本發(fā)明涉及一種基于磁赤鐵礦或磁赤鐵礦/磁鐵礦的磷酸鹽吸附劑，其包括(i)氧化鐵核心，其由反尖晶石型氧化鐵構(gòu)成的晶體結(jié)構(gòu)組成，(ii)包衣，選自單體糖，如單糖、雙糖和糖醇中的一種或其混合物，和/或(iii)藥劑輔料，選自多聚糖，所述磷酸鹽吸附劑為納米顆粒，其所具有的氧化鐵核心(i)的顆粒大小小于20nm。本發(fā)明進(jìn)一步地涉及一種基于磁赤鐵礦或磁赤鐵礦/磁鐵礦的磷酸鹽吸附劑的制備方法，以及包含磷酸鹽吸附劑的藥物組合物，以及其醫(yī)學(xué)用途，特別是用于預(yù)防和/或治療高磷酸鹽血癥。

背景技術(shù)：
病人腎功能受損會(huì)發(fā)生磷酸鹽代謝異常。病人由于腎臟功能減退引起的高磷酸鹽血癥的病理機(jī)理是復(fù)雜的調(diào)節(jié)異常問題，涉及腎小球過濾作用、腎小管重吸收作用以及激素失衡引起的骨髓釋放。連同鈣失衡，患有腎功能受損的病人其高磷酸鹽血癥會(huì)增加罹患心血管病的風(fēng)險(xiǎn)?；加懈吡姿猁}血癥的病人會(huì)促使其動(dòng)脈鈣化，這會(huì)增加其罹患心肌梗塞和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)(Hruskaetal.,2008)。腎功能不全的早期患者，高磷酸鹽血癥可通過降低飲食中的磷酸鹽的攝入量來解決，但這個(gè)方法會(huì)引起與必要的營(yíng)養(yǎng)成分?jǐn)z入不足有關(guān)的弊端。因此，高磷酸鹽血癥患者利用藥物降低從食物中吸收磷酸鹽來治療是有效的。這些藥物可口服，并且可以與胃腸道中的自由磷酸鹽相結(jié)合，形成不能溶解的復(fù)合物或聚合物以通過排泄物排泄(Coladonato,2005)。由于患有腎功能受損的病人需要終身的治療來控制高磷酸鹽血癥，因此作為磷酸鹽結(jié)合劑需要滿足以下三個(gè)基本要求：1)藥物必須安全，同時(shí)理論上沒有副作用。2)藥物與磷酸鹽的結(jié)合能力必須要與劑量高度相關(guān)；3)藥物的價(jià)格必須低，以便提供給所有需要服用的病人。在胃腸道中最常用的與磷酸鹽結(jié)合的藥物是基于如乙酸鈣和碳酸鈣的鈣鹽。鈣依賴的磷酸鹽結(jié)合劑是便宜的，但其具有相當(dāng)大的副作用，最顯著的是增加了鈣血清水平，從而反過來促進(jìn)血管鈣化。在腎衰竭之前，采用鈣依賴的磷酸鹽結(jié)合劑對(duì)高磷酸鹽血癥進(jìn)行適當(dāng)?shù)目刂浦荒苁且韵喈?dāng)大的副作用為代價(jià)。Sevelamer，一種基于聚丙烯胺的藥物，更有藥效和更可耐受。但是，當(dāng)前醫(yī)療保健部門的報(bào)銷的做法妨礙了所有想使用這種藥物進(jìn)行終身治療的病人。氫氧化鋁可最有效地降低血清的磷酸鹽水平。這個(gè)藥劑只允許用于短期內(nèi)降低非常高的血清的磷酸鹽水平。鋁在胃腸道會(huì)被吸收，這些吸收了的鋁會(huì)引起相應(yīng)的腦病變和骨質(zhì)脫鈣(WillsandSavory,1989)。碳酸鑭是有效的口服磷酸鹽結(jié)合劑，并且具有合理的價(jià)格。但是，這個(gè)藥物具有顯著的胃腸副作用，包括頑固性便秘，以致需要中止碳酸鑭的使用并且轉(zhuǎn)換另一種磷酸鹽結(jié)合劑。此外，據(jù)推測(cè)少量的在胃腸道吸收的鑭離子，會(huì)加速誘導(dǎo)鑭相關(guān)的腎源性全身性纖維病變。這個(gè)新情況只有通過那些患有腎臟功能減退的病人在接受使用釓依賴的造影劑的磁共振成像才能觀察到。當(dāng)上述造影劑滯留在這些病人的身體中的時(shí)間越長(zhǎng)，會(huì)導(dǎo)致鑭系元素釓從造影劑復(fù)合物中釋出，引起全身結(jié)締組織的難治性炎癥。迄今為止，腎源性全身性纖維病變只在那些批準(zhǔn)使用鑭依賴的磷酸鹽結(jié)合劑Fosrenol的國家發(fā)現(xiàn)，這暗示了鑭系元素中的兩個(gè)元素具有協(xié)同效應(yīng)(BrambillaetaI.,2008)。基于氧化鐵晶體的新的磷酸鹽結(jié)合劑是否適合口服，當(dāng)前正在對(duì)此進(jìn)行臨床試驗(yàn)以確定其藥效。這些氧化鐵晶體包括水合氧化鐵、氫氧化鐵以及氧氫氧化鐵如針鐵礦(α-氧氫氧化鐵)、正方針鐵礦(β-氧氫氧化物)和纖鐵礦(γ-氧氫氧化鐵)。專利WO92/01458記載了一種控制血清磷酸鹽水平以及治療和預(yù)防高磷酸鹽血癥的方法。所述方法的特征在于口服可與磷酸鹽結(jié)合的氧鐵化合物(氧化鐵和氧氫氧化鐵)，尤其是合成的水合氧化鐵(Fe5O7(OH))，以約束從食物中吸收磷酸鹽。專利WO2006/000547A2記載了一個(gè)從硫酸鐵和/或硝酸亞鐵中制備基于氫氧化鐵的磷酸鹽吸附劑的過程。專利WO2008/071747Al公開了一種為治療高磷酸鹽血癥而制備的磷酸鹽吸附劑，該磷酸鹽吸附劑基于多核的三價(jià)鐵的氧氫氧化物，可溶性糖部分融入所述多核的三價(jià)鐵的氧氫氧化物，還包含吸附劑的基礎(chǔ)材質(zhì)，優(yōu)選不溶性糖。金屬離子依賴的磷酸鹽吸附劑是以三價(jià)鐵離子為最基礎(chǔ)的。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)檸檬酸鐵、氯化鐵或檸檬酸鐵銨與磷的結(jié)合力高(HsuetaI,1999)。在專利US7,767,851B2中，Kwok等主張生產(chǎn)并使用藥品級(jí)的檸檬酸鐵作為口服的磷酸鹽結(jié)合藥物來處理提高的血清磷酸鹽水平。但是，所述方法的主要弊端在于高度可溶的鐵鹽及其螯合物會(huì)釋放游離的鐵離子，鐵的毒性會(huì)帶來生化的氧化脅迫的高風(fēng)險(xiǎn)(Somers,1947)。此外，對(duì)抗高磷酸鹽血癥的病人幾乎是終身治療的，這會(huì)因腸道對(duì)游離的鐵離子的重吸收而帶來全身性鐵超載的風(fēng)險(xiǎn)，這在檸檬酸鐵的使用中已經(jīng)提及過(Heinrich,1987)。這些風(fēng)險(xiǎn)和利益的權(quán)衡限制了上述鐵化合物作為磷酸鹽吸附劑。在地質(zhì)研究和污水處理過程中，相關(guān)報(bào)道已經(jīng)公開氧化鐵、氫氧化鐵和氧氫氧化鐵與磷酸鹽的結(jié)合力數(shù)據(jù)(DaouetaI.,2007)。專利US2009/0309597Al公開了基于氧化鐵的超順磁的納米探針，如磁鐵礦或磁赤鐵礦，其具有改性表面，該表面披覆了單糖、雙糖、多聚糖、氨基酸、多聚氨基酸或基于(甲基)丙烯酸及其衍生物的合成聚合物，這些探針形成膠質(zhì)，其包含平均尺寸在0.5～30nm的顆粒，其含有鐵70～99.9％質(zhì)量比，優(yōu)選90％質(zhì)量比，還含有輔料0.1～30％質(zhì)量比，優(yōu)選10％質(zhì)量比。這些納米探針適合作為診斷探針，如為細(xì)胞在體外培養(yǎng)條件下添加標(biāo)記。專利EP0525199A1公開了一種包含磁性金屬氧化物的超細(xì)粒子的組合物，所述組合物還包含由超細(xì)粒子組成的水性溶膠復(fù)合物、多糖、多糖衍生物和/或蛋白質(zhì)以及有機(jī)的一元羧酸。這些組合物適于作為磁共振成像的造影劑。在現(xiàn)有技術(shù)上對(duì)磷酸鹽結(jié)合介質(zhì)及其制備方法進(jìn)行改進(jìn)是很有必要的。本發(fā)明旨在提供有效和簡(jiǎn)單的制備方法，以及提供具有良好耐受性的口服磷酸鹽結(jié)合劑，并以此優(yōu)化高磷酸鹽血癥的治療方法。在對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的描述之前，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)知曉本發(fā)明不限于下述的實(shí)施例的方法、實(shí)驗(yàn)規(guī)范和所用試劑，其他相關(guān)的變化均被認(rèn)同。這里為實(shí)現(xiàn)發(fā)明目的所使用的術(shù)語僅是實(shí)施例的體現(xiàn)，并不對(duì)本發(fā)明的范圍作出限制，本發(fā)明的范圍將由從屬權(quán)利要求進(jìn)行限定。除非有另外的定義，本發(fā)明所有的技術(shù)術(shù)語和科學(xué)術(shù)語與本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所知曉的具有相同的意義。為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的發(fā)明目的，對(duì)所有引用的參考資料進(jìn)行歸總。本發(fā)明的數(shù)字或其他數(shù)字?jǐn)?shù)據(jù)以范圍的形式表達(dá)或提出。所述范圍的形式僅為了方便和簡(jiǎn)潔起見提出，因此這應(yīng)當(dāng)靈活地解釋為這些范圍不僅包括明確提出的數(shù)值，還包括所有在這些范圍內(nèi)的個(gè)別的數(shù)值或者子范圍，就如每個(gè)數(shù)值和子范圍已經(jīng)明確提出了。例如，數(shù)值范圍“2～20nm”不僅包括已明確提出的值2到20，還包括所述范圍內(nèi)個(gè)別的數(shù)值和子范圍。也就是說，這個(gè)數(shù)值范圍內(nèi)的個(gè)別數(shù)值包括2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20nm，其子范圍包括2～5nm，2～10nm，2～8nm等。又例如，數(shù)值范圍“大約3～50％質(zhì)量比”不僅包括已明確提出的值3到50，還包括所述范圍內(nèi)個(gè)別的數(shù)值和子范圍。也就是說，這個(gè)數(shù)值范圍內(nèi)的個(gè)別數(shù)值包括3，4，5，6，7，…48，49，50，其子范圍包括3～45，5～45，10～45，15～45，3～40，5～40，10～40，15～40，3～35，5～35，10～35，15～35等。這些具有相同原則的范圍只根據(jù)一個(gè)數(shù)值范圍列舉。進(jìn)一步地，上述解釋不涉及所描述的范圍的寬度和特征點(diǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
具有反尖晶石型氧化鐵核心和包衣的磷酸鹽吸附劑為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明，提供一種磷酸鹽吸附劑，其包括：(i)由反尖晶石型氧化鐵構(gòu)成的晶體結(jié)構(gòu)組成的氧化鐵核心，(ii)由(a)單糖或雙糖，或(b)糖醇，或上述物質(zhì)的混合物組成的包衣，和/或(iii)由多聚糖組成藥劑輔料。本發(fā)明的磷酸鹽吸附劑形成納米顆粒。所述納米顆粒所具有的氧化鐵核心(i)的顆粒大小小于20nm，優(yōu)選小于10nm。所述納米顆粒所具有的氧化鐵核心(i)的顆粒大小為2～20nm，優(yōu)選2～5nm。本發(fā)明的磷酸鹽吸附劑基于磁赤鐵礦，或磁赤鐵礦和磁鐵礦的混合物。本發(fā)明的磷酸鹽吸附劑不基于無機(jī)的檸檬酸鐵或有機(jī)的檸檬酸鐵?；谘趸F晶體的磷酸鹽結(jié)合劑對(duì)有腎功能受損的病人有很多好處。用來治療高磷酸鹽血癥的鐵依賴的藥物生產(chǎn)成本低，并且似乎沒有產(chǎn)生副作用。血液透析治療會(huì)淘汰相當(dāng)多的鐵，因此進(jìn)行血液透析的病人通常要求進(jìn)行鐵的補(bǔ)充療法。故此，通過胃腸道吸收少量鐵并不屬于不想要的副作用。恰恰相反地，相對(duì)于那些服用其他磷酸鹽結(jié)合劑的因而會(huì)帶來一些跟鋁、鈣或鑭系元素相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)的病人群體，前述關(guān)于鐵的情況會(huì)給服用本發(fā)明提供的磷酸鹽結(jié)合劑的病人帶來治療上的好處?；谘趸F晶體的磷酸鹽結(jié)合劑具有以下基本要求：1)所使用的氧化鐵晶體類型需要確保其具有最佳的磷酸鹽吸附作用。2)晶粒大小必須盡可能小以提供大的吸附表面積。3)單個(gè)晶體最好具有可被磷酸鹽替換的包衣，以便在消化道內(nèi)保持足夠長(zhǎng)時(shí)間的穩(wěn)定性。4)對(duì)于該氧化鐵晶體依賴的磷酸鹽吸附劑的醫(yī)學(xué)配方和藥劑形式，需要確保其與體液和食物組分能在消化道內(nèi)充分混合。本發(fā)明的磷酸鹽吸附劑的鐵含量?jī)?yōu)選為占所述磷酸鹽吸附劑總重量的3～50％質(zhì)量比，占所述磷酸鹽吸附劑總重量的3～45％質(zhì)量比，占所述磷酸鹽吸附劑總重量的5～45％質(zhì)量比，占所述磷酸鹽吸附劑總重量的10～45％質(zhì)量比，占所述磷酸鹽吸附劑總重量的15～45％質(zhì)量比，占所述磷酸鹽吸附劑總重量的3～40％質(zhì)量比，占所述磷酸鹽吸附劑總重量的5～40％質(zhì)量比，占所述磷酸鹽吸附劑總重量的10～40％質(zhì)量比，占所述磷酸鹽吸附劑總重量的15～40％質(zhì)量比，占所述磷酸鹽吸附劑總重量的3～35％質(zhì)量比，占所述磷酸鹽吸附劑總重量的5～35％質(zhì)量比，占所述磷酸鹽吸附劑總重量的10～35％質(zhì)量比，占所述磷酸鹽吸附劑總重量的15～35％質(zhì)量比，-(i)氧化鐵核心本發(fā)明的磷酸鹽吸附劑的氧化鐵核心由反尖晶石型氧化鐵構(gòu)成的晶體結(jié)構(gòu)組成。由于其晶體表面積的差異，反尖晶石型的氧化鐵晶體跟其他所有氧化鐵相比，其與磷酸鹽的結(jié)合力最高(DaouetaI.,2007,Barber2002)。只存在兩種反尖晶石型氧化鐵：磁鐵礦(Fe3O4)及其氧化型化合物——磁赤鐵礦(γ-Fe2O3)。由于可用于吸附的表面積的差異，磁赤鐵礦比磁鐵礦具有更高的磷酸鹽結(jié)合力。至今尚且沒有研究過或甚至考慮過將反尖晶石型氧化鐵作為食物或體液的磷酸鹽吸附劑應(yīng)用在消化道中?；诜醇饩脱趸F的適宜的顆粒分散體未見公開，也沒有所述分散體的制備方法和/或試驗(yàn)過程。反尖晶石型氧化鐵具有與其他所有氧化鐵不同的晶體結(jié)構(gòu)。根據(jù)晶體學(xué)的命名法，所述結(jié)構(gòu)的特征在于在鐵離子四面體和八面體的位置立方密集了氧原子。一個(gè)單位單元包含32個(gè)氧離子，且具有64個(gè)四面體位點(diǎn)和32個(gè)八面體位點(diǎn)。具有反尖晶石型氧化鐵的磁鐵礦，鐵離子占據(jù)了其1/8的四面體位點(diǎn)和1/4的八面體位點(diǎn)。磁赤鐵礦，磁鐵礦的氧化型化合物，其氧離子的布局與磁鐵礦的相同。然而，與磁鐵礦相比，211/3的鐵離子占據(jù)了1/8的四面體位點(diǎn)和1/2的八面體位點(diǎn)，剩下21/3的位點(diǎn)空缺。因此，與磁鐵礦相比，磁赤鐵礦是具有缺陷的反尖晶石型氧化鐵。本發(fā)明的磷酸鹽吸附劑優(yōu)選為單晶體。單晶體，或單個(gè)晶體，是所有基本粒子(原子、離子或分子)的宏觀晶體的特征的規(guī)則布局形式。以單晶體的布局形式區(qū)分多晶聚合物、雙晶體或非晶體物質(zhì)本發(fā)明的磷酸鹽吸附劑優(yōu)選為單核的。在本發(fā)明中，“單核的”指不聚合的單體晶體。確保其具有所要求的或所要得到的表面積以用于與磷酸鹽吸附是非常重要的。本發(fā)明的磷酸鹽吸附劑優(yōu)選為單分散的，即納米顆粒的尺寸在預(yù)定義的大小范圍內(nèi)(尤其所述氧化鐵核心(i)的顆粒大小小于20nm，優(yōu)選小于10nm；尤其所述氧化鐵核心(i)的顆粒大小為2～20nm，優(yōu)選2～5nm)。本發(fā)明的磷酸鹽吸附劑的氧化鐵核心(i)包含超過90％的具有相同晶體大小(也就是所述氧化鐵核心(i)的顆粒大小小于10nm，優(yōu)選小于5nm，更優(yōu)選2～5nm)的(納米級(jí))反尖晶石型氧化鐵。所述氧化鐵核心(i)包含磁鐵礦少于20％質(zhì)量百分比的單晶體磁赤鐵礦，或由磁鐵礦少于20％質(zhì)量百分比的單晶體磁赤鐵礦組成。相對(duì)于全鐵(摩爾比)，純的磁鐵礦含有30％的亞鐵離子。用相對(duì)于全鐵的摩爾比表達(dá)亞鐵離子的比例相當(dāng)于給出了亞鐵離子的質(zhì)量百分比，因?yàn)閬嗚F離子比鐵離子多了一個(gè)電子，這相對(duì)于總質(zhì)量來說可以忽略。本發(fā)明的氧化鐵核心(i)相對(duì)于全鐵(摩爾比)，其含有小于20％的亞鐵離子的反尖晶石型氧化鐵，優(yōu)選小于15％，更優(yōu)選小于10％，進(jìn)一步優(yōu)選小于5％，或小于3％(摩爾比)。所述亞鐵離子的比例優(yōu)選小于5％，更優(yōu)選小于3％(摩爾比)。本發(fā)明的氧化鐵核心(i)相對(duì)于全鐵，其還包括質(zhì)量比例小于20％的赤鐵礦、針鐵礦、纖鐵礦、正方針鐵礦和/或水合氧化鐵。本發(fā)明的磷酸鹽吸附劑以以下方式實(shí)現(xiàn)：-具有包衣(ii)的氧化鐵核心(i)；-具有藥劑輔料(iii)的氧化鐵核心(i)；-具有包衣(ii)和藥劑輔料(iii)的氧化鐵核心(i)。-(ii)基礎(chǔ)包衣本發(fā)明的磷酸鹽吸附劑的適宜的包衣(ii)包含：(a)單糖或雙糖，(b)糖醇，或它們的混合物。所述包衣(ii)是所述氧化鐵核心(i)的基礎(chǔ)包衣。單獨(dú)的晶體(即所述氧化鐵核心(i))需要能被磷酸鹽替換的外殼/包衣，以便在消化道內(nèi)保持足夠長(zhǎng)時(shí)間的穩(wěn)定性。反尖晶石型的氧化鐵的表面具有高的吸附性，當(dāng)這些顆粒聚合物缺少適合的包衣時(shí)會(huì)形成水分散體。這就是為什么在胃腸道中，單獨(dú)的晶體需要包衣才能作為磷酸鹽結(jié)合劑。主要的假定的前提是所述包衣理論上只能與磷酸鹽進(jìn)行替換，并且盡可能不與胃腸道中的其他物質(zhì)和分子有互相影響。所述包衣還有一些附加的要求，所述單獨(dú)的晶體相對(duì)于全鐵的含量來說必須盡可能小以使之具有最大的吸附表面積。眾所周知的以及市售的基于反尖晶石型氧化鐵的藥物有以鐵羧葡胺為活性劑的以及以納米氧化鐵為活性劑的它們都具有基于磁赤鐵礦晶體的多聚羧基葡聚糖包衣，它們以高度穩(wěn)定的分散體形式，以靜脈內(nèi)給藥的方式，作為磁共振成像的造影劑或作為治療缺鐵性貧血的治療藥物此外，許多晶粒大小小于20nm的反尖晶石型氧化鐵的生產(chǎn)方法和準(zhǔn)備工序已經(jīng)公開。那些具有由檸檬酸鹽、酒石酸鹽、葡萄糖醛酸或谷氨酸組成的高度穩(wěn)定的包衣的保持穩(wěn)定的水分散體形式的藥物，也能供靜脈內(nèi)給藥。對(duì)比例3和4，這些高度穩(wěn)定的水分散體的包衣和氧化鐵核心之間具有非常強(qiáng)的相互作用，且只能與少量的磷酸鹽替換。這些已經(jīng)作為人用藥物或正在進(jìn)行人用臨床研究的具有非常穩(wěn)定的包衣的反尖晶石型氧化鐵，似乎并不適合應(yīng)用在消化道中吸附磷酸鹽以控制高磷酸鹽血癥。本發(fā)明的所述脂肪族的或環(huán)形的單糖或雙糖(a)的包衣(ii)優(yōu)選脂肪族的和/或芳香族的己糖或戊糖中的單糖或雙糖。進(jìn)一步地優(yōu)選自甘露糖、蔗糖、果糖、巖藻糖、海藻糖、葡萄糖、鼠李糖、半乳糖、麥芽糖和阿拉伯糖中。所述(基礎(chǔ))包衣(ii)優(yōu)選包含甘露糖、麥芽糖和/或蔗糖，或由甘露糖、麥芽糖和/或蔗糖組成。本發(fā)明的所述糖醇(b)的包衣(ii)優(yōu)選甘露醇、山梨醇、異麥芽糖醇、蘇糖醇、乳糖醇、木糖醇、阿拉伯醇、赤蘚糖醇和甘油，更優(yōu)選甘露醇。優(yōu)選地，所述(基礎(chǔ))包衣(ii)不含有檸檬酸鹽、酒石酸鹽、葡萄糖醛酸或谷氨酸，或不由它們組成。這些化合物/物質(zhì)具有一個(gè)羧基官能團(tuán)，其與所述氧化鐵核心因有太強(qiáng)的結(jié)合而妨礙提供磷酸鹽充足的替換位點(diǎn)。優(yōu)選地，所述所述(基礎(chǔ))包衣(ii)不含有飽和或不飽和的脂肪酸或表面活性劑，或不由它們組成。也優(yōu)選脂肪族的或環(huán)形的單糖或雙糖(a)與糖醇(b)的混合物。脂肪族的或環(huán)形的單糖或雙糖與甘露醇的混合物尤其適合用于靜脈內(nèi)給藥。優(yōu)選地，所述包衣(ii)在所述(氧化鐵核心(i)的)氧化鐵晶體表面具有過飽和的結(jié)合位點(diǎn)。當(dāng)所述包衣(ii)阻止了所述氧化鐵晶體的相互聚集，以及在與無機(jī)磷酸鹽進(jìn)行替換的同時(shí)，阻止所述氧化鐵晶體與胃腸道中的生理溶液的成分和胃腸道中的食物成分產(chǎn)生不期望的相互作用。所述包衣(ii)通過范德華力、靜電吸引力、鹽析作用或絡(luò)合作用與所述氧化鐵表面相互作用。，為確保所述包衣(ii)具有充分的包圍性，根據(jù)熱力學(xué)行為，使所述氧化鐵晶體表面具備過量的結(jié)合位點(diǎn)的所述包衣(ii)在本發(fā)明的鐵依賴的磷酸鹽吸附劑的生產(chǎn)以及重懸浮成為藥品的過程中要保持其相互作用的有效性。本發(fā)明的磷酸鹽吸附劑通過以下的制備步驟可靠地完成：(1)在結(jié)晶過程中，加入過量到至少1.2倍(最大過量10倍)全鐵(亞鐵離子和鐵離子的總和)比例的所述包衣(ii)，優(yōu)選過量2～5倍，如過量3倍(見實(shí)施例1)；(2)在純化步驟(透析、超濾、離心、滲濾)之后，視需要加入相當(dāng)于5～20％的起始用于基礎(chǔ)反應(yīng)的混合物的量的所述包衣(ii)。-(iii)藥劑輔料本發(fā)明的磷酸鹽吸附劑優(yōu)選包含藥劑輔料(iii)。本發(fā)明的磷酸鹽吸附劑的所述輔料(iii)相當(dāng)于(第二層的)包衣，以及相當(dāng)于制藥配方。所述輔料為所述磷酸鹽吸附劑在消化道的生理溶液和食物中實(shí)現(xiàn)最理想的分散優(yōu)化了醫(yī)學(xué)配方。醫(yī)學(xué)配方和劑量方式有助于確定最理想的所述氧化鐵晶體依賴的磷酸鹽吸附劑的混合物。本發(fā)明的輔料(iii)選自多聚糖。所述藥劑輔料(iii)優(yōu)選：-葡聚糖，如葡萄聚糖、淀粉、纖維素、聚麥芽糖、糊精、糖原、支鏈淀粉、羧甲基纖維素，-果聚糖，如菊糖，-還有阿拉伯膠，-或它們的混合物。更優(yōu)地，所述藥劑輔料(iii)選自果聚糖，尤其菊糖。較佳的混合物為混合了如菊糖的果聚糖和如淀粉的葡聚糖，以及/或者羧甲基纖維素。其他較佳的混合物為混合了如菊糖的果聚糖和阿拉伯膠，尤其是菊糖和阿拉伯膠的混合。實(shí)施例1至5體現(xiàn)了作為藥劑輔料的菊糖和阿拉伯膠的結(jié)合物獲得了特別高的磷酸鹽結(jié)合力，如實(shí)施例1、1b、5a和5g所示。與實(shí)施例1對(duì)比，實(shí)施例2僅用了菊糖作為藥劑輔料，實(shí)施例1和實(shí)施例2的磷酸鹽吸附力的對(duì)比清楚地表明菊糖和阿拉伯膠的結(jié)合物用于作為藥劑輔料特別有效地提高了磷酸鹽吸附力。-更多的組分本發(fā)明的磷酸鹽吸附劑優(yōu)選包括更多的能增加磷酸鹽結(jié)合力的組分。優(yōu)選地，所述更多的組分為抗壞血酸。優(yōu)選地，在所述磷酸鹽吸附劑的制備過程的最后加入用于調(diào)整pH的抗壞血酸，是為了增加所有磷酸鹽吸附劑的吸附容量，如實(shí)施例7b所述。所述增加了的磷酸鹽結(jié)合力不僅是因?yàn)樘砑拥目箟难峤档土藀H值，如實(shí)施例7c所述，與實(shí)施例7b相比較，單獨(dú)使用鹽酸來降低pH值只引起磷酸鹽吸附力較小的變化。優(yōu)選地，所述更多的組分為明膠。例如，本發(fā)明的磷酸鹽吸附劑的最終的藥物配方表中還包括明膠，所述明膠優(yōu)選含水的明膠制劑(如具有10～300布魯姆膠凝強(qiáng)度單位的明膠)，且形成口服的劑量方式，優(yōu)選膠狀、膠帽或糖豆。如實(shí)施例7d所示，本發(fā)明磷酸鹽吸附劑的最終的藥物配方表更有利于增加病人的順應(yīng)性、藥物的可耐受性以及磷酸鹽結(jié)合力。-磷酸鹽結(jié)合力本發(fā)明的磷酸鹽吸附劑的磷酸鹽結(jié)合力適宜每克鐵至少與300mg磷酸鹽結(jié)合(300mg/g鐵)，更優(yōu)選超過500mg/g鐵。如圖2所示的現(xiàn)有的磷酸鹽吸附劑具有較低的磷酸鹽結(jié)合力。請(qǐng)參考實(shí)施例。實(shí)施例1描述了在以Nutricomp(商品名)的中鏈甘油三酯模擬的胃腸道的成分中，吸附劑吸附了640mg/g鐵。對(duì)比例1(根據(jù)專利WO2006/000547A2設(shè)置的實(shí)施例3)描述了在Nutricomp的中鏈甘油三酯中，吸附劑吸附了240mg/g鐵。對(duì)比例2(根據(jù)專利WO2008/071747設(shè)置的實(shí)施例2)描述了在Nutricomp的中鏈甘油三酯中，吸附劑吸附了225mg/g鐵。更進(jìn)一步地，實(shí)施例7a描述了在Nutricomp的中鏈甘油三酯中，吸附劑吸附了480mg/g鐵，進(jìn)一步添加抗壞血酸會(huì)增加所述吸附量達(dá)到最大值1310mg/g鐵。最終藥物配方的凝膠形式中使用明膠作為藥劑的藥物載體，其吸附劑吸附了1140mg/g鐵。-鐵釋放量的減少本發(fā)明的磷酸鹽吸附劑的鐵釋放量適宜少于鐵攝入總量的10％。優(yōu)選地，本發(fā)明的磷酸鹽吸附劑的鐵釋放量少于8％，更優(yōu)選地少于鐵攝入總量的5％，如少于2％或少于1％的鐵攝入總量，如約1.5％、約1％或約0.5％?，F(xiàn)有的磷酸鹽吸附劑在Nutricomp的中鏈甘油三酯中吸附了大約500mg/g鐵，如對(duì)比例8(根據(jù)專利US7,767,851B2設(shè)置)和對(duì)比例9中所描述的，鐵釋放量分別為鐵攝入總量的30.6％和17％。相比較之下，實(shí)施例1和實(shí)施例7a-d展示的鐵離子釋放量分別少于2％和1％。磷酸鹽吸附劑的制備方法為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明，提供一種磷酸鹽吸附劑的制備方法。-具有(基礎(chǔ))包衣(ii)的磷酸鹽吸附劑的制備本發(fā)明的所述方法包括堿沉淀法，用于從含有糖類的堿性基質(zhì)中沉淀二價(jià)鐵鹽和三價(jià)鐵鹽，本發(fā)明所述的糖類基質(zhì)選自(a)單糖或雙糖或(b)糖醇，或兩者的混合物(即所述糖類基質(zhì)或化合物形成所述氧化鐵核心(i)的包衣(ii))。所述堿優(yōu)選NaOH、KOH或氫氧化銨，或它們的混合物。本發(fā)明的磷酸鹽吸附劑的制備基于磁赤鐵礦或磁赤鐵礦和磁鐵礦的混合物。優(yōu)選地，所述二價(jià)鐵鹽溶液和三價(jià)鐵鹽溶液溶解自氯化亞鐵和氯化鐵。堿沉淀法優(yōu)選在0～25℃中進(jìn)行，更優(yōu)選0～20℃，進(jìn)一步優(yōu)選4～12℃。所述二價(jià)鐵離子和三家鐵離子的摩爾比例優(yōu)選為0.4～0.7，更優(yōu)選0.5～0.66。堿沉淀法在有(a)單糖或雙糖或(b)糖醇，或兩者的混合物的情況下進(jìn)行。所述脂肪族的或環(huán)形的單糖或雙糖(a)優(yōu)選脂肪族的和/或芳香族的己糖或戊糖中的單糖或雙糖，進(jìn)一步地優(yōu)選自甘露糖、蔗糖、果糖、巖藻糖、海藻糖、葡萄糖、鼠李糖、半乳糖、麥芽糖和阿拉伯糖，更進(jìn)一步地優(yōu)選甘露糖、麥芽糖和/或蔗糖。所述糖醇(b)優(yōu)選甘露醇、山梨醇、異麥芽糖醇、蘇糖醇、乳糖醇、木糖醇、阿拉伯醇、赤蘚糖醇和甘油，更優(yōu)選甘露醇。優(yōu)選地，所述化合物過量(相對(duì)于鐵的摩爾量)，所述“過量”是關(guān)于所述化合物與(氧化鐵核心(i)的)氧化鐵晶體表面可用的結(jié)合位點(diǎn)的摩爾比例。所述氧化鐵核心(i)與包衣(ii)處于熱力學(xué)平衡，也就是說，在復(fù)合物和溶液/分散體的范圍內(nèi)。過量的化合物(ii)增加了氧化鐵核心表面被包覆的可能性；這有利于阻止不需要的不飽和氧化鐵顆粒的聚合物的形成。綜上所述，所述包衣(ii)(在本發(fā)明的制備過程中由所述化合物形成的)阻止了所述氧化鐵晶體的相互聚集，以及在與無機(jī)磷酸鹽進(jìn)行替換的同時(shí)，阻止所述氧化鐵晶體與胃腸道中的生理溶液的成分和胃腸道中的食物成分產(chǎn)生不期望的相互作用。綜上所述，氧化鐵表面與所述化合物(ii)的相互作用可能基于鹽析作用、范德華力、絡(luò)合作用和其他靜電吸引力，以及共價(jià)鍵結(jié)合。根據(jù)化學(xué)和物理的定律，所述化合物(ii)與氧化鐵表面的相互作用會(huì)達(dá)到溶液中和化合物范圍內(nèi)的自由化合物與氧化鐵表面的熱力學(xué)平衡。為了確保所述氧化鐵具有足夠的由所述化合物(ii)構(gòu)成的包衣，以及確保在制備和處理的過程中所述氧化鐵晶體的分散體具有可靠的穩(wěn)定性，有必要使形成所述包衣的、涉及所述氧化鐵表面潛在的可結(jié)合位點(diǎn)的化合物過量存在。在生產(chǎn)過程中，在可可靠地完成的條件下，所述化合物(ii)在基礎(chǔ)結(jié)晶反應(yīng)中以基礎(chǔ)包衣分子計(jì)算，其與全鐵的比例至少是1：1.2(最大約為10倍過量，優(yōu)選2～5倍過量)。在已獲得磷酸鹽結(jié)合力的條件下，如實(shí)施例1所示，在生產(chǎn)流程中，在基礎(chǔ)結(jié)晶過程中，所述基礎(chǔ)包衣物質(zhì)與全鐵的最優(yōu)的摩爾比例是3倍過量。綜上所述，所述在本發(fā)明的磷酸鹽吸附劑的制備過程中，所述過量的化合物(ii)通過以下方法獲得：(1)在結(jié)晶過程中，加入所述過量至少1.2倍(最大過量10倍)全鐵(亞鐵離子和鐵離子的總和)比例的所述化合物/包衣(ii)，優(yōu)選過量2～5倍，如過量3倍(見實(shí)施例1)；(2)在純化步驟(透析、超濾、離心、滲濾)之后，視需要加入相當(dāng)于5～20％的起始用于基礎(chǔ)反應(yīng)的混合物的量的所述化合物/包衣(ii)。-加工步驟本發(fā)明的方法優(yōu)選包括以下步驟：(1)制備二價(jià)鐵鹽和三價(jià)鐵鹽的水溶液，尤其使用氯化亞鐵和氯化鐵。(2)制備選自以下化合物的水溶液(a)(脂肪族或環(huán)形的)單糖或雙糖(優(yōu)選脂肪族的和/或芳香族的己糖或戊糖中的單糖或雙糖，如甘露糖、蔗糖、果糖、巖藻糖、海藻糖、葡萄糖、鼠李糖、半乳糖、麥芽糖和阿拉伯糖，或(b)糖醇(優(yōu)選甘露醇、山梨醇、異麥芽糖醇、蘇糖醇、乳糖醇、木糖醇、阿拉伯醇、赤蘚糖醇和甘油，更優(yōu)選甘露醇)，或它們的混合物。(3)混合溶液(1)和(2)，加入堿，以在pH7～13中獲得懸浮液。所述堿優(yōu)選NaOH、KOH或氫氧化銨，或它們的混合物。所述處理溫度優(yōu)選0～25℃，更優(yōu)選0～20℃，進(jìn)一步優(yōu)選4～12℃。所述步驟(2)中的化合物優(yōu)選甘露糖、麥芽糖、蔗糖和/或甘露醇。所述步驟(2)中的化合物優(yōu)選添加過量，如前所述。所述步驟(2)中的化合物優(yōu)選過量至少1.2倍(最大過量10倍)于全鐵(亞鐵離子和鐵離子的總和)的比例，優(yōu)選過量2～5倍，如過量3倍。本發(fā)明的方法優(yōu)選還包括步驟(4)：(4)在25～90℃的條件下通過添加氧化劑和/或引入空氣或純氧氣以發(fā)生氧化作用，優(yōu)選的溫度為40～65℃。所述氧化劑優(yōu)選過氧化氫或與硝酸鐵結(jié)合的硝酸。在步驟(4)中，磁鐵礦是磁赤鐵礦的氧化形式。這是一個(gè)重要的步驟，因?yàn)槿魶]有這個(gè)措施，氧化作用會(huì)在產(chǎn)品完成后的幾周內(nèi)自發(fā)地發(fā)生，同時(shí)有活性鐵離子的釋放，這會(huì)引起毒性或致分散體不穩(wěn)定。另外，為了確保所述鐵依賴的磷酸鹽吸附劑具有最佳的磷酸鹽結(jié)合力，必須使鐵從所述晶體的釋放高度穩(wěn)定地保持最小。屬于反尖晶石型氧化鐵的磁鐵礦容易氧化，因此穩(wěn)定性更差。如果沒有控制氧化作用，磁鐵礦將會(huì)在儲(chǔ)存的過程中自發(fā)地發(fā)生氧化作用，伴隨亞鐵離子和鐵離子的釋放，這種制劑用于病人時(shí)可能會(huì)引起不必要的副作用。因此很有必要以及優(yōu)選預(yù)先控制氧化作用，清除所有因氧化而釋放的鐵離子。氧化作用的誘導(dǎo)可通過在水溶液中加入過氧化氫作為氧化劑，或者在水溶液中引入室內(nèi)空氣或純氧氣。氧化作用釋放的鐵離子優(yōu)選通過更進(jìn)一步的步驟(見步驟(5))來進(jìn)行分離和清楚，所述步驟通過用磁鐵從磁性的分散體沉淀中分離鐵離子，并且回收上清液。此外，這些反應(yīng)產(chǎn)物可通過透析、超濾或滲濾進(jìn)行清除。本發(fā)明的方法優(yōu)選還包括步驟(5)：(5)以離心、透析、磁性分離和/或超濾分離游離的二價(jià)鐵離子和/或三價(jià)鐵離子。本發(fā)明的方法優(yōu)選還包括步驟(6)：(6)添加選自多聚糖的藥劑輔料。所述藥劑輔料(iii)優(yōu)選自-葡聚糖，如葡萄聚糖、淀粉、纖維素、聚麥芽糖、糊精、糖原、支鏈淀粉、羧甲基纖維素，-果聚糖，如菊糖，-還有阿拉伯膠，-或它們的混合物。更優(yōu)地，所述藥劑輔料(iii)選自果聚糖，尤其菊糖。較佳的混合物為混合了如菊糖的果聚糖和如淀粉的葡聚糖，以及/或者羧甲基纖維素。其他較佳的混合物為混合了如菊糖的果聚糖和阿拉伯膠，尤其是菊糖和阿拉伯膠的混合。所述添加的藥劑輔料提供了第二層包衣，且確認(rèn)了這里所描述的本發(fā)明的磷酸鹽吸附劑的藥劑配方。所添加的輔料可初步干燥成優(yōu)質(zhì)的粉末。所添加的輔料的總量適宜使所述磷酸鹽吸附劑的終產(chǎn)物的干重含總鐵量100～300mg。本發(fā)明的方法的其中一個(gè)實(shí)現(xiàn)形式，在步驟(6)中再次添加所述步驟(2)的化合物(所述包衣(ii))，擇一地，同時(shí)添加或分別添加。由此，在步驟(6)中所添加的如步驟(2)(所述包衣(ii))所述的化合物的總量適宜少于在步驟(2)中該化合物(ii)初始添加量的2％質(zhì)量比。本發(fā)明的方法的其中一個(gè)實(shí)現(xiàn)形式還包括利用步驟(2)所述的化合物來洗滌的洗滌步驟(適宜在步驟(6)之后)。使用濃度在2～5％(質(zhì)量/體積)的步驟(2)的化合物的水溶液來進(jìn)行洗滌。所述洗滌步驟是為了去除步驟(6)后的不必要的反應(yīng)產(chǎn)物，以預(yù)防過多的可用的化合物(ii)或化合物(iii)被除去，由此排除可能不需要的氧化鐵晶體聚合物。本發(fā)明的方法優(yōu)選還包括步驟(7)：(7)利用真空冷凍干燥和/或加熱干燥來干燥分散體終產(chǎn)物。-沒有(基礎(chǔ))包衣(ii)的磷酸鹽吸附劑的制備本發(fā)明的磷酸鹽吸附劑的其中一個(gè)實(shí)現(xiàn)形式為其包括具有藥劑輔料(iii)的氧化鐵核心(i)。本發(fā)明所述的方法中，生產(chǎn)前述的實(shí)現(xiàn)形式所對(duì)應(yīng)的方法為省略步驟(2)，并且用下述的步驟(3)替換。(3)添加堿到溶液(1)中，以在pH7～13的條件下獲得懸浮液。所述堿優(yōu)選NaOH、KOH或氫氧化銨，或它們的混合物。綜上所述，本發(fā)明的方法包括以下步驟(1)制備二價(jià)鐵鹽和三價(jià)鐵鹽的水溶液(2)省略，(3)加入堿到所述溶液(1)中，所述堿優(yōu)選NaOH、KOH或氫氧化銨，或它們的混合物，在溫度為0～25℃，優(yōu)選0～20℃的條件下，以在pH7～13中獲得懸浮液。綜上所述，本發(fā)明的方法還包括以下步驟：(4)在25～90℃的條件下通過添加氧化劑和/或引入空氣或純氧氣以發(fā)生氧化作用，優(yōu)選的溫度為40～65℃。和/或(5)以離心、透析、磁性分離和/或超濾分離游離的二價(jià)鐵離子和/或三價(jià)鐵離子。和/或(6)添加選自多聚糖的藥劑輔料，優(yōu)選自葡聚糖，如葡萄聚糖、淀粉、纖維素、聚麥芽糖、糊精、糖原、支鏈淀粉、羧甲基纖維素，果聚糖，如菊糖，還有阿拉伯膠，或它們的混合物。和/或(7)利用真空冷凍干燥和/或加熱干燥來干燥分散體終產(chǎn)物。本發(fā)明所述的反尖晶石型的氧化鐵核心(i)也可以沒有基礎(chǔ)包衣(ii)，同樣也可以作為磷酸鹽吸附劑。按照這個(gè)方法制備的磷酸鹽吸附劑(見實(shí)施例6)與含有包衣化合物(ii)的磷酸鹽吸附劑(見實(shí)施例1)相比較具有較低的磷酸鹽吸附作用；然而，這種無包衣形式的(吸附劑)其磷酸鹽結(jié)合力高于/好于已有的氫氧化鐵依賴的磷酸鹽吸附劑(見對(duì)比例1和2)。-生產(chǎn)方法本發(fā)明所要解決的對(duì)象，通過提供一種如前所述的采用本發(fā)明所述的方法所獲得的磷酸鹽吸附劑。本發(fā)明所要解決的對(duì)象，通過提供一種如前所述的本發(fā)明所述的磷酸鹽吸附劑，該磷酸鹽吸附劑通過如前所述的本發(fā)明的方法獲得。本發(fā)明所述的磷酸鹽吸附劑的終產(chǎn)物為納米顆粒。本發(fā)明所述的納米顆粒的氧化鐵核心(i)的顆粒大小小于20nm，優(yōu)選小于10nm。本發(fā)明所述的納米顆粒的氧化鐵核心(i)的顆粒大小適宜在2～20nm，更適宜在2～5nm。本發(fā)明所述的磷酸鹽吸附劑終產(chǎn)物的鐵含量占所述磷酸鹽吸附劑總重量的大約3～50％質(zhì)量比，如占所述磷酸鹽吸附劑總重量的3～45％質(zhì)量比，占所述磷酸鹽吸附劑總重量的5～45％質(zhì)量比，占所述磷酸鹽吸附劑總重量的10～45％質(zhì)量比，占所述磷酸鹽吸附劑總重量的15～45％質(zhì)量比，占所述磷酸鹽吸附劑總重量的3～40％質(zhì)量比，占所述磷酸鹽吸附劑總重量的5～40％質(zhì)量比，占所述磷酸鹽吸附劑總重量的10～40％質(zhì)量比，占所述磷酸鹽吸附劑總重量的15～40％質(zhì)量比，占所述磷酸鹽吸附劑總重量的3～35％質(zhì)量比，占所述磷酸鹽吸附劑總重量的5～35％質(zhì)量比，占所述磷酸鹽吸附劑總重量的10～35％質(zhì)量比，占所述磷酸鹽吸附劑總重量的15～35％質(zhì)量比，藥物組合物本發(fā)明所要解決的對(duì)象，通過提供一種如前所述的采用本發(fā)明所述的包含磷酸鹽吸附劑的藥物組合物。本發(fā)明所要解決的對(duì)象，通過提供一種如前所述的本發(fā)明所述的包含磷酸鹽吸附劑的藥物組合物，該磷酸鹽吸附劑通過如前所述的本發(fā)明的方法獲得。本發(fā)明所述的藥物組合物視需要包含增效的藥劑活性輔料，如氧化硅、滑石粉、明膠、聚乙烯、乙二醇、氧化鎂、碳酸鎂、殼聚糖。本發(fā)明所述的藥物組合物視需要包含一種或多種增效的活性劑，如氫氧化鐵(如赤鐵礦、針鐵礦、正方針鐵礦、纖鐵礦)、碳酸鑭、乙酸鈣、碳酸鎂或司維拉姆。本發(fā)明的藥物組合物的其中一個(gè)實(shí)現(xiàn)形式為包含作為增效的活性組分的抗壞血酸。所述磷酸鹽吸附劑的藥劑輔料(iii)優(yōu)選自果聚糖，如菊糖，或果聚糖，尤其是菊糖與阿拉伯膠的混合物作為醫(yī)學(xué)配方。本發(fā)明的藥物組合物視需要包含藥物載體。本發(fā)明的藥物組合物的其中一個(gè)實(shí)現(xiàn)形式為包含作為藥物載體的明膠。所述明膠優(yōu)選含水的明膠制劑，優(yōu)選具有10～300布魯姆膠凝強(qiáng)度單位的明膠。例如，膠狀劑量方式(如小囊包)的具有10～100布魯姆膠凝強(qiáng)度單位的明膠，或具有大約100布魯姆膠凝強(qiáng)度單位的明膠，如10～100布魯姆膠凝強(qiáng)度單位的具有不同硬度/強(qiáng)度的滴丸。所述包含明膠的藥物組合物適宜且形成口服的劑量方式，優(yōu)選膠狀、膠帽或糖豆。使用明膠作為藥物載體，使藥品在最終的應(yīng)用方式有進(jìn)行預(yù)分散，以及能在內(nèi)臟和腸道內(nèi)緩釋。膠狀、膠帽或糖豆作為最終的藥物應(yīng)用方式可增加病人在日常的藥物攝入的順應(yīng)性。更進(jìn)一步地，明膠作為藥物載體增加了對(duì)磷酸鹽的吸附作用，如實(shí)施例7d所示。所述藥物組合物適宜且形成可供口服的劑量方式。本發(fā)明的(口服)藥劑形式優(yōu)選為顆粒劑、片劑、膠囊、丸劑、錠劑、咀嚼片劑、咀嚼膠、果味橡皮糖、可溶粉劑、溶液、分散體、懸浮液、乳狀液和膠體。所述膠體可為膠帽或糖豆。所述藥物組合物的其中一個(gè)實(shí)現(xiàn)形式為口服的持續(xù)緩慢釋放的組合物，即可確保持續(xù)緩慢釋放或延遲釋放的口服組合物。本發(fā)明的口服持續(xù)緩慢釋放的組合物是可在胃腸道包括口部環(huán)境(口腔、唾液)中持續(xù)釋放所述活性劑的。包含能持續(xù)緩慢釋放或以延遲方式釋放所述活性劑的組合物，使其能在口中保持足夠長(zhǎng)的時(shí)間。這種在口中保持足夠長(zhǎng)的時(shí)間用以吸附唾液中的磷酸鹽的藥劑形式，例如熟知的可緩釋活性劑的咀嚼片。若所述藥劑形式為咀嚼膠，所述活性劑能保留在咀嚼膠內(nèi)，由此，當(dāng)咀嚼膠從口中取出，所述磷酸鹽在到達(dá)胃腸道之前會(huì)被消除，以及/或者所述活性劑會(huì)從咀嚼膠緩慢釋放到唾液中由此與磷酸鹽結(jié)合以阻止腸內(nèi)吸附。一種藥物或藥物組合物包含所述活性劑(本發(fā)明所述的磷酸鹽吸附劑)的形成臨床活性的總量。本領(lǐng)域技術(shù)人員能根據(jù)所述疾病的治療進(jìn)展以及病人的情況確定所述治療活性的總量。本發(fā)明的磷酸鹽吸附劑適宜的藥物或藥物組合物的單個(gè)劑量大約在0.1～1000mg，優(yōu)選10～50mg。本發(fā)明的藥物組合物還包括以下特征，所述活性劑(本發(fā)明的磷酸鹽吸附劑)當(dāng)進(jìn)行體內(nèi)治療的時(shí)候，其在胃腸道或生理溶液中的濃度范圍適宜在0.1～100mM，優(yōu)選1～10mM。所述藥物組合物的藥劑形式的其中一個(gè)實(shí)現(xiàn)形式為腸胃外投藥，尤其是靜脈內(nèi)給藥。綜上所述，當(dāng)所述藥物組合物準(zhǔn)備腸胃外(尤其是靜脈內(nèi))給藥時(shí)，含有甘露醇的脂肪族的或環(huán)形的單糖或雙糖混合物尤其適合作為其所述包衣(ii)。血清磷酸鹽水平的下降會(huì)對(duì)用鐵制劑進(jìn)行貧血的靜脈治療產(chǎn)生副作用。本發(fā)明的磷酸鹽吸附劑，當(dāng)其提供腸胃外，特別是靜脈內(nèi)給藥的藥劑形式時(shí)，適宜用于短期降低因用所述鐵制劑進(jìn)行靜脈注射之后引起的血清磷酸鹽水平的嚴(yán)重失衡。見實(shí)施例7。實(shí)施例7展示了本發(fā)明的磷酸鹽吸附劑(實(shí)施例1)與市售的基于反尖晶石型氧化鐵(與本發(fā)明相比具有較大的顆粒大小)的具有(強(qiáng))穩(wěn)定性的羧甲基葡聚糖包衣的在血清中的磷酸鹽吸附作用的對(duì)比。與本發(fā)明的磷酸鹽吸附劑(實(shí)施例1)相比，在血清中表現(xiàn)出了非常低的磷酸鹽吸附作用。這里所述的本發(fā)明的磷酸鹽吸附劑(實(shí)施例1)是可用于腸胃外，尤其是靜脈內(nèi)給藥的的穩(wěn)定的水分散體。醫(yī)學(xué)用途本發(fā)明所要解決的對(duì)象，通過提供一種用于治療的本發(fā)明的磷酸鹽吸附劑或本發(fā)明的藥物組合物。本發(fā)明所要解決的對(duì)象，通過提供一種用于預(yù)防和/或治療高磷酸鹽血癥的本發(fā)明的磷酸鹽吸附劑或本發(fā)明的藥物組合物?！氨景l(fā)明的磷酸鹽吸附劑”為上述的磷酸鹽吸附劑，以及采用上述的本發(fā)明的方法獲得的磷酸鹽吸附劑。本發(fā)明的磷酸鹽吸附劑或本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選以(適宜)口服和/或靜脈內(nèi)給藥的劑量形式提供。本發(fā)明的磷酸鹽吸附劑或本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選作為-從液體如血液透析過的液體、全血或血漿，或食物中選擇性除去或消除無機(jī)磷酸鹽，-降低血清磷酸鹽水平，-從唾液中清除磷酸鹽，-維持生理性(血清)磷酸鹽水平這些治療所需要的藥物。這些是患有腎功能受損/慢性腎臟疾病的需要或不需要血液透析的病人。使用基于氧化鐵晶體的磷酸鹽結(jié)合劑對(duì)患有腎功能受損的病人有幾個(gè)好處?；阼F的治療高磷酸鹽血癥的藥物造價(jià)很低，并且似乎沒有副作用的發(fā)生。由于相當(dāng)大量的鐵在血液透析治療中會(huì)被消除，血液透析的病人一般需要鐵的補(bǔ)充療法。因此，潛在的胃腸吸收的少量鐵不屬于不必要的副作用。恰恰相反的，相對(duì)于那些服用其他磷酸鹽結(jié)合劑的因而會(huì)帶來一些跟鋁、鈣或鑭系元素相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)的病人群體，前述情況會(huì)給這些病人帶來治療上的好處。作為其中一種實(shí)現(xiàn)形式，本發(fā)明的磷酸鹽吸附劑或本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選作為-短期降低磷酸鹽血清水平，尤其通過腸胃外給藥，更尤其是靜脈內(nèi)給藥。作為其中一種實(shí)現(xiàn)形式，本發(fā)明的磷酸鹽吸附劑或本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選用于人和/或動(dòng)物的治療。以果聚糖作為藥劑輔料(iii)的配方本發(fā)明更進(jìn)一步提供包含活性劑和藥劑輔料的藥物組合物，所述藥劑輔料選自果聚糖，如菊糖，和阿拉伯膠，或它們的混合物，以及適宜的一種或多種增效的藥劑輔料。所述藥物組合物優(yōu)選包含果聚糖(尤其是菊糖)和阿拉伯膠的混合物。優(yōu)選為醫(yī)學(xué)配方。本發(fā)明的詳細(xì)說明本發(fā)明的本質(zhì)在于磷酸鹽吸附劑，以及利用其產(chǎn)品來提高血清磷酸鹽水平，所述產(chǎn)品為基于反尖晶石型氧化鐵納米顆粒的磷酸鹽吸附劑，其與磷酸鹽在胃腸道中不可逆地結(jié)合，以此確保安全地消除磷酸鹽。本發(fā)明的本質(zhì)更進(jìn)一步包括以適宜的制藥配方和劑量方式的可口服的藥物產(chǎn)品，其具有包含反尖晶石型氧化鐵納米顆粒的活性劑。本發(fā)明的本質(zhì)更進(jìn)一步在于所述新穎的反尖晶石型的磷酸鹽吸附劑由含有磁鐵礦組分的磁赤鐵礦組成，所述磁赤鐵礦中亞鐵離子的比例理想地少于20％，以及包含少于20％的非反尖晶石型氧化鐵(所述亞鐵離子與全鐵的摩爾比例的表達(dá)相當(dāng)于給出了質(zhì)量百分比，因?yàn)閬嗚F離子比鐵離子多出一個(gè)電子，這相對(duì)于總質(zhì)量來說可以忽略)。本發(fā)明更進(jìn)一步的體現(xiàn)在于還包括所述磷酸鹽吸附劑的活性劑由晶體大小小于20nm的反尖晶石型氧化鐵單晶體組成，所述晶體大小優(yōu)選2～20nm，更優(yōu)選2～5nm。最初的在堿性水溶液中的結(jié)晶作用發(fā)生在需要從中獲得反尖晶石型氧化鐵單晶體的脂肪族的和/或環(huán)形的單糖和/或雙糖(如果糖、甘露糖)和/或糖醇(如甘露醇、山梨醇)的溶液中。本發(fā)明的本質(zhì)更進(jìn)一步在于所述磷酸鹽吸附劑的鐵含量為該磷酸鹽吸附劑總質(zhì)量的大約3～50％質(zhì)量比。所述鐵含量依從所述磷酸鹽吸附劑不同的要求或需要而不同。一方面，還需要最小量的穩(wěn)定的輔料以實(shí)現(xiàn)最佳的儲(chǔ)存穩(wěn)定性，磷酸鹽吸附劑從其表面釋放鐵，防止其在腸道凝聚，以及防止鐵在生物系統(tǒng)內(nèi)引起的毒性。另一方面，有必要降低藥物負(fù)擔(dān)，根據(jù)臨床理論，所述活性組分(即鐵含量)的最小值在總吸附劑藥物的3％以下是不利的。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)現(xiàn)形式為，需要通過在供熱過程中添加氧化劑和/或引入室內(nèi)空氣或純氧氣來控制初始用于生產(chǎn)的磁鐵礦氧化作用，以保持亞鐵離子的比例在20％(質(zhì)量/全鐵質(zhì)量)以下。所述磷酸鹽吸附劑在體內(nèi)的生理溶液或胃腸道溶液以及胃腸道的所有組成中的作用原理，是基于磷酸鹽與所述穩(wěn)定的基礎(chǔ)包衣的替換。所述基礎(chǔ)包衣要確保所述反尖晶石型氧化鐵晶體在上述溶液中暫時(shí)穩(wěn)定，使所述吸附劑的表面積最大化，至少為200m2每克鐵。(含有5g/cm3比例的少量磁鐵礦的磁赤鐵礦的密度為，以10nm的晶體直徑為計(jì)算基準(zhǔn)，每克全體有233m2的表面積。相應(yīng)地，以3nm的晶體直徑為準(zhǔn)，每克鐵的總表面積增加至560m2)。本發(fā)明所述的非常細(xì)小的反尖晶石型氧化鐵晶體用于治療異常升高的磷酸鹽血清水平的磷酸鹽吸附劑，所述晶體通過從亞鐵離子和鐵離子鹽的沉淀反應(yīng)獲得，所述沉淀反應(yīng)發(fā)生在添加了堿的含有單體或二聚體的包衣原料的水介質(zhì)中。所述沉淀物構(gòu)成磁鐵礦晶體。磁鐵礦晶體因額外的氧化作用轉(zhuǎn)變?yōu)榇懦噼F礦晶體。與所述步驟相比，專利WO2006/000547A2、WO2008/071747Al和US7,767,851B2所公開的氧化鐵唯一地制備自氯化鐵，該氯化鐵會(huì)生成氫氧化鐵或氧氫氧化鐵，而非磁鐵礦或磁赤鐵礦。所述反尖晶石型氧化鐵的制備要求亞鐵離子與鐵離子的緊密反應(yīng)。只有亞鐵離子的堿性化反應(yīng)并不產(chǎn)出反尖晶石型氧化鐵。這同樣適用于只向鐵離子加入堿的反應(yīng)。若鐵離子與亞鐵離子的摩爾比例在0.4以下，或者在0.7以上，加入磁鐵礦或磁赤鐵礦會(huì)形成其他類型的氧化鐵。本發(fā)明的其中一個(gè)實(shí)現(xiàn)形式是納米顆粒分散體的制備，該分散體來自在含作為反應(yīng)基質(zhì)和基礎(chǔ)包衣原料的單糖和雙糖和/或糖醇的水性的堿性沉淀中的反尖晶石型氧化鐵，所得到的晶粒大小小于20nm，優(yōu)選2～20nm，更優(yōu)選2～5nm。所述相當(dāng)少量且穩(wěn)定的氧化鐵在治療患有腎功能受損的病人的高磷酸鹽水平時(shí)，為磷酸鹽的吸附作用提供了大面積的表面積。出人意料地，通過上述方法生產(chǎn)的反尖晶石型氧化鐵晶體與其他已有的基于氫氧化鐵的磷酸鹽結(jié)合劑(對(duì)比例1和2)相比較，具有非常高的磷酸鹽吸附作用(實(shí)施例1、2、3)。本發(fā)明的其中一個(gè)實(shí)現(xiàn)形式是所述基于尖晶石的磷酸鹽吸附劑通過亞鐵離子和鐵離子混合物的堿性化來制備。所述用于作為初始反應(yīng)混合物的堿性化的堿為氫氧化鈉。也可以用KOH。氫氧化銨也可以用于此目的(如對(duì)比例3所示)。但是，這需要小心除去對(duì)哺乳動(dòng)物有毒性的銨離子。本發(fā)明的另外一個(gè)實(shí)現(xiàn)形式是基于反尖晶石型氧化鐵的磷酸鹽吸附劑的制備需要冷卻條件。通過實(shí)施例1和實(shí)施例1B的對(duì)比可清楚知道，它們的差別在于實(shí)施例1的制備過程進(jìn)行了冷卻。實(shí)施例1的磷酸鹽的吸附作用強(qiáng)于實(shí)施例1B的。不過，實(shí)施例1B的磷酸鹽吸附作用還是高于其他已有的(已獲得專利的)氧化鐵依賴的磷酸鹽吸附劑(對(duì)比例1和2)。本發(fā)明的另外一個(gè)實(shí)現(xiàn)形式是在所述氧化鐵晶體的形成過程中存在糖類基質(zhì)。理想地，所述糖類基質(zhì)由如甘露糖、蔗糖、海藻糖、葡萄糖、鼠李糖、半乳糖的單糖或雙糖，以及/或者如甘露醇或山梨醇的糖醇組成。這些糖類基質(zhì)在結(jié)晶作用形成的晶體周圍形成一層包衣，用于阻止晶體在水分散劑中聚集。不過，所述包衣可被磷酸鹽替換。通過對(duì)比例3和4可清晰地看到降低的磷酸鹽吸附作用。作為對(duì)比例3，檸檬酸鹽分子與氧化鐵表面通過兩個(gè)絡(luò)合的羧基形成強(qiáng)結(jié)合，并且，由于所述晶體表面具有低的磷酸鹽結(jié)合力(對(duì)比例3)，所述檸檬酸鹽只與非常少量的磷酸鹽替換。對(duì)比例4有類似的情況，其羧基葡聚糖包衣的羧基與氧化鐵核心存在強(qiáng)的相互作用。上述實(shí)施例說明了如果所述包衣與核心的結(jié)合太強(qiáng)，則會(huì)導(dǎo)致磷酸鹽的吸附作用變?nèi)酢Ｋ鲅趸F晶體表面的包衣采用羧基葡聚糖作為包衣原料，同樣預(yù)防了磷酸鹽離子與包衣原料的替換，如對(duì)比例4，市售的磁鐵礦-磁赤鐵礦物質(zhì)和的對(duì)比所示。本發(fā)明的另外一個(gè)實(shí)現(xiàn)形式是加入適宜的輔料，有助于產(chǎn)品通過干燥形成優(yōu)質(zhì)的粉末，以及確保其在液體或其他胃腸道成分內(nèi)實(shí)現(xiàn)最佳的混合。實(shí)施例1～5描述了結(jié)合了菊糖和阿拉伯膠的藥用制劑具有特別高的磷酸鹽吸附作用，如實(shí)施例1、1b、5a和5g所示。實(shí)施例1和2的磷酸鹽吸附作用的對(duì)比揭示了菊糖和阿拉伯膠的結(jié)合作為藥劑輔料特別具有效果，與實(shí)施例1對(duì)比，只使用菊糖的實(shí)施例2的磷酸鹽的吸附作用較弱。本發(fā)明的另外一個(gè)實(shí)現(xiàn)形式是通過對(duì)所釋放的游離的鐵離子的處理，來提高磷酸鹽吸附作用的比例。鐵的螯合物或如檸檬酸鐵或氯化鐵的鐵鹽對(duì)磷酸鹽吸附劑有很大的影響。對(duì)比例8和9的對(duì)比證明了強(qiáng)的磷酸鹽吸附作用同樣有鐵攝入量的大約10％的游離的鐵離子釋放。與從檸檬酸鐵螯合物中釋放的鐵離子相比，結(jié)晶的氫氧化鐵(對(duì)比例1和2)有最少的鐵釋放量，但表現(xiàn)出非常弱的磷酸鹽吸附作用。在同等條件下，磁鐵礦-磁赤鐵礦的氧化鐵晶體通過對(duì)鐵的強(qiáng)結(jié)合力，表現(xiàn)出對(duì)鐵釋放的充分穩(wěn)定的約束(實(shí)施例1)。本發(fā)明的另外一個(gè)實(shí)現(xiàn)形式是加入增效的組分，如抗壞血酸。本發(fā)明的另外一個(gè)實(shí)現(xiàn)形式是通過加入溫和的酸化劑，如抗壞血酸，以降低氧化鐵核心的分解效應(yīng)，提高生物相容性，從而來提高磷酸鹽吸附作用。如實(shí)施例7A、7B和7C的對(duì)比所示，抗壞血酸的加入顯著地加強(qiáng)了磷酸鹽的吸附作用，伴隨游離的鐵離子釋放量的小范圍增加，該增加的釋放量還遠(yuǎn)低于所述檸檬酸鐵螯合物的釋放量。另一方面，使用鹽酸酸化對(duì)游離鐵離子的釋放量沒有影響，卻增強(qiáng)了磷酸鹽吸附作用，但該磷酸鹽吸附作用的增強(qiáng)量不高于抗壞血酸帶來的總效果，采用抗壞血酸溫和地降低所述氧化鐵核心的分解作用，更有效于通過前述方法合成磁鐵礦-磁赤鐵礦納米顆粒來提高磷酸鹽的結(jié)合性能。本發(fā)明的另外一個(gè)實(shí)現(xiàn)形式是使用膠凝強(qiáng)度為100～300的水溶性明膠凝膠。使用明膠作為藥物載體，使藥品在最終的應(yīng)用方式有進(jìn)行預(yù)分散，以及能在內(nèi)臟和腸道內(nèi)緩釋。膠狀、膠帽或糖豆作為最終的藥物應(yīng)用方式可增加病人在日常的藥物攝入的順應(yīng)性。更進(jìn)一步地，明膠作為藥物載體增加了對(duì)磷酸鹽的吸附作用，如實(shí)施例7d所示。本發(fā)明還包括選擇性地生產(chǎn)沒有基礎(chǔ)包衣(ii)的反尖晶石型氧化鐵晶體。根據(jù)所述方法(見實(shí)施例6)制備的磷酸鹽吸附劑與同樣的具有包衣組分(ii)的磷酸鹽吸附劑相比，具有較低的磷酸鹽吸附作用；然而，所述無包衣的吸附劑的磷酸鹽結(jié)合力高于所述已有的氫氧化鐵依賴的磷酸鹽吸附劑(見對(duì)比例1和2)。此外，為確保所述吸附劑具有最佳的磷酸鹽結(jié)合力，所述鐵依賴的磷酸鹽吸附劑必須使其從晶體釋放的鐵保持高度穩(wěn)定的最小化。屬于反尖晶石型的磁鐵礦容易氧化，因此穩(wěn)定性較差。如果沒有控制氧化作用，磁鐵礦將會(huì)在儲(chǔ)存的過程中自發(fā)地發(fā)生氧化作用，伴隨亞鐵離子和鐵離子的釋放，這種制劑用于病人時(shí)可能會(huì)引起不必要的副作用。因此很有必要以及優(yōu)選預(yù)先控制氧化作用，清除所有因氧化而釋放的鐵離子。氧化作用的誘導(dǎo)可通過在水溶液中加入過氧化氫作為氧化劑，或者在水溶液中引入室內(nèi)空氣或純氧氣。氧化作用釋放的鐵離子優(yōu)選通過更進(jìn)一步的步驟(見步驟(5))來進(jìn)行分離和清楚，所述步驟通過用磁鐵從磁性的分散體沉淀中分離鐵離子，并且回收上清液。此外，這些反應(yīng)產(chǎn)物可通過透析、超濾或滲濾進(jìn)行清除。綜上所述，鐵離子可作為金屬依賴的磷酸鹽吸附劑的基礎(chǔ)，如檸檬酸鐵形式的具有高的磷結(jié)合力。以藥品級(jí)的檸檬酸鐵作為口服的磷結(jié)合藥物以治療升高的血清磷酸鹽水平已在Kwok(人名)等人的專利US7,767,851B2中主張。然而，這種高度溶解的鐵鹽或其螯合物，如檸檬酸鐵，有一個(gè)主要的缺點(diǎn)，就是游離鐵離子的釋放，如對(duì)比例8和9所示，因鐵的毒性帶來同上的生化的氧脅迫的風(fēng)險(xiǎn)。此外，對(duì)抗高磷酸鹽血癥的病人幾乎是終身治療的，這會(huì)因腸道對(duì)游離的鐵離子的重吸收而帶來全身性鐵超載的風(fēng)險(xiǎn)，這在檸檬酸鐵的使用中已經(jīng)提及過(Heinrich,1987)。這些風(fēng)險(xiǎn)和利益的權(quán)衡限制了上述鐵化合物作為磷酸鹽吸附劑。與其他相對(duì)比，本發(fā)明的磷酸鹽吸附劑沒有表現(xiàn)出上述不利的游離鐵的釋放(請(qǐng)參見實(shí)施例)，這使其適合用于治療高磷酸鹽血癥，并且適合長(zhǎng)期使用。純的磁鐵礦相對(duì)于全鐵含有30％(摩爾比例)的亞鐵離子。(用相對(duì)于全鐵的摩爾比表達(dá)亞鐵離子的比例相當(dāng)于給出了亞鐵離子的質(zhì)量百分比，因?yàn)閬嗚F離子比鐵離子多了一個(gè)電子，這相對(duì)于總質(zhì)量來說可以忽略。)本發(fā)明的另一個(gè)本質(zhì)在于基于反尖晶石型氧化鐵的磷酸鹽吸附劑含有比例少于20％全鐵的氧化亞鐵，優(yōu)選少于15％，更優(yōu)選少于10％，更可優(yōu)選少于5％或少于3％。附圖說明結(jié)合以下的附圖和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作更詳細(xì)的描述，但這并不是對(duì)本發(fā)明的限制。對(duì)在此引用的參考資料進(jìn)行歸總。所述附圖展示了：圖1產(chǎn)品實(shí)施例的透射電鏡圖像(A)，(C)實(shí)施例1(B)，(D)對(duì)比例3所述實(shí)施例1(A)的透射電鏡圖像示出了作為纖細(xì)的高密度電子云形式的相當(dāng)小的晶體。單個(gè)晶體因太小而不能在此分辨。這里只有少量利用所述生產(chǎn)程序所形成的纖細(xì)的較大的晶體積累。相比之下，所述對(duì)比例3(B)的透射電鏡圖像示出了明顯的較大的晶體，以及沒有細(xì)小晶體的云集。實(shí)施例1(C)的電子衍射花樣雖然弱，但清晰地符合磁鐵礦和磁赤鐵礦的典型模式。對(duì)比例3的電子衍射花樣由于較大的晶體顯得非常明顯，這也符合磁鐵礦和磁赤鐵礦的典型模式。圖2磷酸鹽吸附劑以及本發(fā)明的磷酸鹽吸附劑的鐵釋放與現(xiàn)有的磷酸鹽吸附劑的對(duì)比。具體實(shí)施方式分析方法和測(cè)定體內(nèi)的磷酸鹽的結(jié)合。測(cè)定水溶液中的磷酸鹽結(jié)合力。檢測(cè)pH3、5.5和8的磷酸鈉水溶液中的磷酸鹽吸附劑。用磷酸二氫鈉(S0751，Sigma-Aldrich，慕尼黑，德國)制備40mM的磷酸鹽溶液(溶液A)。通過添加氫氧化鈉或鹽酸來調(diào)節(jié)pH。以溶液A為水介質(zhì)，根據(jù)下述的實(shí)施例和對(duì)比例，制備鐵濃度為0.1M的鐵依賴的磷酸鹽吸附劑溶液(溶液B)。10ml每份的溶液B在37℃的水浴中輕柔地?fù)u動(dòng)2h。孵育后，所述樣品離心10min(RCF：2700)。其上清液用30kD的離心過濾器再次過濾。濾液中的磷酸鹽組分通過HPLC(ICS-3000,Dionex)測(cè)定，使用IonPacAS14A4x250mm的色譜柱，流量比例為1ml/min，洗脫液為8mM碳酸鈉/1mM碳酸氫鈉，進(jìn)樣體積為0.02ml。測(cè)定胃腸道模擬成分中的磷酸鹽結(jié)合力。Nutricomp的中鏈甘油三酯(B.Braun(公司名)，梅爾松根，德國)作為標(biāo)準(zhǔn)食物懸浮液來模擬胃內(nèi)容物。根據(jù)商品說明書，100ml的食物懸浮液包含86.6mg磷。經(jīng)過正常的消化，大部分從食物中攝入的磷酸鹽會(huì)從無機(jī)磷酸鹽化合物中釋放出堿性磷酸鹽，并由十二指腸全部吸收。因此首要的是合適的能與足夠的釋放出的磷酸鹽結(jié)合的磷酸鹽吸附劑其pH大于7。為了模擬所述胃腸道環(huán)境，本實(shí)驗(yàn)所述的Nutricomp的中鏈甘油三酯懸浮液用碳酸鈉來堿化。Nutricomp的中鏈甘油三酯的pH建議以1M的碳酸鈉溶液(NatriumCarbonatDecahydrat,Sigma-AldrichNo.71538)調(diào)整至7.54。Nutricomp的中鏈甘油三酯包含無機(jī)磷酸鹽化合物形式的磷。下述實(shí)驗(yàn)中，堿性磷酸鹽的添加不通過從所述化合物中釋放磷酸鹽，而是通過提供Nutricomp的中鏈甘油三酯的磷酸鹽。400mlNutricomp的中鏈甘油三酯溶液樣品需要補(bǔ)充溶解在6ml0.9％的氯化鈉溶液中的1.62g的磷酸二氫鈉(S0751,Sigma-Aldrich,慕尼黑，德國)。14ml1M的碳酸鈉溶液(Sigma-Aldrich,No.71538)用于pH的調(diào)整。所述最終的混合物下稱食物懸浮液A。依據(jù)所述產(chǎn)品和下述的對(duì)比例，每份所述鐵依賴的磷酸鹽吸附劑需要加入15ml所述的食物懸浮液A。所添加的鐵其濃度為0.1M(孵育混合物B)。10ml每份的所述孵育混合物B在37℃的水浴中輕柔地?fù)u動(dòng)2h。孵育后，孵育混合物B離心10min(RCF2700)。其上清液用30kD的離心過濾器再次過濾。濾液中的磷酸鹽組分通過HPLC(ICS-3000,Dionex)測(cè)定，使用IonPacAS14A4x250mm的色譜柱，流量比例為1ml/min，洗脫液為8mM碳酸鈉/1mM碳酸氫鈉，進(jìn)樣體積為0.02ml。對(duì)磷酸鹽吸附劑測(cè)試過程中游離鐵離子的測(cè)定磷酸鹽吸附劑的測(cè)試濾液中的總鐵含量，通過利用鹽酸羥胺試劑將所有鐵離子轉(zhuǎn)變?yōu)閬嗚F離子來進(jìn)行測(cè)定。用ThermoscientificGenesys6(設(shè)備型號(hào))分光光度計(jì)測(cè)定有色的正交鄰二氮菲亞鐵復(fù)合物在510nm的吸光度。對(duì)比例1依據(jù)專利WO2006/000547A2的產(chǎn)品實(shí)施例3，制備氫氧化鐵依賴的磷酸鹽吸附劑。所述方法所描述的鐵依賴的磷酸鹽吸附劑產(chǎn)品具有最佳的磷酸鹽結(jié)合力。制備溶解在78g雙蒸水中的52g十水碳酸鈉(Sigma-Aldrich,No.71538)溶液(溶液1)。制備第二個(gè)溶解在16g雙蒸水中的38g九水硝酸鐵(Sigma-Aldrich,No.31233)溶液(溶液2)。溶液2在強(qiáng)攪拌下在超過30min的時(shí)間內(nèi)逐滴加入到溶液1中。反應(yīng)終溶液(溶液3)繼續(xù)在室溫下攪拌60min，然后用透析袋(SpectraPar透析袋，RC膜，12-14kD截留)透析出水分。這個(gè)過程反復(fù)地進(jìn)行水交換，持續(xù)到過濾溶液的電導(dǎo)率小于0.5Ms/cm。從滯留物中取出100ml，再添加6g的玉米淀粉(Sigma-Aldrich,No.S4126)和6g的蔗糖(SigmaAldrich,No.S7903)。紅棕色的渾濁分散體在60℃下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮至60ml，然后在60℃的干燥箱中干燥過夜。最終的紅棕色粉末用研缽和研杵研磨成優(yōu)質(zhì)粉末。最后的粉末的鐵含量為276mg/g。對(duì)比例2依據(jù)專利WO2008/071747的產(chǎn)品實(shí)施例2，制備氫氧化鐵依賴的磷酸鹽吸附劑。制備溶解在50g雙蒸水中的15g十水碳酸鈉(Sigma-Aldrich,No.71538)溶液(溶液1)。制備第二個(gè)溶解在22.5g雙蒸水中的13.5g九水硝酸鐵(Sigma-Aldrich,No.31233)溶液(溶液2)。在20g雙蒸水中加入3.68g馬鈴薯淀粉(Sigma-Aldrich,No.S5241)以制備懸浮液3。溶液1和2在強(qiáng)攪拌下持續(xù)地混合，并且兩種溶液在室溫下以2ml/min的流量同時(shí)地轉(zhuǎn)移到反應(yīng)器中。最終的紅棕色的渾濁分散體在25℃下再攪拌一小時(shí)，然后通過甲級(jí)595濾紙(Schleicher-Schull)過濾濾液。所述濾紙的滯留物在以90g雙蒸水洗滌所述濾紙的時(shí)候重懸。所述過濾和重懸步驟重復(fù)兩次。所述重懸液再次過濾，把所述紅棕色的干燥的滯留物從濾紙上卸下，再以7.5g的雙蒸水、3.7g蔗糖以及12g乙醇(純品級(jí))在室溫下攪拌1h重懸。所述最終的懸浮液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮至10ml，然后在60℃的干燥箱中干燥過夜。最終的紅棕色粉末通過研缽和研杵的研磨獲得，得到鐵含量為186mg/g的干物質(zhì)。對(duì)比例3根據(jù)Sahoo(人名)發(fā)表的信息(Sahooetal.2005)，制備具有檸檬酸復(fù)合包衣的反尖晶石型氧化鐵分散體。制備溶解在40ml去氧雙蒸水中的1.72g四水氯化亞鐵(Sigma-Aldrich,No.44939)溶液(溶液A)。制備第二個(gè)溶解在40ml去氧雙蒸水中的4.7g六水氯化鐵(Sigma-Aldrich,No.31232)溶液(溶液B)。溶液A和B在氬氣氛圍中邊攪拌邊加熱至80℃(溶液C)。在此溫度下，溶液C在氬氣氛圍中迅速加入10ml28％的氫氧化銨溶液(溶液D)。溶液D在80℃的氬氣氛圍中攪拌30min，然后迅速加入溶解在4ml雙蒸水的2g檸檬酸(Sigma-Aldrich,No.251275)。最終得到的黑棕色的懸浮液在開放式容器中攪拌90min，使其從95℃冷卻至室溫。冷卻至室溫后，所述分散體通過磁鐵(1特斯拉)分離，并且然后用透析袋(SpectraPar透析袋，RC膜，12-14kD截留)透析出3l雙蒸水。水分交換直至過濾溶液的電導(dǎo)率小于0.5Ms/cm。所述最終的分散體用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮至30ml，然后加入3g菊糖，在室溫下再攪拌30min。所得的懸浮液在60℃下干燥過夜。最終的干物質(zhì)通過研缽和研杵的研磨獲得。最后的粉末的鐵含量為376mg/g干物質(zhì)，含有相對(duì)全鐵3.76％的亞鐵離子。對(duì)比例4市售的納米顆粒磁鐵礦-磁赤鐵礦氧化鐵晶體膠質(zhì)分散體具有改性葡萄聚糖包衣，在pH8的磷酸鹽溶液中測(cè)試其磷酸鹽結(jié)合力。具有羧甲基葡萄聚糖包衣，其溶液的鐵含量為0.54M。具有羧基葡萄聚糖包衣，其溶液的鐵含量為0.5M。結(jié)合力實(shí)驗(yàn)中的孵育濃度與上述實(shí)驗(yàn)相同。對(duì)比例5依據(jù)專利WO2006/000547A2的產(chǎn)品實(shí)施例3，制備氫氧化鐵依賴的磷酸鹽吸附劑。所述方法所描述的鐵依賴的磷酸鹽吸附劑產(chǎn)品具有最佳的磷酸鹽結(jié)合力。但是，與WO2006/000547A2所述的方法相比，這里使用菊糖和阿拉伯膠替代淀粉。制備溶解在78g雙蒸水中的52g十水碳酸鈉(Sigma-Aldrich,No.71538)溶液(溶液1)。制備第二個(gè)溶解在16g雙蒸水中的38g九水硝酸鐵((Sigma-Aldrich,No.31233)溶液(溶液2)。溶液2在強(qiáng)攪拌下在超過30min的時(shí)間內(nèi)逐滴加入到溶液1中。反應(yīng)終溶液(溶液3)繼續(xù)在室溫下攪拌60min，然后用透析袋(SpectraPar透析袋，RC膜，12-14kD截留)透析出水分。這個(gè)過程反復(fù)地進(jìn)行水交換，持續(xù)到過濾溶液的電導(dǎo)率小于0.5Ms/cm。從滯留物中取出100ml，再添加3g的菊糖(Sigma-Aldrich12255，菊苣)、3g的阿拉伯膠(AcaciabaumReagentGrade,SigmaG9752)和6g的蔗糖(Sigma-Aldrich,No.S7903)。紅棕色的渾濁分散體在60℃下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮至60ml，然后在60℃的干燥箱中干燥過夜。最終的紅棕色粉末用研缽和研杵研磨，出產(chǎn)的優(yōu)質(zhì)粉末具有276mg/g的鐵含量。對(duì)比例6依據(jù)實(shí)施例5的專利WO2007/095871A2(Horak)，在甘露糖溶液中以一步法合成磁鐵礦-磁赤鐵礦氧化鐵納米顆粒沉淀。10ml的50wt％D-甘露糖(Sigma-Aldrich,No.63582)邊攪拌邊與10ml含有1.51g六水氯化鐵(SigmaAldrich,No.31232)和0.64g四水氯化亞鐵(Sigma-Aldrich,No.44939)的水溶液混合。7.5％的氫氧化銨水溶液邊溫和地?cái)嚢柽吘徛丶尤?2ml/min)，直至pH達(dá)到12，這需要加入16ml所述氫氧化銨。所述混合物加熱至60℃并維持15min。冷卻至室溫后，所述混合物以860W的超聲波處理2min(SonorexTypRK156BH，德國班德利股份有限公司，柏林)。所獲得的分散體在透析袋中去除水分(12-14kD截留，再生纖維素，SpectraPor)，透析24h，期間換水(2l)五次。通過蒸發(fā)減少體積，最后在60℃干燥過夜。所獲得的粉末的鐵含量為470mg每克干物質(zhì)，含有相對(duì)全鐵質(zhì)量1.7％的亞鐵離子。對(duì)比例7在Nutricomp的測(cè)試中，磷酸鹽與以司拉維姆碳酸鹽作為活性藥物物質(zhì)的批準(zhǔn)藥物的結(jié)合，與鐵依賴的磷酸鹽吸附劑的作用機(jī)理完全相同。司拉維姆碳酸鹽的絕對(duì)攝入量為197mg。因此烯丙基胺單元：PO4的摩爾比例為1：0.16。對(duì)比例8根據(jù)實(shí)施例1，Kwok等人的專利US7,767,851B2，制備檸檬酸亞鐵的可溶形式，作為磷酸鹽口服結(jié)合藥物(當(dāng)前處于臨床三期試驗(yàn))。室溫下，5M的氫氧化鈉緩慢地加入(10ml每分鐘)到27.3ml含1.85M六水氯化鐵(Sigma-Aldrich,No.31232)的溶液中，直至pH到達(dá)7(需要11ml5M的氫氧化鈉)。所述混合物以860W的超聲波處理2min(SonorexTypRK156BH，德國班德利股份有限公司，柏林)以打破聚集。所述混合物再用折疊的纖維素濾紙(-Faltenfilter，纖維素)過濾。所述濾液在1500rcf離心10min，用水重分散后再離心，重分散和離心再重復(fù)3次。棄去所述上清，分析剩下的沉淀的鐵含量。加入5％檸檬酸(質(zhì)量/體積)以獲得鐵離子：檸檬酸鹽的摩爾比例為1：1，所述混合物在溫和的攪拌下加熱至80℃。進(jìn)一步地后續(xù)加入檸檬酸，直到獲得pH為8的澄清的深棕色溶液。所述步驟需要每天在80℃下攪拌8h，然后在室溫下靜置過夜，如此持續(xù)48小時(shí)。所述分散體以1500rcf離心15min。所述上清與5倍體積的乙醇混合，溫和攪拌后形成乳白色沉淀。所述懸浮液以1500rcf離心10min。丟棄所述上清，重懸浮所述沉淀，以乙醇離心兩次。所述沉淀在60℃干燥過夜最終干物質(zhì)用研缽和研杵研磨成優(yōu)質(zhì)粉末。在實(shí)施例1、Kwok等人的專利7,767,851B2中，沒有提及進(jìn)一步的篩濾。以所述方法得到的優(yōu)質(zhì)粉末含鐵量為226mg/g，以及相對(duì)全鐵質(zhì)量3.79％的亞鐵離子。對(duì)比例9為獲得市售的檸檬酸鐵的更好的溶解形式，30g一水三元檸檬酸鐵(Fluka44941)溶解在90℃的200ml的雙蒸水中。冷卻至室溫后再加入150ml純乙醇。所得懸浮液以1500rcf離心10min。取出上清，所述沉淀用100ml乙醇重懸，攪拌5min后再次離心。所述沉淀自然干燥。以所述方法得到的優(yōu)質(zhì)粉末含鐵量為218mg/g，以及相對(duì)全鐵質(zhì)量5.3％的亞鐵離子。實(shí)施例1從含堿的亞鐵離子和鐵離子溶液中沉淀以制備基于磁鐵礦-磁赤鐵礦的磷酸鹽吸附劑。制備溶解在預(yù)冷至4℃的50ml雙蒸水中的7.55g六水氯化鐵(Sigma-Aldrich,No.31232)溶液(溶液A)。制備第二個(gè)溶解在溶液A中的3.2g四水氯化亞鐵(Sigma-Aldrich,No.44939)溶液(溶液B)。制備第三個(gè)在預(yù)冷至4℃雙蒸水中的25gD-甘露糖(SigmaAldrich,No.63582)溶液(溶液C)。溶液B和C混合并攪拌2min(溶液D)。溶液D加入100ml1.5M的NaOH(預(yù)冷至4℃)，所得混合物在4℃下攪拌5min，直至得到均勻的膠質(zhì)(大約5min)。所述膠質(zhì)接著加熱至60℃，并在60℃下攪拌15min。隨后，所述溶液攪拌15min冷卻至室溫，然后用超濾法(10kD,范圍,中空纖維,聚醚砜樹脂)濃縮至100ml。所述溶液在透析袋(12-14kD截留，再生纖維素，SpectraPor)中用2公升的雙蒸水分5次過濾，直至濾液中不再檢測(cè)到有鐵或氯。透析液與25ml溶解了0.1g甘露糖、3g阿拉伯膠(AcaciabaurnReagentGrade,SigmaG9752)和3g菊糖(SigmaAldrich12255,菊苣)的雙蒸水混合后，得到總量為200ml的膠質(zhì)溶液。所述分散體攪拌3min后加入100％乙醇至1l。所述步驟沉淀的納米顆粒，以800rcf離心分離。所述沉淀60℃干燥過夜。所得干物質(zhì)通過研缽和研杵的研磨獲得。以所述方法得到的優(yōu)質(zhì)粉末含鐵量為157mg/g，以及相對(duì)全鐵質(zhì)量2.04％的亞鐵離子。實(shí)施例1B實(shí)施例1B的產(chǎn)品與實(shí)施例1的產(chǎn)品的區(qū)別在于所述獨(dú)立步驟沒有使用預(yù)冷的溶液，除此之外，其余步驟相同。根據(jù)實(shí)施例1B，所用于生產(chǎn)的磷酸鹽吸附劑的所有步驟都在室溫下實(shí)施。所述根據(jù)實(shí)施例1B制備的氧化鐵粉末的全鐵含量為250mg，以及相對(duì)全鐵質(zhì)量5.28％的亞鐵離子(質(zhì)量/質(zhì)量)。實(shí)施例2從含堿的亞鐵離子和鐵離子溶液中沉淀以制備基于磁鐵礦-磁赤鐵礦的磷酸鹽吸附劑。制備溶解在預(yù)冷至4℃的25ml0.4M的鹽酸中的7.2g六水氯化鐵(Sigma-Aldrich,No.31232)和10gD-甘露糖(SigmaAldrich,No.63582)溶液(溶液A)。在溶液A中加入3.5g四水氯化亞鐵(Sigma-Aldrich,No.44939)得到溶液B。溶液B在4℃下攪拌5min?？焖偌尤?0ml1.5M的鹽酸到溶液B中(溶液C)。溶液C在4℃下攪拌直至得到黑棕色的懸浮液。接著，溶液C加熱至60℃，并在該溫度下繼續(xù)攪拌30min。加入3g菊糖(SigmaAldrich12255,菊苣)到所述分散體中，再攪拌3min。所述分散體遠(yuǎn)離電爐，并在室溫下攪拌，直至冷卻至室溫。所述分散體以1500rcf離心10min。所述沉淀用5倍體積的3％的菊糖溶液分散并再次以前述條件離心。該步驟重復(fù)5次。最后的沉淀通過離心后在60℃干燥過夜獲得。所得顆粒通過研缽和研杵的研磨獲得。以所述方法得到的優(yōu)質(zhì)粉末含鐵量為307mg/g，以及相對(duì)全鐵質(zhì)量9.57％的亞鐵離子。實(shí)施例3從含堿的亞鐵離子和鐵離子溶液中沉淀以制備基于磁鐵礦-磁赤鐵礦的磷酸鹽吸附劑。制備溶解在預(yù)冷至4℃的25ml0.4M的鹽酸中的7.2g六水氯化鐵(Sigma-Aldrich,No.31232)溶液(溶液A)。在溶液A中加入3.5g四水氯化亞鐵(Sigma-Aldrich,No.44939)得到溶液B。溶液B在4℃下攪拌5min。10g甘露醇(Sigma-Aldrich,No.M4125)溶解在80ml1.5M的氫氧化鈉溶液中(溶液C)。溶液B快速加入到溶液C中，所述混合液在4℃下攪拌直至得到黑棕色的懸浮液。該懸浮液加入3g馬鈴薯淀粉(Sigma-Aldrich,No.S4251)，邊攪拌邊加熱至60℃。該懸浮液在60℃下加入5ml30％的過氧化氫，每加入1-ml的量攪拌1min。最后一次加入完畢后的五分鐘后，用QuantofixPeroxid100試驗(yàn)(MerckKdA)作為缺失的過氧化物酶。加入3g菊糖(SigmaAldrich12255,菊苣)到所述懸浮液中，所得懸浮液不進(jìn)一步加熱繼續(xù)攪拌，直至冷卻至室溫(大約20min)。冷卻后，加入3g羧甲基纖維素(Sigma-Aldrich,No.C9481,美國藥典等級(jí))。所得懸浮液離心(1500rcf，10min)。所述沉淀用5倍體積的2％的蔗糖溶液重懸浮并離心。該步驟重復(fù)四次。最后的沉淀在60℃的烤箱中干燥過夜。所得顆粒通過研缽和研杵的研磨獲得。以所述方法得到的氧化鐵粉末含鐵量為298.03mg/g，以及相對(duì)全鐵質(zhì)量11.1％的亞鐵離子(質(zhì)量/質(zhì)量)。實(shí)施例4從含堿的亞鐵離子和鐵離子溶液中沉淀以制備基于磁鐵礦-磁赤鐵礦的磷酸鹽吸附劑。制備溶解在預(yù)冷至4℃的25ml0.4M的鹽酸中的7.2g六水氯化鐵(Sigma-Aldrich,No.31232)溶液(溶液A)。在溶液A中加入3.5g四水氯化亞鐵(Sigma-Aldrich,No.44939)得到溶液B。10g蔗糖(Sigma-Aldrich,No.S0389)溶解在80ml1.5M的氫氧化鈉溶液中(溶液C)。溶液B快速加入到溶液C中，所述混合液在4℃下攪拌直至得到黑棕色的懸浮液。該懸浮液加入3g馬鈴薯淀粉(Sigma-Aldrich,No.S4251)，邊攪拌邊加熱至60℃。該懸浮液在60℃下加入5ml30％的過氧化氫，每加入1-ml的量攪拌1min。最后一次加入完畢后的五分鐘后，用QuantofixPeroxid100試驗(yàn)(MerckKdA)作為缺失的過氧化物酶。加入3g菊糖(SigmaAldrich12255,菊苣)到所述懸浮液中，所得懸浮液不進(jìn)一步加熱繼續(xù)攪拌，直至冷卻至室溫(大約20min)。冷卻后，加入3g羧甲基纖維素(Sigma-Aldrich,No.C9481,美國藥典等級(jí))。所得懸浮液離心(1500rcf，10min)。所述沉淀用5倍體積的2％的蔗糖溶液重懸浮并離心。該步驟重復(fù)四次。最后的沉淀在60℃的烤箱中干燥過夜。所得顆粒通過研缽和研杵的研磨獲得。以所述方法得到的氧化鐵粉末含鐵量為353.51mg/g，以及相對(duì)全鐵質(zhì)量4.73％的亞鐵離子(質(zhì)量/質(zhì)量)。實(shí)施例5采用實(shí)施例1的生產(chǎn)程序，測(cè)試所述磷酸鹽吸附劑的基礎(chǔ)包衣和第二輔料的不同組合。在所有情況下，制備溶解在50ml0.4M的鹽酸中的14.4g六水氯化鐵(Sigma-Aldrich,No.31232)和7g的四水氯化亞鐵(Sigma-Aldrich,No.44939)溶液，連同如下表“基礎(chǔ)包衣”列所列的基礎(chǔ)包衣原料(溶液A)。溶液A中快速加入80ml預(yù)冷的1.5M的氫氧化鈉溶液，并攪拌5min。所得懸浮液分別加入如下表“輔料”列所列的輔料。所得懸浮液在冰水浴中攪拌30min。其后，所述懸浮液中加入2ml15％的過氧化氫。所得分散體加熱至65℃，并在此溫度下攪拌15min。冷卻至室溫后，所得懸浮液離心(1500rcf，10min)，丟棄上清，沉淀在60℃干燥過夜。實(shí)施例6從含堿的亞鐵離子和鐵離子溶液中沉淀以制備基于磁鐵礦-磁赤鐵礦的磷酸鹽吸附劑。制備溶解在預(yù)冷至4℃的25ml0.4M的鹽酸中的7.2g六水氯化鐵(Sigma-Aldrich,No.31232)溶液(溶液A)。在溶液A中加入3.5g四水氯化亞鐵(Sigma-Aldrich,No.44939)得到溶液B。溶液B加入70ml1.5M的氫氧化鈉溶液(冷卻至4℃)，所述混合液在4℃下攪拌直至得到黑棕色的懸浮液。所述黑棕色懸浮液中加入2ml30％的過氧化氫，所得懸浮液加熱至75℃，并在此溫度下在空氣中自由暴露10min。冷卻至室溫后，該懸浮液用QuantofixPeroxid100試驗(yàn)(MerckKdA)作為缺失的過氧化物酶。通過所述步驟獲得的懸浮液相繼地加入3g馬鈴薯淀粉(Sigma-Aldrich,No.S4251)和3g阿拉伯膠(金合歡樹，試藥純級(jí)，SigmaG9752)，每加入一種物質(zhì)，加入15ml1.5M的NaOH靜置5min。此外，粉末狀的4g的菊糖、3g的菊糖(SigmaAldrich12255,菊苣)和0.1g的羧甲基纖維素納相繼地加入，每加入一種物質(zhì)，攪拌5min。所述懸浮液在700rcf下離心15min，丟棄上清；所述沉淀用30ml2％的蔗糖溶液重懸浮并離心，該步驟重復(fù)5次。所述沉淀在60℃的烤箱中干燥過夜。所得顆粒通過研缽和研杵的研磨獲得。加入3g菊糖到所述懸浮液中，所得懸浮液不進(jìn)一步加熱繼續(xù)攪拌，直至冷卻至室溫(大約20min)。冷卻后，加入3g羧甲基纖維素(Sigma-Aldrich,No.C9481,美國藥典等級(jí))。所得懸浮液離心(1500rcf，10min)。該步驟重復(fù)四次。最后所得到的氧化鐵粉末含鐵量為207mg/g，以及相對(duì)全鐵質(zhì)量3.13％的亞鐵離子(質(zhì)量/質(zhì)量)。實(shí)施例7制備溶解在預(yù)冷至4℃的25ml雙蒸水中的7.55g六水氯化鐵(Sigma-Aldrich,No.31232)溶液(溶液A)。在溶液A中的3.2g四水氯化亞鐵(Sigma-Aldrich,No.44939)制得溶液B。在冷卻至4℃的100ml1.5M的NaOH中溶解15gD-甘露醇(SigmaAldrich,No.M4125)得溶液C。溶液B邊攪拌邊傾注到溶液C中。所述混合物在4℃下攪拌，直至黑棕色的沉淀物形成。7.5g菊糖(SigmaAldrich12255,菊苣)加入所述混合物中，在4℃下進(jìn)一步攪拌15min。在所述混合物中加入3ml30％的過氧化氫后加熱至60℃，并在該溫度下進(jìn)一步攪拌15min。冷卻至室溫后，該懸浮液用QuantofixPeroxid100試驗(yàn)(MerckKdA)作為缺失的過氧化物酶。所獲得的膠質(zhì)用纖維素袋(3.5kD截留，SpectraPor透析袋，RC膜)透析水分，所述懸浮液在此溫度下在空氣中自由暴露10min。離心所述滯留物(1500rcf，10min)。移除所述沉淀，上清加入3g阿拉伯膠。凍干所獲得的分散體。最后所得到的氧化鐵粉末含鐵量為211mg/g，以及相對(duì)全鐵質(zhì)量0.89％的亞鐵離子(質(zhì)量/質(zhì)量)。進(jìn)行兩個(gè)磷酸鹽結(jié)合實(shí)驗(yàn)；實(shí)施例7A使用上述所得粉末，實(shí)施例7B加入抗壞血酸到最后的粉末中。為了測(cè)試抗壞血酸對(duì)磷酸鹽吸附劑功效的影響，在200mgNutricomp的底物中加入抗壞血酸并研磨，與Nutricomp中鏈甘油三酯結(jié)合用于實(shí)驗(yàn)(實(shí)施例7b)。實(shí)施例7c中，孵育的Nutricomp中鏈甘油三酯物質(zhì)的pH用HCL調(diào)整，而不是抗壞血酸。實(shí)施例7d中，測(cè)試了混合了明膠凝膠的混合物對(duì)磷酸鹽吸附劑功效的影響。實(shí)施例8胎牛血清中的磷酸鹽吸附劑。實(shí)施例1中的含0.06mmol鐵的吸附劑溶解到10ml胎牛血清中。作為對(duì)比，使用Feraheme進(jìn)行同樣的實(shí)驗(yàn)，即以羧甲基葡萄聚糖穩(wěn)定的氧化鐵。所述樣品在37℃孵育兩小時(shí)，然后用30kD截留的離心過濾器離心。濾液中，按照之前的例子測(cè)定磷酸鹽含量。參考文獻(xiàn)TheresaM.Barber.2002.Phosphateadsorptionbymixedandreducedironphasesinstaticanddynamicsystems.DepartmentofGeology.StanfordUniversity.Stanford,California,USA)Brambillaetal.GadoliniumandLanthanum:Aiatrogenictransmetallation；ClinicalBiochemistry；2008；41:1029-1033.Coladonato,JournalofAmericanSocietyofNephrology2005,16,107-144.Daouetal.,ChemistryofMaterials2007,19,4494-4505.Heinrich,Intestinalabsorptionof59Fefromneutron-activatedcommercialoraliron(III)citrateandiron(III)-hydroxide-polymaltosecomplexesinman,Arzneimittelforschung,1987,37(lA):105-107.Hruskaetal.,KidneyInternational2008,74,148-157.Hsuetal.NewPhosphateBindingAgents:FerricCompounds；JournalofAmericanSocietyofNephrology；1999；10:1274-1280.Sahooetal.2005,Aqueousferrofluidofmagneticnanoparticles:FluorescenceLabelingandmagnetophoreticcontrol.JournalofPhysicalChemistry2005,109,3879-3885.Somers,RelativeOralToxicityofSomeTherapeuticIronPreparations,BritishMedicalJournal,1947,August,201-203.WillsMR,SavoryJ.Aluminumandchronicrenalfailure:sources,absorption,transport,andtoxicity.CritRevClinLabSci1989；27:59-107.