專(zhuān)利名稱(chēng)：：多烯磷脂酰膽堿注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及多烯磷脂酰膽堿注射液及其制備方法。技術(shù)背景多烯磷脂酰膽堿為肝細(xì)胞膜保護(hù)劑，具有保護(hù)肝竇內(nèi)皮和肝細(xì)胞生物膜免受損傷、修復(fù)膜損傷、促進(jìn)膜再生等功效，且能降低肝細(xì)胞的脂肪浸潤(rùn)及炎癥反應(yīng)，增加RNA及蛋白質(zhì)的合成和糖原含量而促進(jìn)肝細(xì)胞再生，通過(guò)抑制膠原生成，降低膠原/DNA比率和肝臟羥脯氨酸生成而降低結(jié)締組織形成，從而達(dá)到對(duì)急、慢性肝炎、肝硬化、中毒性代謝性肝病，各種原因引起的肝臟脂肪變性，肝昏迷，繼發(fā)性肝功能失調(diào)等肝臟疾病的治療作用。多烯磷脂酰膽堿在水中不溶解，目前上市的產(chǎn)品澄明度差，僅能制成半透明的分散體；穩(wěn)定性不好，批次產(chǎn)品差異大，滅菌后有關(guān)物質(zhì)容易超標(biāo)，難以達(dá)到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)CN1961886A公開(kāi)了一種多烯磷脂酰膽堿注射液的制備方法，其主要存在以下幾個(gè)缺點(diǎn)l.制備過(guò)程相對(duì)復(fù)雜，整個(gè)配制過(guò)程需要氮?dú)獗Ｗo(hù)；2.制備成的產(chǎn)品也具有前述上市產(chǎn)品的缺陷。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種澄明度好、穩(wěn)定性強(qiáng)的多烯磷脂酰膽堿注射液。本發(fā)明所要解決的另一個(gè)技術(shù)問(wèn)題是提供一種工藝簡(jiǎn)單的多烯磷脂酰膽堿注射液的制備方法。本發(fā)明多烯磷脂酰膽堿注射液包含如下組分和含量(重量份)多烯磷脂酰膽堿465苯甲醇88甘氨膽酸或膽酸或吐溫-8050800乙醇或丙二醇或甘油50800氫氧化鈉或碳酸鈉152002，6-二叔丁基對(duì)甲酚0.55叔丁基-4-羥基茴香醚0.88維生素E325。所述增溶劑甘氨膽酸或膽酸或吐溫-80選自該三種物質(zhì)的任意一種。所述潛溶劑乙醇或丙二醇或甘油選自該三種物質(zhì)中的至少一種。所述助溶劑氫氧化鈉或碳酸鈉選自該兩種物質(zhì)中的至少一種。上述組分含量?jī)?yōu)化為多烯磷脂酰膽堿465、苯甲醇88、甘氨膽酸或膽酸或吐溫-80150500、乙醇或丙二醇或甘油150500、氫氧化鈉或碳酸鈉25150、2，6-二叔丁基對(duì)甲酚0.53、叔丁基-4-羥基茴香醚15、維生素E1020;進(jìn)一步優(yōu)化為多烯磷脂酰膽堿465、苯甲醇88、甘氨膽酸400、乙醇200、氫氧化鈉80、2，6-二叔丁基對(duì)甲酚0.5、叔丁基-4-羥基茴香醚2、維生素E15。上述多烯磷脂酰膽堿注射液的制備方法包括如下步驟將處方量的多烯磷脂酰膽堿、甘氨膽酸或膽酸或吐溫80、乙醇或丙二醇或甘油、苯甲醇、2，6-二叔丁基對(duì)甲酚、叔丁基-4-羥基茴香醚、維生素E超聲溶解，溶液溫度控制在4(TC以下，加入氫氧化鈉或碳酸鈉以及總配液量60%的注射用水，攪拌至成為澄明液體，針用活性炭粗濾，調(diào)整pH至7.59.5，攪拌均勻，補(bǔ)加水至足量，微孔濾膜濾過(guò)，檢査合格后，灌裝于安瓿中，充氮熔封，滅菌。本發(fā)明通過(guò)加入一定量的潛溶劑乙醇、丙二醇和甘油中的至少一種，助溶劑氫氧化鈉和碳酸鈉中的至少一種，協(xié)同增溶劑甘氨膽酸或膽酸或吐溫-80中的任意一種一起作用，增大了多烯磷脂酰膽堿在水中的溶解性，提高了澄明度；同時(shí)，增加了抗氧劑2，6-二叔丁基對(duì)甲酚和叔丁基-4-羥基茴香醚，與維生素E—同增加了多烯磷脂酰膽堿的穩(wěn)定性，提高了病人用藥時(shí)的安全性，降低了用藥風(fēng)險(xiǎn)。本發(fā)明制備方法按上述配方通過(guò)一定投料順序和處理方法配制成澄清液體，整個(gè)過(guò)程無(wú)須氮?dú)獗Ｗo(hù)，工藝簡(jiǎn)單。對(duì)本發(fā)明制備出的多烯磷脂酰膽堿注射液，檢測(cè)加活性炭吸附前后以及滅菌后產(chǎn)品性狀、PH值、含量及有關(guān)物質(zhì)的變化，如下表檢測(cè)項(xiàng)目脫炭前脫炭后滅菌后性狀黃色澄明液體黃色澄明液體黃色澄明液體PH值8.958.918.79含量測(cè)定PC(X)101.56101.18100.72有關(guān)物質(zhì)LPC(%)0.350.380.82苯甲醇(％)100.37鳳35100.19說(shuō)明本發(fā)明中過(guò)濾和滅菌操作對(duì)苯甲醇和多烯磷脂酰膽堿均無(wú)明顯影響。按本發(fā)明制備的多烯磷脂酰膽堿注射液，在光照4500Lx士500Lx的光照強(qiáng)度下和高溫4(TC條件下放置10天，于第5，10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)，并和初始樣品比較，結(jié)果如下表:<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>說(shuō)明本發(fā)明制備出的多烯磷脂酰膽堿注射液在高溫4(TC和光照(4500Lx±500Lx)條件下無(wú)明顯變化。對(duì)本發(fā)明多烯磷脂酰膽堿注射液進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察，結(jié)果如下表<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>表明本發(fā)明制備出的多烯磷脂酰膽堿注射液在規(guī)定貯存條件28°C，無(wú)明顯變化，穩(wěn)定性好。將本發(fā)明制備的多烯磷脂酰膽堿注射液加入到250ml的5%葡萄糖注射液中，檢測(cè)24小時(shí)內(nèi)質(zhì)量變化情況，結(jié)果如下表，觀察時(shí)間依次為0h、2h、4h、6h、8h、24h，溫度為室溫。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>結(jié)果表明本發(fā)明多烯磷脂酰膽堿注射液在"24小時(shí)配伍試驗(yàn)"中，各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)均符合要求，說(shuō)明本品和5%葡萄糖注射液配伍24小時(shí)內(nèi)質(zhì)量穩(wěn)定可靠。下面結(jié)合具體實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明。具體實(shí)施方式實(shí)施例1以制備10000ml多烯磷脂酰膽堿注射液為例，將465g多烯磷脂酰膽堿、400g甘氨膽酸、200ml乙醇及88g苯甲醇、0.5g2，6-二叔丁基對(duì)甲酚、2g叔丁基-4-羥基茴香醚、15g維生素E超聲溶解，溶液溫度控制在4(TC以下，再加入80g氫氧化鈉和總配液量60^的注射用水，攪拌直至成澄明液體，加入O.15%的針用活性炭粗濾，調(diào)整PH至7.59.5，攪拌均勻，補(bǔ)加水至足量，用0.22"m的微孔濾膜濾過(guò)，取樣檢查細(xì)菌內(nèi)毒素合格后，灌裝于5ml的安瓿中，充氮熔封，105°C30分鐘滅菌。實(shí)施例2以制備10000ml多烯磷脂酰膽堿注射液為例，將465g多烯磷脂酰膽堿、150g吐溫-80、150ml丙二醇及88g苯甲醇、lg2，6-二叔丁基對(duì)甲酚、lg叔丁基-4-羥基茴香醚、20g維生素E超聲溶解，溶液溫度控制在4(TC以下，再加入25g氫氧化鈉和總配液量60%的注射用水，攪拌直至成澄明液體，加入0.15%的針用活性炭粗濾，然后加入余下的注射用水，攪拌均勻，補(bǔ)加水至足量，用0.22um的微孔濾膜濾過(guò)，取樣檢査細(xì)菌內(nèi)毒素合格后，灌裝于5ml的安瓿屮，充氮熔封，ioo'c3o分鐘滅菌。實(shí)施例3以制備10000ml多烯磷脂酰膽堿注射液為例，將465g多烯磷脂酰膽堿、500g膽酸、500ml甘油及88g苯甲醇、3g2，6-二叔丁基對(duì)甲酚、5g叔丁基-4-羥基茴香醚、10g維生素E超聲溶解，溶液溫度控制在4(TC以下，再加入50g氫氧化鈉和總配液量60%的注射用水，攪拌直至成澄明液體，加入O.15%的針用活性炭粗濾，然后加入余下的注射用水，攪拌均勻，補(bǔ)加水至足量，用0.22um的微孔濾膜濾過(guò)，取樣檢査細(xì)菌內(nèi)毒素合格后，灌裝于5ml的安瓿中，充氮熔封，1Q5。C30分鐘滅菌。權(quán)利要求1.一種多烯磷脂酰膽堿注射液，其特征在于，包含如下組分和含量(重量份)多烯磷脂酰膽堿465苯甲醇88甘氨膽酸或膽酸或吐溫-8050～800乙醇或丙二醇或甘油50～800氫氧化鈉或碳酸鈉15～2002，6-二叔丁基對(duì)甲酚0.5～5叔丁基-4-羥基茴香醚0.8～8維生素E3～25。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多烯磷脂酰膽堿注射液，其特征在于，所述組分和含量(重量份)如下多烯磷脂酰膽堿465苯甲醇88甘氨膽酸或膽酸或吐溫-80150500乙醇或丙二醇或甘油150500氫氧化鈉或碳酸鈉251502，6-二叔丁基對(duì)甲酚0.53叔丁基-4-羥基茴香醚15維生素E1020。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的多烯磷脂酰膽堿注射液，其特征在于，所述組分和含量(重量份)如下多烯磷脂酰膽堿465苯甲醇88甘氨膽酸400乙醇200氫氧化鈉802，6-二叔丁基對(duì)甲酚0.5叔丁基-4-羥基茴香醚2維生素E15。4.權(quán)利要求1和2所述多烯磷脂酰膽堿注射液的制備方法，其特征在于，包括如下步驟將處方量的多烯磷脂酰膽堿、甘氨膽酸或膽酸或吐溫-80、乙醇或丙二醇或甘油、苯甲醇、2，6-二叔丁基對(duì)甲酚、叔丁基-4-羥基茴香醚、維生素E超聲溶解，溶液溫度控制在4(TC以下，再加入氫氧化鈉或碳酸鈉以及總配液量60%的注射用水，攪拌至澄明液體，針用活性炭粗濾，調(diào)整pH至7.59.5，攪拌均勻，補(bǔ)加水至足量，微孔濾膜濾過(guò)，檢查合格后，灌裝于安瓿中，充氮熔封，滅菌。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了一種多烯磷脂酰膽堿注射液及其制備方法。本發(fā)明多烯磷脂酰膽堿注射液包含如下組分和含量(重量份)多烯磷脂酰膽堿465、苯甲醇88、甘氨膽酸或膽酸或吐溫-8050～800、乙醇或丙二醇或甘油50～800、氫氧化鈉或碳酸鈉15～200、2，6-二叔丁基對(duì)甲酚0.5～5、叔丁基-4-羥基茴香醚0.8～8、維生素E3～25。本發(fā)明多烯磷脂酰膽堿注射液澄明度好、穩(wěn)定性強(qiáng)，其制備方法工藝簡(jiǎn)單，易操作。文檔編號(hào)A61K31/661GK101152189SQ20071005022公開(kāi)日2008年4月2日申請(qǐng)日期2007年10月12日優(yōu)先權(quán)日2007年10月12日發(fā)明者平楊,魯方平申請(qǐng)人:成都翰朗生物科技有限公司