吲唑的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及式(I)的化合物：其藥學(xué)上可接受的鹽及所述化合物及鹽的藥學(xué)上可接受的溶劑合物，其中取代基是如本文所定義；含有所述化合物的組合物；及所述化合物用于治療各種疾病，尤其哮喘及慢性阻塞性肺病(COPD)的用途。
【專(zhuān)利說(shuō)明】吲唑
[0001]本發(fā)明涉及吲唑、包含該化合物的藥物組合物及其作為藥物的用途。更特定言之，本發(fā)明提供6-苯基-1H-吲唑衍生物，其為杰納斯激酶(Janus Kinase, JAK)抑制劑且適用于治療過(guò)敏性及呼吸性病癥，尤其慢性阻塞性肺病。
[0002]慢性阻塞性肺病(COPD)在美國(guó)為死亡的第四大主要原因，且其特征在于用支氣管擴(kuò)張藥不可完全逆轉(zhuǎn)的氣流阻塞。氣流限制通常為進(jìn)行性的且與肺對(duì)有害粒子或氣體，主要對(duì)香煙煙霧的異常發(fā)炎反應(yīng)相關(guān)。癥狀通常為呼吸相關(guān)的(例如慢性咳嗽、勞累性呼吸困難、吐痰及哮鳴)?；颊呓?jīng)歷病情穩(wěn)定時(shí)期，中間穿插有發(fā)炎惡化，從而導(dǎo)致肺功能急劇下降且通常住院治療。
[0003]當(dāng)前治療準(zhǔn)則推薦支氣管擴(kuò)張藥作為COPD藥物治療的主要依據(jù)。然而也廣泛使用抗炎吸入性皮質(zhì)類(lèi)固醇(ICS)及支氣管擴(kuò)張藥/吸入性皮質(zhì)類(lèi)固醇組合產(chǎn)物。雖然吸入性皮質(zhì)類(lèi)固醇會(huì)對(duì)短期肺功能改善及惡化頻率提供一些益處，但其不會(huì)解決皮質(zhì)類(lèi)固醇難治愈的發(fā)炎，此情況為此疾病的特征，且認(rèn)為在疾病進(jìn)展中起關(guān)鍵作用。在coro中醫(yī)學(xué)上明確需要解決疾病的慢性發(fā)炎部分且最終提供癥狀減輕、惡化頻率減小及惡化嚴(yán)重程度改善酌抗炎療法。
[0004]受體相關(guān)的酪氨酸激酶的杰納斯激酶(JAK)家族JAKl、JAK2、JAK3及酪氨酸激酶2(TYK2)涉及到與多種炎性細(xì)胞因子相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，JAK激酶可充當(dāng)雜二聚體或均二聚體，對(duì)調(diào)節(jié)發(fā)炎性基因轉(zhuǎn)錄的STAT轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)行磷酸化。口服JAK1/JAK3抑制劑(諸如CP-690550)在諸如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及銀屑病的發(fā)炎疾病中顯示令人深刻印象的抗炎活性。
[0005]認(rèn)為許多JAK依賴(lài)性細(xì)胞因子在涉及諸如T淋巴細(xì)胞、嗜中性白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及肺上皮細(xì)胞的多種炎性細(xì)胞的相互作用的COPD病變中起關(guān)鍵作用。舉例而言，JAK1/JAK3雜二聚體在T淋巴細(xì)胞存活及活化中起關(guān)鍵作用，而認(rèn)為JAK2對(duì)于調(diào)節(jié)嗜中性白細(xì)胞活化及細(xì)胞凋亡關(guān)鍵。JAKl及JAK2在巨噬細(xì)胞中IL-13介導(dǎo)的炎性信號(hào)傳導(dǎo)中起重要作用，認(rèn)為此情況將急性發(fā)炎性事件與慢性進(jìn)行性疾病連接。重要的是JAKl、JAK2及TYK2也在IFNy (即一種與COPD中觀(guān)測(cè)到的慢性發(fā)炎相關(guān)的細(xì)胞因子)介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)中起重要作用，其調(diào)節(jié)T細(xì)胞、上皮細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的活性，但不受皮質(zhì)類(lèi)固醇調(diào)節(jié)。
[0006]在COPD患者的肺中，細(xì)菌的巨噬細(xì)胞吞噬作用受損，可能部分是歸因于局部IFNy含量高。對(duì)于分離的患者細(xì)胞的活體外研究顯示在IFNy存在下JAK抑制劑增加吞噬率(phagocytotic rate),因此,JAK抑制劑既可發(fā)揮直接抗炎作用，也可增加肺維持無(wú)菌環(huán)境的能力。
[0007] 因此JAK抑制劑在治療多種發(fā)炎疾病方面可具有效用，該疾病包括肺病，諸如C0PD、哮喘及肺部血管疾病。詳言之，對(duì)多種杰納斯激酶具有寬抑制活性的化合物可具有有效抗炎作用。然而，在全身循環(huán)化合物中該選擇性分布也可導(dǎo)致不合乎需要的副作用，尤其與JAK2抑制相關(guān)的貧血及嗜中性白血球減少癥。對(duì)于肺病的治療而言，因此提供可通過(guò)吸入施與且在肺中局部抑制杰納斯激酶而不具有顯著全身暴露的JAK抑制劑尤其有利。
[0008]因此，需要提供新穎的JAK抑制劑，其為具有適當(dāng)代謝穩(wěn)定性及藥物動(dòng)力學(xué)特性的杰納斯激酶的有效選擇性抑制劑，尤其為可通過(guò)吸入施與且在肺組織中具有活性但具有差的全身穿透或全身不穩(wěn)定性高的化合物。
[0009]因此，作為實(shí)施方式E1，本發(fā)明提供一種式⑴化合物:
[0010]
【權(quán)利要求】
1.一種式⑴化合物:
2.如權(quán)利要求1的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或所述化合物或鹽的藥學(xué)上可接受的溶劑合物，其中R1為氟。
3.如權(quán)利要求1或2的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或所述化合物或鹽的藥學(xué)上可接受的溶劑合物，其中R2為-CH2CH3或-CH2CF315
4.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或所述化合物或鹽的藥學(xué)上可接受的溶劑合物，其中η為I。
5.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或所述化合物或鹽的藥學(xué)上可接受的溶劑合物，其中η為2。
6.如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或所述化合物或鹽的藥學(xué)上可接受的溶劑合物，其中X為鍵。
7.如權(quán)利要求1至5中任一`項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或所述化合物或鹽的藥學(xué)上可接受的溶劑合物，其中X為-CO-。
8.如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或所述化合物或鹽的藥學(xué)上可接受的溶劑合物，其中X為-so2-。
9.如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或所述化合物或鹽的藥學(xué)上可接受的溶劑合物，其中X為-ch2-。
10.如權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或所述化合物或鹽的藥學(xué)上可接受的溶劑合物，其中R3為苯基、噻唑基、喹啉基、嘧啶基、[1，8] 二氮雜萘基或吡啶基，其各自任選經(jīng)I個(gè)選自哌啶基、(氟苯基)氧基、苯氧基及嗎啉基的取代基及I至2個(gè)各自獨(dú)立地選自氟、氯、氰基、甲氧基及羥基的取代基取代。
11.如權(quán)利要求1的式(I)化合物，其為: {2-[6- (2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1, 4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基} - (4-氟-苯基)-甲酮； {2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基}-異噻唑-3-基-甲酮； {2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基}-異噻唑-3-基-甲酮； {2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4, 5-c]吡啶-5-基}-(5_哌啶-1-基-吡嗪-2-基)-甲酮；{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基}-(6_苯氧基-吡啶-3-基)-甲酮； . 5-乙基-2-氟-4- {3- [5- (6-嗎啉-4-基-吡啶-3-磺?；?_4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}_苯酚； .5-乙基-2-氟-4-{3-(5-(6-苯氧基-吡啶-3-磺?；?_4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}_苯酚； (5-氯-吡啶-2-基)-{2-[6-(2_乙基-5-氟-4-羥基-苯基)_1Η_吲唑-3-基]-4，5，7,8-四氫-1H-咪唑并[4，5_d]氮雜萆_6_基}-甲酮； . 2-{2- [6- {2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-4，5，7，8-四氫-1H-咪唑并[4，5-d]氮雜革-6-羰基}-異煙腈； {2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]_4，5，7，8-四氫-1H-咪唑并[4, 5-d]氮雜萆-6-基} - (4-氟-苯基)-甲酮; {2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]_4，5，7，8-四氫-1H-咪唑并[4，5-d]氮雜萆_6_基}-異噻唑_3_基-甲酮； . 5-乙基-2-氟-4-{3-[5-(4-氟-苯磺?；?_4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-苯酚； . {2-[6- (2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1, 4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基}-[5-(2-氟-苯氧基)-吡嗪-2-基]-甲酮； . 4-[3-(6_苯甲基-1，4，5，6，7，8-六氫-咪唑并[4，5_d]氮雜萆_2_基)-1H-吲唑-6-基]-5-乙基-2-氟-苯酚； (5-氯-吡啶-2-基)-{2-[6-(2_乙基-5-氟-4-羥基-苯基)_1Η_吲唑-3-基]-1,4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基}-甲酮； . 5-{2- [6- (2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]_1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基}-吡啶-2-甲腈； . 5- {2- [6- (2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-4，5，7，8-四氫-1H-咪唑并[4，5-d]氮雜革-6-羰基}-吡啶-2-甲腈； .5-乙基-2-氟-4-[3-(5-喹啉-6-基甲基-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5_c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚； . 5-乙基-2-氟-4-{3-[5-(4-羥基-苯甲基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5_c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-苯酚； . 5-乙基-2-氟-4-{3-[5-(3-羥基-苯甲基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5_c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-苯酚； . 4-{2- [6- (2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]_1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基甲基}-吡啶-2-甲腈； .5-乙基-2-氟-4-{3-[5-(3-甲氧基-苯甲基)-4，5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}_苯酚；. 5-乙基-2-氟-4-[3-(5-喹啉-3-基甲基-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5_c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚；5-乙基-2-氟-4-{3-[5-(6-苯氧基-吡啶-3-基甲基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}_苯酚； 5-乙基-2-氟-4-{3-[5-(3，4，5，6-四氫-2H_[1，2’]聯(lián)吡啶 _5’-基甲基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-苯酚； 3-{2- [6- (2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]_1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基甲基}-吡啶-2-甲腈； 5-乙基-2-氟-4- {3- [5- (4-氟-苯甲基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基)-苯酚； 5-乙基-2-氟-4-[3-(5-[1，8] 二氮雜萘-2-基甲基-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚； (2- {6- [5-氟-4-羥基-2- (2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-1H-吲唑-3-基} -1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-(5-哌啶-1-基-吡嗪-2-基)-甲酮； (2- {6- [5-氟-4-羥基-2- (2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-1H-吲唑-3-基} -1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-(4-氟-苯基)-甲酮；或 4-[3-(5-苯甲基-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)_1Η_吲唑-6-基]-2-氟-5-(2，2，2-三氟-乙基)_苯酚； 或其藥學(xué)上可接受的鹽、或所述化合物或鹽的藥學(xué)上可接受的溶劑合物。
12.如權(quán)利要求1的式(I)化合物,其為:
{5- [ (2- 二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-吡嗪-2-基} - {2- [6- (2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶_5_基}-甲酮； {2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基}-[5-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-吡嗪-2-基]-甲酮； [5-(2- 二甲氨基-乙氨基)-吡嗪 -2-基]-{2-[6-(2_乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶_5_基}-甲酮； [5- (4- 二甲氨基-哌啶-1-基)-吡嗪-2-基]-{2- [6- (2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶_5_基}-甲酮； {2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基}-{5-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-吡嗪-2-基}-甲酮； [5- ((R) -3- 二甲氨基-吡咯烷-1-基)-吡嗪-2-基]-{2- [6- (2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基}-甲酮； [5-(⑶-3- 二甲氨基-吡咯烷-1-基)-吡嗪-2-基]-{2- [6- (2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基}-甲酮； {2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1Η-吲唑-3-基]_1，4，6，7-四氫咪唑并[4, 5-c]吡啶-5-基}-[5-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-吡嗪-2-基]-甲酮； {2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]_1，4，6，7-四氫-咪唑并[4, 5-c]吡啶-5-基}-[5-(2-哌嗪-1-基-乙氨基)-吡嗪-2-基]-甲酮； {2-[6- (2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基}-(4-甲基-3，4，5，6_ 四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡嗪 _5’_ 基)-甲酮； {2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基}-(5-嗎啉-4-基-吡嗪-2-基)-甲酮； {2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基}-[5-(4-甲基-哌啶-1-基)_吡嗪-2-基]-甲酮； (5-環(huán)戊氨基-吡嗪-2-基)-{2-[6-(2_乙基-5-氟-4-羥基-苯基)_1Η_吲唑-3-基]-1,4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基}-甲酮； {2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]_1，4，6，7-四氫-咪唑并[4, 5-c]吡啶-5-基}-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-吡嗪-2-基]-甲酮； {2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]_1，4，6，7-四氫-咪唑并[4, 5-c]吡啶-5-基}-(4-異丙基-3，4，5，6-四氫_2H_[1，2’]聯(lián)吡嗪_5’_基)-甲酮；{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基}-(5_吡咯烷-1-基-吡嗪-2-基)-甲酮； {2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基}-5-(乙基-甲基-氨基)_吡嗪-2-基]-甲酮； (5-環(huán)己氨基-吡嗪-2-基)-{2-[6-(2_乙基-5-氟-4-羥基-苯基)_1Η_吲唑-3-基]-1,4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基}-甲酮； (5- 二甲氨基-吡嗪-2-基)-{2-[6-(2_乙基-5-氟-4-羥基-苯基)_1Η_吲唑-3-基]-1,4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基}-甲酮； (5-氮雜環(huán)丁烷-1-基-吡嗪-2-基)-{2- [6- (2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基}-甲酮； 2-氟-4-{3-[5-(4-氟-苯甲基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5_c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-5-(2，2，2-三氟-乙基)-苯酚；` 2-氟-4-{3-[5-(3，4，5，6-四氫 _2H_[1，2’]聯(lián)吡啶-5’-基甲基)_4，5，6，7_ 四氫-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基} -5- (2，2，2-三氟-乙基)-苯酚；2-氟-4-{3-[5-(6-苯氧基-吡啶-3-基甲基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-H-吲唑-6-基} -5-(2，2，2-三氟-乙基)-苯酚； 2-氟-4-{3-[5-(4-甲氧基-苯甲基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-5-(2，2，2-三氟-乙基)-苯酚； 2-氟-4-{3-[5-(4-羥基-苯甲基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-5-(2，2，2-三氟-乙基)-苯酚； 2-氟-4-{3-[5-(3-甲氧基-苯甲基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-5-(2，2，2-三氟-乙基)-苯酚； 2-氟-4-{3-[5-(3-羥基-苯甲基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-5-(2，2，2-三氟-乙基)-苯酚； 2-氟-4-[3-(5-喹啉-6-基甲基-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-5- {2，2，2-三氟-乙基)-苯酚； 2-氟-4-[3-(5-喹啉-3-基甲基-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-5-(2，2，2-三氟-乙基)-苯酚； 2-氟-4-[3-(5-[1，8] 二氮雜萘-3-基甲基-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5_c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-5-(2，2，2-三氟-乙基)-苯酚；((3尺，55)-3，5-二甲基-3，4，5，6-四氫-2!1-[1，2’]聯(lián)吡嗪-5’-基)-{2_[6_(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1Η-吲唑-3-基]-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基}_甲酮； {2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基}-((S)-3-甲基-3，4，5，6-四氫 _2H_[1，2’]聯(lián)吡嗪 _5’_ 基)-甲酮； ((25，5幻-2，5-二甲基-3，4，5，6-四氫-2!1-[1，2’]聯(lián)吡嗪-5’-基)-{2_[6_(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1Η-吲唑-3-基]-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基}_甲酮； {2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4, 5-c]吡啶-5-基}-(3，4，5，6-四氫-2!1-[1，2’ ]聯(lián)吡嗪 _5’_ 基)-甲酮； 或其藥學(xué)上可接受的鹽、或所述化合物或鹽的藥學(xué)上可接受的溶劑合物。
13.一種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或所述化合物或鹽的藥學(xué)上可接受的溶劑合物、及藥學(xué)上可接受的賦形劑。
14.一種為需要治療的受試者治療需要JAK抑制劑的疾病或病癥的方法，其包括向該受試者施與治療有效量的如權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的式(I)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或所述化合物或鹽的藥學(xué)上可接受的溶劑合物。
15.—種治療選自以下的疾病或病癥的方法:過(guò)敏性鼻炎、鼻充血、鼻漏、常年性鼻炎、鼻炎、所有類(lèi)型的哮喘、慢性阻塞性肺病、慢性或急性支氣管收縮、慢性支氣管炎、小氣道阻塞、肺氣腫、慢性嗜酸粒細(xì)胞性肺炎、成人呼吸窘迫綜合征、繼發(fā)于其他藥物療法的氣道高反應(yīng)性惡化、肺血管疾病、肺動(dòng)脈性高血壓、急性肺損傷、支氣管擴(kuò)張癥、竇炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎、特發(fā)性肺纖維化或異位性皮膚炎，該方法包括向受試者施與治療有效量的如權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的式(I)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或所述化合物或鹽的藥學(xué)上可接受的溶劑合物。
16.一種治療慢性阻塞性肺病的方法，其包括向受試者施與治療有效量的如權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的式(I)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或所述化合物或鹽的藥學(xué)上可接受的溶劑合物。
17.一種治療選自以下的疾病或病癥的方法:發(fā)炎、神經(jīng)發(fā)炎、關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脊椎關(guān)節(jié)病、全身性紅斑狼瘡性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、疼痛、發(fā)熱、肺類(lèi)肉瘤病、硅肺病、心血管疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗塞、血栓形成、充血性心臟衰竭及心臟缺血再灌注損傷、心肌病、中風(fēng)、局部缺血、再灌注損傷、腦水腫、腦外傷、神經(jīng)退行性病變、肝病、炎性腸病、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、腎炎、視網(wǎng)膜炎、視網(wǎng)膜病、黃斑變性、青光眼、糖尿病(I型及2型)、糖尿病性神經(jīng)病、病毒及細(xì)菌感染、肌痛、內(nèi)毒素性休克、中毒性休克綜合征、自體免疫疾病、骨質(zhì)疏松癥、多發(fā)性硬化癥、子宮內(nèi)膜異位癥、經(jīng)期痙攣、陰道炎、念珠菌病、癌癥、纖維化、肥胖、肌肉萎縮癥、多發(fā)性肌炎、阿茲海默氏病、皮膚潮紅、濕疹、銀屑病、異位性皮膚炎及曬傷，該方法包括向受試者施與治療有效量的如權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的式(I)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或所述化合物或鹽的藥學(xué)上可接受的溶劑合物。
18.一種治療銀屑病的方法，其包含向受試者施與治療有效量的如權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的式(I)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或所述化合物或鹽的藥學(xué)上可接受的溶劑合物。
【文檔編號(hào)】A61K31/55GK103717599SQ201280037293
【公開(kāi)日】2014年4月9日 申請(qǐng)日期:2012年7月11日 優(yōu)先權(quán)日:2011年7月27日
【發(fā)明者】J·W·科, C·M·德恩哈特, P·瓊斯, S·W·科圖姆, Y·A·薩布尼斯, F·M·瓦肯于特, G·A·惠特洛克 申請(qǐng)人:輝瑞有限公司