性的消除，檢測到甘油三酯下降，至少一種選自包括ALT、AST和GGTP的群組的肝臟酶下降，并且a甲胎蛋白也下降了。
53.根據(jù)權(quán)利要求4-53中的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述回腸制動化合物的有益作用是消除了肝脂肪變性，同時(shí)減少了丙型肝炎病毒滴度。
54.根據(jù)權(quán)利要求53的方法，其中所述方法消除了肝脂肪變性，并進(jìn)一步抑制或減少了患者出現(xiàn)的纖維化和/或肝硬化的可能性。
55.根據(jù)權(quán)利要求53或54所述的方法，其中所述方法抑制或減小了患者肝細(xì)胞癌的可能性。
56.一種藥物組合物，包含與有效量的抗病毒劑聯(lián)合的有效量回腸制動化合物。
57.根據(jù)權(quán)利要求56所述的組合物，其中所述回腸制動化合物選自由糖、游離脂肪酸、脂質(zhì)、多肽、氨基酸和消化時(shí)產(chǎn)生糖、游離脂肪酸、多肽或氨基酸的組合物和它們的混合物組成的群組。
58.根據(jù)權(quán)利要求57所述的組合物，其中所述回腸制動化合物是葡萄糖。
59.根據(jù)權(quán)利要求58所述的組合物，其中所述葡萄糖用量范圍是從約500毫克到約10克。
60.根據(jù)權(quán)利要求56-59中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述回腸制動化合物是10-90%重量的葡萄糖和10-90%重量的脂質(zhì)。
61.根據(jù)權(quán)利要求60所述的組合物，其中所述脂質(zhì)是堅(jiān)果油或源自蔬菜的營養(yǎng)油。
62.根據(jù)權(quán)利要求60所述的組合物，其中所述脂質(zhì)是橄欖油、棕櫚油或椰子油。
63.根據(jù)權(quán)利要求60所述的組合物，其中所述抗病毒劑選自以下群組，該群組包括Hepsera (阿德福韋酯)、拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定、替諾福韋、恩曲他濱、克來夫定、valtoricitabine、氨多索韋、普拉德福韋、racivir、BAM205、硝唑尼特、UT231-B、Bay41_4109、EHT899、日達(dá)仙(胸腺素a-1)利巴韋林、聚乙二醇化干擾素、波西普韋、daclatasvir、asunapavir、INX-189、FV-100、NM283，VX-950 (特拉普韋)、SCH50304，TMC435、VX-500、BX-813、SCH503034、R1626、ITMN-191(R7227)、R7128、PF-868554、TT033、CGH-759、GI5005、MK-7009、SIRNA-034、MK-0608、A-837093、GS9190、GS9256、GS9451，GS5885，GS6620，GS9620, GS9669、ACH-1095, ACH-2928, GSK625433、TG4040 (MVA-HCV)、A-831、F351、NS5A、NS4B、ANA598、A-689、GN1-104、IDX102、ADX184、ALS-2200、ALS-2158、BI201335、BI207127、BIT-225、BIT-8020、GL59728、GL60667、PS1-938, PS1-7977, PS1-7851、SCY-635, TLR9 激動劑、PHX1766, SP-30和它們的混合物。
64.根據(jù)權(quán)利要求60所述的組合物，其中所述抗病毒劑是利巴韋林、聚乙二醇化干擾素、波西普韋、daclatasvir、asunapavir、INX-189, FV-100, NM283、VX-950 (特拉普韋)、SCH50304、TMC435、VX-500, BX-813, SCH503034、R1626、ITMN-191 (R7227)、R7128、PF-868554、TT033、CGH-759, GI5005、MK-7009, SIRNA-034, MK-0608, A-837093, GS9190、GS9256、GS9451、GS5885、GS6620、GS9620、GS9669、ACH-1095, ACH-2928, GSK625433、TG4040 (MVA-HCV)、A-831, F351、NS5A、NS4B、ANA598、A-689, GN1-104, IDX102、ADX184、ALS-2200、ALS-2158、BI201335、BI207127、BIT-225、BIT-8020、GL59728、GL60667、PS1-938、PS1-7977、PS1-7851、SCY-635, TLR9 激動劑、PHX1766, SP-30 和它們的混合物。
65.根據(jù)權(quán)利要求56-64任一項(xiàng)所述的組合物，其進(jìn)一步與有效量的抗癌劑組合以有效治療肝細(xì)胞癌。
66.根據(jù)權(quán)利要求65所述的組合物，其中所述的抗癌劑是多吉美(索拉非尼)、舒尼替尼、貝伐單抗、特羅凱(埃羅替尼)、泰克博(拉帕替尼)和它們的混合物。
67.一種藥物組合物，其包含有效量的回腸制動化合物和有效量的附加的生物活性劑。
68.根據(jù)權(quán)利要求67所述的組合物，其中所述生物活性劑是有效治療肝細(xì)胞癌的抗癌劑。
69.根據(jù)權(quán)利要求67所述的組合物，其中所述的抗癌劑是多吉美(索拉非尼)、舒尼替尼、貝伐單抗、特羅凱(埃羅替尼)、泰克博(拉帕替尼)和它們的混合物。
70.根據(jù)權(quán)利要求67所述的組合物，其中所述生物活性劑是雙胍抗高血糖制劑、DPP-1V抑制劑、噻唑烷二酮、PPAR-節(jié)約劑、a葡糖苷酶抑制劑、葡萄糖激酶活化劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、血管緊張肽II抑制劑、磷酸二酯酶5型抑制劑、抗肥胖藥組合物或它們的混合物。
71.回腸制動化合物或組合物單獨(dú)使用或與抗HIV劑和/或附加生物活性劑在制備權(quán)利要求1-55中任一項(xiàng)所述的 用于治療的藥物的用途。
【文檔編號】A61K35/12GK103635196SQ201280021792
【公開日】2014年3月12日 申請日期:2012年2月24日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月2日
【發(fā)明者】J·深塔格, J·M·法耶德 申請人:J·深塔格, J·M·法耶德