整聯(lián)蛋白受體拮抗劑及其使用方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了包括R-G-磺基丙氨酸(即R-G-NH-CH(CH2-SO3H)COOH或Arg-Gly-NH-CH(CH2-SO3H)COOH)和其衍生物(包括藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、立體異構(gòu)體、多聚體、環(huán)狀形式、線性形式、藥物綴合物、前藥及其衍生物)的化合物。還公開(kāi)了制備和使用這種化合物的方法，包括在人或動(dòng)物受試者中抑制整聯(lián)蛋白包括，但不必限于α5β1-整聯(lián)蛋白、αvβ3-整聯(lián)蛋白和αvβ5-整聯(lián)蛋白，抑制細(xì)胞粘附到RGD結(jié)合位點(diǎn)上，預(yù)防或治療病毒性感染或其它微生物感染、抑制腫瘤血管生成、視網(wǎng)膜組織或其它組織或?qū)⑵渌\斷劑或治療劑遞送到RGD結(jié)合位點(diǎn)的方法。
【專利說(shuō)明】整聯(lián)蛋白受體拮抗劑及其使用方法
[0001]相關(guān)申請(qǐng)
本申請(qǐng)要求2011年5月9日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)順序號(hào)61/484，194,2011年5月16日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)順序號(hào)61/486，725和2012年5月4日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)順序號(hào)61/643，118的每一篇的優(yōu)先權(quán)，每一篇這樣的臨時(shí)專利申請(qǐng)的完整公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)引用明確結(jié)合到本文中。此外，本申請(qǐng)是a) 2010年11月10日提交的同時(shí)待審的PCT國(guó)際專利申請(qǐng)?zhí)朠CT/US2010/056227和b) 2010年11月10日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)順序號(hào)12/943,900 (此兩篇專利申請(qǐng)要求2009年11月10日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)順序號(hào)61/259，748的優(yōu)先權(quán))的部分繼續(xù)申請(qǐng)。前述專利申請(qǐng)的每一篇的完整公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)引用明確結(jié)合到本文中。
發(fā)明領(lǐng)域
[0002]本發(fā)明總的來(lái)說(shuō)涉及化學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，且更具體地講涉及整聯(lián)蛋白受體拮抗劑及其使用方法。
[0003]發(fā)明背景
RGD三肽序列存在于許多蛋白質(zhì)中，其中其在細(xì)胞粘附中發(fā)揮作用。其中存在RGD三肽序列的蛋白質(zhì)的實(shí)例包括膠原、纖連蛋白、玻連蛋白、馮維勒布蘭德因子(VWF)、某些解聯(lián)蛋白和某些網(wǎng)柄菌凝素。
[0004]整聯(lián)蛋白是異二聚體細(xì)胞表面受體，其通過(guò)與具有暴露的RGD序列的配體結(jié)合而介導(dǎo)細(xì)胞與胞外基質(zhì)(ECM)間的粘附。認(rèn)為正常的整聯(lián)蛋白-RGD結(jié)合在參與細(xì)胞生長(zhǎng)、遷移和存活的基因表達(dá)中起作用。這種細(xì)胞生長(zhǎng)、遷移和存活的錯(cuò)誤調(diào)節(jié)可導(dǎo)致許多疾病狀態(tài)，包括血栓形成、炎癥和癌癥。因此，作為細(xì)胞粘附蛋白潛在模擬物研究了 RGD肽，并針對(duì)其與整聯(lián)蛋白結(jié)合的能力、針對(duì)治療目的(例如抑制細(xì)胞粘著、細(xì)胞遷移、細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化、細(xì)胞凋亡、血管生成、腫瘤發(fā)生)、針對(duì)抑制微生物進(jìn)入細(xì)胞、針對(duì)以其多聚體形式作為內(nèi)部放射治療藥以及癌癥成像劑的用途及其攜帶抗癌藥物的能力進(jìn)行了研究。
[0005]在眼中，整聯(lián)蛋白影響包括眼發(fā)育、細(xì)胞遷移、愈合在內(nèi)的許多過(guò)程和一些病理過(guò)程。整聯(lián)蛋白還可在眼組織中介導(dǎo)炎癥和血栓形成。另?yè)?jù)報(bào)道，在動(dòng)物模型中，玻璃體內(nèi)注射RGD肽引起玻璃體視網(wǎng)膜后部脫離，因此，可用于治療某些視網(wǎng)膜病癥和/或在玻璃體切除術(shù)中促進(jìn)玻璃體的摘除。參見(jiàn)Olivera, L.B.等，RGD Peptide-Assisted Vitrectomyto Facilitate Induct1n of a Poster1r Vitreous Detachment: a New Principle inPharmacological Vitreolysis (有利于誘導(dǎo)玻璃體后部脫離的RGD肽輔助的玻璃體切除術(shù):藥理學(xué)玻璃體溶解的新原理)；Current Eye Research (8):333-40 (2002年12月25日)。
[0006]也已知整聯(lián)蛋白被各種包膜病毒和非包膜病毒以及感染的宿主細(xì)胞利用。Schornberg, Kathryn L.; α 5 β ^整聯(lián)蛋白通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)體組織蛋白酶控制埃博拉病毒的進(jìn)入5β i~In tegrin Controls Ebolavirus Entry by Regula ting EndosomalCathespins) ; Proc.Nat.Acad.Sc1.USA; Vol.106, N0.19, pp.8003—8008 (2009)發(fā)明概述
本發(fā)明提供包括R-G-磺基丙氨酸(即R-G-NH-CH (CH2-SO3H) COOH或Arg-Gly-NH-CH(CH2-SO3H)C00H)及其衍生物(包括藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、立體異構(gòu)體、多聚體、環(huán)狀形式、線性形式、藥物綴合物、前藥及其衍生物)的新的化合物。
[0007]本發(fā)明還提供用于人或動(dòng)物受試者的整聯(lián)蛋白受體的治療性抑制或預(yù)防性抑制作用的組合物和方法。這樣的整聯(lián)蛋白受體抑制作用可在人或動(dòng)物受試者中通過(guò)將有效量的包含R-G-磺基丙氨酸肽或其衍生物(包括藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、立體異構(gòu)體、多聚體、環(huán)狀形式、線性形式、藥物綴合物、前藥及其衍生物)的組合物給予受試者而用于治療或預(yù)防腫瘤或其它組織(例如，眼睛的視網(wǎng)膜)的血管再生或血管形成，治療或預(yù)防病毒性疾病，阻止各種病毒性紊亂包括糖尿病性視網(wǎng)膜病和其它涉及不需要的新血管形成的病癥，以預(yù)防或治療性抑制細(xì)胞粘附至RGD結(jié)合位點(diǎn)或?qū)⑵渌\斷劑或治療劑遞送到RGD結(jié)合位點(diǎn)。本發(fā)明的R-G-磺基丙氨酸肽的具體實(shí)例包括Arg-Gly-NH-CH(CH2-SO3H) COOH的線性形式(在本文稱為化合物I的實(shí)例)和Arg-Gly-NH-CH (CH2-SO3H)COOH)的環(huán)狀形式(在本文稱為化合物2的實(shí)例)。
[0008]本發(fā)明的R-G-磺基丙氨酸衍生物的通式包括但不限于具有下列通式1-VII的化合物:
通式1:
【權(quán)利要求】
1.一種用于在人或動(dòng)物受試者中抑制CIj1-整聯(lián)蛋白、CIj1-整聯(lián)蛋白、ανβ3-整聯(lián)蛋白和α ν β 5-整聯(lián)蛋白，和/或其它整聯(lián)蛋白和/或抑制bFGF產(chǎn)生的方法，所述方法包括以下步驟: 給予受試者有效量的RG磺基丙氨酸肽或其衍生物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述RG磺基丙氨酸肽或其衍生物是放射性標(biāo)記的，并用于檢測(cè)腫瘤。
3.依據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中實(shí)施所述方法以產(chǎn)生選自以下的至少一種治療或診斷作用: 調(diào)節(jié)核內(nèi)體組織蛋白酶；治療或預(yù)防微生物(例如，細(xì)菌或病毒)感染；阻止微生物進(jìn)入(例如，細(xì)菌或病毒)到細(xì)胞中；治療或預(yù)防性抑制血管生成、治療或預(yù)防血管生成相關(guān)疾病、抑制腫瘤或新生物的血管生成或血管形成；抑制VEGF產(chǎn)生或可利用性；抑制細(xì)胞的粘附、遷移和/或增殖；治療炎癥；治療癌癥；治療轉(zhuǎn)移；引導(dǎo)或遞送治療劑或診斷劑至腫瘤；治療血栓形成；引起玻璃體溶解；引起玻璃體視網(wǎng)膜脫離；促進(jìn)玻璃體切除術(shù)性能；促進(jìn)傷口愈合；表達(dá)特定整聯(lián)蛋白的組織的放射性同位素標(biāo)記和治療青光眼。
4.依據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中實(shí)施所述方法以治療選自以下的血管生成相關(guān)疾病或病癥:癌癥、血管畸形、動(dòng)脈硬化、血管粘連、水腫性硬化癥、角膜移植片新血管形成、新生血管性青光眼、糖尿病性視網(wǎng)膜病、翼狀胬肉、視網(wǎng)膜變性、干性和濕性黃斑變性、黃斑水腫、漂浮物、角膜新生血管形成、缺血性視神經(jīng)、虹膜發(fā)紅、中心靜脈閉塞、視網(wǎng)膜前膜的移除、晶狀體后纖維組織 增生、顆粒性結(jié)膜炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、甲狀腺炎、銀屑病、哮喘、毛細(xì)管擴(kuò)張、化膿性肉芽腫、脂溢性皮炎和痤瘡。
5.依據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述RG磺基丙氨酸肽或其衍生物具有以下通式:


HR G ——N--COOH
Λ ,

'Y


(X 其中X選自H、C1 - C6烷基、Ph和SO3H,和Y獨(dú)立地選自O(shè)H和ΝΗ2。
6.依據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述RG磺基丙氨酸肽或其衍生物具有以下通式:


HR——G——H——Cli——COOH人
XSH 其中X選自:H、C1 - C6烷基、Ph和SO3H0
7.依據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述RG磺基丙氨酸肽或其衍生物具有以下通式:


HRr——G——H——CH——COOH

I

/ \
XOZ其中X選自:H、C1 - C6烷基、Ph或SO3H,且其中Z選自:H和S03H。
8.依據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述RG磺基丙氨酸肽或其衍生物具有以下通式:
其中X選自:H、C1 - C6烷基、Ph或SO3H ;Y選自O(shè)H或ΝΗ2。
9.依據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述RG磺基丙氨酸肽或其衍生物具有以下通式:
其中X選自:H、C1 - C6烷基、Ph或SO3Ho
10.依據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述RG磺基丙氨酸肽或其衍生物具有以下通式:
其中X選自:H、C1 - C6烷基、Ph或SO3Ho
11.依據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述RG磺基丙氨酸肽或其衍生物具有以下通式: X1-R-G-磺基丙氨酸-X 其中 X 和 X1 選自環(huán)狀或線性的:-Phe-Val-Ala、-Phe-Leu-Ala、-Phe-Val-Gly、-Phe_Leu-Gly、-Phe-Pro-Gly、-Phe-Pro-Ala、-Phe_Val或以下氨基酸的D-異構(gòu)體或L-異構(gòu)體的任何組合的任何鹽:Arg、Gly、磺基丙氨酸、Phe、Val、Ala、Leu、Pro、Thr0
12.依據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述RG磺基丙氨酸肽或其衍生物具有以下通式:
其中X’選自:H、C1 - C6烷基、Ph或SO3H ;和Z選自H或Me ;Υ選自O(shè)H、ΝΗ2。
13.依據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述RG磺基丙氨酸肽或其衍生物包含多聚體RG磺基丙氨酸肽。
14.依據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述多聚體RG磺基丙氨酸肽與抗腫瘤物質(zhì)結(jié)合，且其中實(shí)施所述方法以治療腫瘤。
15.依據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述多聚體RG磺基丙氨酸肽包含化合物3。
16.依據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述抗腫瘤物質(zhì)選自:癌癥化學(xué)治療劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、血管生成抑制劑、激素受體阻斷劑、低溫治療劑；破壞或抑制瘤形成或腫瘤發(fā)生的物質(zhì)；烷化劑；通過(guò)攻擊其DNA而直接殺死癌細(xì)胞的物質(zhì)；環(huán)磷酰胺；異磷酰胺；亞硝基脲、通過(guò)抑制細(xì)胞DNA修復(fù)所必需的變化而殺死癌細(xì)胞的物質(zhì)；卡莫司汀(BCNU);洛莫司汀(CCNU);抗代謝物；通過(guò)干擾DNA合成而阻斷癌細(xì)胞生長(zhǎng)的物質(zhì)；6_巰基嘌呤；5_氟尿嘧啶(5FU);抗腫瘤抗生素；通過(guò)結(jié)合或嵌入DNA和防止RNA合成而起作用的化合物；多柔比星；柔紅霉素；表柔比星；伊達(dá)比星；絲裂霉素-C ;博來(lái)霉素；長(zhǎng)春花屬生物堿；長(zhǎng)春新堿；長(zhǎng)春堿；留類激素；激素抑制劑；激素受體拮抗劑；影響激素反應(yīng)性癌的生長(zhǎng)的物質(zhì)；他莫昔芬；赫賽??；芳香酶抑制劑；氨魯米特；福美坦；三唑抑制劑；來(lái)曲唑；阿那曲唑；留體抑制劑；依西美坦；抗血管生成蛋白；基因治療劑；抑制腫瘤血管發(fā)生或血管生成的物質(zhì)；meth-l ；meth-2 ;沙利度胺；貝伐珠單抗(阿瓦斯丁)；司夸胺；內(nèi)皮生長(zhǎng)抑素；血管生長(zhǎng)抑素；血管增生核酶(Ang1zyme)、AE-941 (新伐司他)；CC_5013 (Revimid) ;medi_522 (ανβ3 人源化單抗)；2-甲氧基雌二醇(2ΜΕ2，Panzem);羧基酰胺基三唑(CAI);康普瑞汀Α4前藥(CA4P) ；SU6668 ；SU11248 ;BMS_275291；COL-3；EMD 121974 ； IMC-1ClI ；IM862 ;TNP_470;塞來(lái)考昔(Celebrex);羅非考昔(V1xx);干擾素α ;白介素-12 (IL-12);生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑；卡介苗(BCG);單克隆抗體 ；白介素2 ;粒細(xì)胞集落刺激因子(GCSF) ;PGDF受體拮抗劑；赫賽??；天冬酰胺酶；白消安；卡鉬；順鉬；卡莫司汀；苯丁酸氮芥；阿糖胞苷；達(dá)卡巴嗪；依托泊苷；fIucarbazine ;氟尿喃唳；吉西他濱；羥基脲；異環(huán)磷酰胺；伊立替康；洛莫司??；美法侖；巰基嘌呤；甲氨蝶呤；硫鳥(niǎo)嘌呤；塞替派；拓優(yōu)得；托泊替康；曲奧舒凡；長(zhǎng)春堿；長(zhǎng)春新堿；mitoazitrone ;奧沙利鉬；丙卡巴肼；鏈球菌素；泰素和泰素帝。
17.依據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述多聚體RG磺基丙氨酸肽與放射性標(biāo)記的化合物結(jié)合，并且實(shí)施所述方法以放射性標(biāo)記腫瘤組織。
18.依據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中與放射性標(biāo)記的化合物結(jié)合的所述多聚體RG磺基丙氨酸肽包含化合物4。
19.依據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中與放射性標(biāo)記的化合物結(jié)合的所述多聚體RG磺基丙氨酸肽包含化合物5。
20.依據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中實(shí)施所述方法以治療或預(yù)防病毒或其它微生物感染。
21.依據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中實(shí)施所述方法以治療或預(yù)防埃博拉病毒感染。
22.依據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中化合物以調(diào)節(jié)核內(nèi)體組織蛋白酶的劑量，以阻止病毒或其它微生物進(jìn)入受試者體內(nèi)的細(xì)胞的方式給予。
23.依據(jù)權(quán)利要求1的方法，該方法還包括以下步驟: 給予受試者一種或多種粘合、捕獲、清除或另外的阻止已經(jīng)產(chǎn)生的VEGF的作用的其它組合物。
24.依據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中所述一種或多種其它組合物包含至少一種選自貝伐單抗(Avastin)、蘭尼單抗(Lucentis)和阿柏西普(Eylea)的藥物。
25.依據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中RG磺基丙氨酸肽或其衍生物以還有效抑制酪氨酸激酶的量給予。
26.依據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中RG磺基丙氨酸肽或其衍生物以還有效引起玻璃體視網(wǎng)膜后部脫離的量給予。
27.依據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中實(shí)施所述方法以治療引起受試者眼睛的視網(wǎng)膜過(guò)度血管形成的疾病。
28.依據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中所述疾病選自濕性年齡相關(guān)性黃斑變性、糖尿病黃斑水腫、增生性或非-增生性糖尿病性視網(wǎng)膜病、玻璃體液的液化、誘導(dǎo)玻璃體-視網(wǎng)膜后部脫離(PVD)、玻璃體視網(wǎng)膜疾病的病理發(fā)生，例如特發(fā)性黃斑裂孔、玻璃體黃斑牽引、年齡相關(guān)性黃斑變性、脈絡(luò)膜新血管形成、玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)、靜脈阻塞、角膜新血管形成、局部缺血性視神經(jīng)、虹膜發(fā)紅和在青光眼手術(shù)中防止瘢痕形成。
29.依據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中RG磺基丙氨酸肽或其衍生物經(jīng)玻璃體內(nèi)注射給予。
30.依據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中RG磺基丙氨酸肽或其衍生物和所述一種或多種其它組合物聯(lián)合并以單次玻璃體內(nèi)注射給予。
31.依據(jù)權(quán) 利要求23的方法，其中RG磺基丙氨酸肽或其衍生物和所述一種或多種其它組合物分別經(jīng)玻璃體內(nèi)注射給予。
【文檔編號(hào)】A61K38/00GK104080467SQ201280034143
【公開(kāi)日】2014年10月1日 申請(qǐng)日期:2012年5月9日 優(yōu)先權(quán)日:2011年5月9日
【發(fā)明者】M.J.麥克爾, J.Y.帕克, H.L.卡拉喬齊安, V.H.卡拉喬齊安 申請(qǐng)人:急速制藥公司