用于生產(chǎn)原位形成的基質(zhì)的噴射體系的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明描述用于生成原位形成的基質(zhì)的噴射體系，其包括至少一種親脂性組分，該親脂性組分包括基于乙醇酸和乳酸的至少一種聚合物和XlogP3值小于0.2的至少一種生物相容性溶劑；和至少一種親水性組分，其中至少兩種組分在應(yīng)用前彼此分離地存在，并且不被混合，直到噴射或處于噴射進(jìn)程中，其中組分在噴射到人組織上時(shí)形成膜。
【專利說(shuō)明】用于生產(chǎn)原位形成的基質(zhì)的噴射體系
[0001]本發(fā)明涉及用于防止粘連，具體地外科粘連，的噴射或施用體系。
[0002]在損傷和手術(shù)后，粘連頻繁發(fā)生。它們發(fā)展成堆積和瘢痕，并導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥。具體地，腹部的外科干預(yù)導(dǎo)致多達(dá)94%的患者體內(nèi)的原發(fā)性術(shù)后粘連。腹膜，如同漿膜，形成腹腔的內(nèi)襯。其由內(nèi)臟層和周緣層組成，其中具有漿液間隙，該漿液間隙填充有5至20ml的液體，允許器官自由滑動(dòng)。在組織學(xué)上，腹膜包括鱗狀上皮單層——其也被稱為間皮層，和漿膜下結(jié)締組織薄層。在幾天之內(nèi)，間皮層的損傷導(dǎo)致這兩層和周圍組織的之間形成永久性粘連。除手術(shù)造成的損傷外，間皮層還可通過(guò)如下被損傷:拭子的使用、手術(shù)期間的表面干燥、或通過(guò)滑石粉手套與滑石接觸。即便在微創(chuàng)手術(shù)中，如腹腔鏡檢查，激活過(guò)程也在運(yùn)行過(guò)程中成立。
[0003]盡管腹膜粘連的病理生理學(xué)研究超過(guò)了一個(gè)世紀(jì)，但迄今為止的發(fā)現(xiàn)仍是不完全的。圖1歸納顯示了腹膜粘連的發(fā)病機(jī)理和可能的治療方法。假設(shè)腹膜組織的創(chuàng)傷引發(fā)炎性反應(yīng)，并且滲出炎性細(xì)胞和可溶性纖維蛋白單體。這些在約3小時(shí)內(nèi)形成纖維結(jié)構(gòu)，如果存在足夠的纖維蛋白溶解活性，則該纖維結(jié)構(gòu)可在前幾天內(nèi)被絲氨酸蛋白酶纖溶酶溶解。但是，如果這種情況沒(méi)有發(fā) 生，結(jié)果則是會(huì)形成膠原蛋白富集的結(jié)締組織，即永久性粘連，其然后將產(chǎn)生問(wèn)題。
[0004]雖然在損傷后的前兩天，炎性過(guò)程主要涉及中性粒細(xì)胞，但巨噬細(xì)胞和間皮細(xì)胞在永久性粘連的發(fā)生中發(fā)揮重要作用。兩種細(xì)胞類型均能夠?qū)⒗w溶酶原，即纖溶酶的前體，釋放到血流中。在毛細(xì)血管中，纖溶酶原通過(guò)絲氨酸蛋白酶纖溶酶原激活因子(組織/尿激酶纖溶酶原激活因子，t-PA/u-PA)轉(zhuǎn)化成纖溶酶。這些蛋白酶也是由間皮層分泌。通過(guò)濃度增加的炎性細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子(TNF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGFi3 )或白介素觸發(fā)，活性tPA濃度在創(chuàng)傷后階段減少。這導(dǎo)致腹腔中的纖維蛋白溶解活性顯著降低，這導(dǎo)致纖維蛋白溶解和纖維蛋白形成之間失衡，并且促進(jìn)永久性粘連形成。組織中活性t-PA濃度的降低轉(zhuǎn)而是由于間皮細(xì)胞中的t-PA產(chǎn)量降低以及同時(shí)纖溶酶原激活因子抑制劑類型I(PA1-1)——組織纖溶酶原激活因子的最重要的抑制劑——的超表達(dá)。類似于原發(fā)性傷口閉合一其中血小板漸增地分泌PA1-1從而防止纖維蛋白過(guò)早溶解而因此啟動(dòng)原發(fā)性傷口閉合，在創(chuàng)傷后階段，間皮下血管的間皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞形成纖溶酶原激活因子抑制劑出現(xiàn)增多。因此，假設(shè)t-ΡΑ/ΡΑΙ-Ι平衡是形成腹膜粘連的關(guān)鍵點(diǎn)。
[0005]關(guān)于永久性粘連的治療，存在不同的方法，如:
[0006]i)原發(fā)性預(yù)防一通過(guò)避免損傷和發(fā)炎，
[0007]ii)通過(guò)抗凝血?jiǎng)┓乐购鍧B出物凝固，
[0008]iii)通過(guò)纖溶劑溶解纖維結(jié)構(gòu)，
[0009]iv)應(yīng)用機(jī)械屏障，直到間皮層通過(guò)分離而再生，和
[0010]V)防止纖維組織形成(fibrosation)。
[0011]纖溶劑的應(yīng)用和物理屏障的應(yīng)用被認(rèn)為是有前途的治療方法；但是，這些方法由于其相關(guān)缺點(diǎn)未發(fā)現(xiàn)被臨床接受。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)前可用的纖溶劑具有不足的抗粘連活性，據(jù)推測(cè)是由于其在血漿中的短半衰期等。因此需要的高劑量產(chǎn)生強(qiáng)副作用，而制止其的應(yīng)用。已知的纖溶劑是鏈激酶、尿激酶和重組生成的t-PA蛋白阿替普酶(alteplase，可以以Actilyse?.獲得)及其修飾形式瑞替普酶(reteplase,可購(gòu)自Rapilysin? )。阿替普酶在血衆(zhòng)中的半衰期僅為3至6分鐘，修飾形式的瑞替普酶的血漿半衰期增加至13至16分鐘。因此，需要多個(gè)施用和輸液泵來(lái)獲得連續(xù)藥物水平，其產(chǎn)生高副作用。
[0012]物理屏障也已被用于減少粘連。但是，迄今為止還不能對(duì)術(shù)后并發(fā)癥顯示出積極作用。當(dāng)前可用的物理屏障體系限于局部施用區(qū)域。已知的物理屏障主要是可吸收組織，如氧化纖維素纖維、透明質(zhì)酸和羧甲基纖維素的組合、或PEG凝膠。
[0013]例如，由US2011/0052712A1已知，利用可生物降解的聚合物作為粘連屏障。該文獻(xiàn)提出用于生成粘連屏障的制劑，其包括大量來(lái)自可生物降解的聚合物和至少一種水溶性聚合物的聚合物組合的顆粒，其以膜形式沉積在組織上，以防止粘連。施用后水溶性聚合物的目的是從組織吸水膨脹，從而能夠?qū)崿F(xiàn)膜形成和水的提供，使得顆粒逐漸分解和釋放可能包括的活性劑。這些顆?？砂缈寡讋?，作為活性劑。但是，通過(guò)該制劑獲得的膜的性質(zhì)取決于在施用位點(diǎn)處可獲取的水量，并且無(wú)法以再現(xiàn)形式被調(diào)節(jié)。
[0014]還已提出將防止粘連的活性劑施加于損傷或手術(shù)位點(diǎn)。由于液體不長(zhǎng)時(shí)間保持在理想位置，在過(guò)去已研發(fā)了這樣的體系:其中活性劑——可能被包封在可生物降解的聚合物中，被提供在預(yù)制基質(zhì)中。但是，固定體系對(duì)于患者而言是不舒適的，特別是在腹腔區(qū)。因此，還已提出取而代 之使用的凝膠，其可包含活性劑。因此，W02004/011054例如公開(kāi)了聚合物儲(chǔ)存組合物，其包括由具有低至高分子量的不同類型的聚合物制成的聚合物基質(zhì)，該聚合物基質(zhì)包括難混溶于水的溶劑，以提高聚合物的塑性。提出的組合物是多種類型的聚合物的復(fù)合體系，因此在生產(chǎn)和應(yīng)用中成本高昂而且復(fù)雜。
[0015]通過(guò)包含將水吸收到基質(zhì)中的水溶性或水膨脹性聚合物而將來(lái)自周圍的水用于基質(zhì)形成的已知體系的缺點(diǎn)存在于基質(zhì)中包括的活性劑，其通過(guò)水過(guò)于迅速釋放，使得作用位點(diǎn)處在初始存在過(guò)高的活性劑濃度。理想的是均勻釋放，而在開(kāi)始時(shí)沒(méi)有所謂的“爆炸”。為實(shí)現(xiàn)這個(gè)目標(biāo)，US2009/0004273提出通過(guò)利用聚合物體系包封蛋白和肽，該聚合物體系在體系接觸組織流體時(shí)不形成水凝膠。為帶來(lái)活性劑的大致連續(xù)線性釋放和防止在開(kāi)始時(shí)爆炸，應(yīng)用由疏水性組分和親水性組分組成的兩種不同的聚合物體系，其可例如以裝置膜或涂層形式被供應(yīng)。
[0016]為使植入物施用性靈活，還提出原位形成膜或植入物。為此，例如，DE10001863描述了原位形成的植入物，其通過(guò)在施用前立刻混合載體材料和溶劑而原位形成，使得至少部分載體材料溶解，從而在身體中形成液晶相。載體材料以粉末形式提供，并例如通過(guò)噴射干燥獲得。具體地，在其還包括活性劑時(shí)，必須小心使得載體材料充分地混合，以使活性劑均勻地分布在產(chǎn)生的基質(zhì)中。
[0017]進(jìn)一步，原位形成的載體體系已被描述用于植入物生產(chǎn)。由于身體中的基質(zhì)形成不可以直接應(yīng)用溫度和PH值變化以及反應(yīng)性組分，因此最常用的技術(shù)是溶劑沉淀。因此，在已知的方法中，植入物最常通過(guò)溶解在有機(jī)溶劑中的水不溶性聚合物與組織流體(淋巴)的接觸而被固化。為促進(jìn)沉淀，在其中一些已知方法中，如上所述，將吸水性組分加入組合物，如膨脹性聚合物。取決于使用的載體體系和有機(jī)溶劑,通過(guò)形成粘性凝膠實(shí)現(xiàn)粘度增加，或通過(guò)基質(zhì)形成實(shí)現(xiàn)真正的載體體系沉淀。為此，常使用乳酸和乙醇酸的共聚物，其沉淀可通過(guò)溶劑和聚合物選擇來(lái)控制。取決于藥物活性組分的分子大小，釋放動(dòng)力學(xué)和釋放持續(xù)時(shí)間均可被酌情調(diào)節(jié)?，F(xiàn)有技術(shù)中描述的兩種技術(shù)是Atrigcl'技術(shù)，其利用N-甲基-2-吡咯烷酮作為水混溶性溶劑；和A1imC.技術(shù)，其利用水難溶性溶劑。公知的事實(shí)是，水混溶性較高導(dǎo)致植入物形成較快，因此導(dǎo)致基質(zhì)多孔性較高，而水難溶性溶劑或高濃度聚合物溶液導(dǎo)致植入物形成較慢。前者方法導(dǎo)致嵌入組分迅速釋放而且活性劑初始釋放較高，所謂的“爆炸”。后者方法導(dǎo)致持續(xù)釋放，并且釋放僅開(kāi)始于一定時(shí)間后?；贏trigcl
技術(shù)的產(chǎn)品可被購(gòu)買，以治療晚期激素相關(guān)前列腺癌的激素制劑的形式。
[0018]這種體系的有益之處在于其可在理想位點(diǎn)被直接施用并且活性劑也可在施用期間被嵌入基質(zhì)。但是，已知的原位形成的植入物的最大問(wèn)題是植入物的形態(tài)控制和因此藥物釋放的控制。植入物的形態(tài)取決于施用位點(diǎn)的條件，因此再現(xiàn)性幾乎是不可能的，并且阻止釋放動(dòng)力學(xué)的預(yù)定設(shè)置。
[0019]因此，全部之前已知的體系均仍具有缺點(diǎn)，并且還未滿足應(yīng)用。因此，本發(fā)明的目標(biāo)是提供克服這些缺點(diǎn)、方便使用、使用過(guò)程無(wú)需復(fù)雜或昂貴措施、并且有助于可靠地防止損傷和手術(shù)后粘連的體系。此外，體系將提供遞送活性劑的可能性，其中活性劑的釋放將是可預(yù)料的，可調(diào)節(jié)的和以恒定方式發(fā)生的，而不導(dǎo)致在開(kāi)始時(shí)爆炸，而且無(wú)過(guò)長(zhǎng)的延遲。
[0020]此外，本發(fā)明的目標(biāo)是提供這樣的施用體系:其可被直接噴射在預(yù)期位點(diǎn)上；其能夠吸收活性劑，具體地親水劑，如核酸、蛋白質(zhì)或肽，和能夠?qū)⑺鼈円钥刂品绞结尫?；其可在施用位點(diǎn)產(chǎn)生穩(wěn)定的膜，并且該膜的釋放性質(zhì)是可調(diào)節(jié)的和可優(yōu)化的。此外，將提供這樣的施用體系:其是生理相容的，并且不妨礙蛋白質(zhì)、肽和核酸的活性，因此允許釋放活性產(chǎn)物。
[0021 ] 此外，本發(fā)明的目標(biāo)是提供可有效防止外科粘連并且有助于防止永久性粘連的施用體系。
[0022]上述目標(biāo)是通過(guò)權(quán)利要求1限定的可噴射的施用體系實(shí)現(xiàn)的?？蓢娚涞氖┯皿w系，在下文中也被稱為噴射體系，包括由溶解在溶劑中的至少一種聚合物形成的至少一種親脂性組分、和至少一種水性組分、以及任選地至少一種活性劑。其可包括進(jìn)一步的組分。
[0023]驚訝地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明限定的具體組合物提供這樣的載體材料:方便使用，穩(wěn)定，可在理想位點(diǎn)上并以理想程度施用，并且能夠提供活性劑達(dá)理想的時(shí)間段并以理想釋放速率提供活性劑。
[0024]有益的性質(zhì)通過(guò)噴射體系來(lái)實(shí)現(xiàn)，該噴射體系包括兩種組分，其中一種組分具有溶解在溶劑中的至少一種聚合物，和另一組分具有至少一種水性溶劑，其中組分在施用前即刻或在施用期間彼此摻合在一起并且通過(guò)噴射施用，其中本發(fā)明的組分原位形成基質(zhì)，該基質(zhì)在預(yù)定時(shí)間段后分解，并且在該時(shí)間段中以控制方式釋放任選地包括的活性劑。
[0025]通過(guò)根據(jù)本發(fā)明的體系形成的膜具有高品質(zhì)并且在其發(fā)揮作用所在的施用位點(diǎn)處保持預(yù)定時(shí)間。僅通過(guò)本發(fā)明特征的組合，就可以獲得具有理想性質(zhì)的載體材料。
[0026]本發(fā)明的重要特征是聚合物類型和溶劑類型以及施用形式，即，在噴射前即刻或噴射時(shí)或噴射期間使兩種組分接觸。
[0027] 根據(jù)本發(fā)明的體系的其中一個(gè)基本特征是親脂性組分，其包括基于乙醇酸和乳酸的至少一種聚合物和所述聚合物的至少一種生物相容性溶劑，該溶劑具有預(yù)定1gP值，如下文更詳細(xì)描述。這種親脂性組分然后在噴射前即刻或噴射時(shí)與包括至少一種水性溶劑的至少一種親水性組分摻合，通過(guò)聚合物的沉淀產(chǎn)生基質(zhì)，該基質(zhì)在噴射位點(diǎn)形成物理屏障，能夠有效防止外科粘連。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，親脂性組分和/或親水性組分包括至少一種活性劑，其在噴射和膜形成期間嵌入膜，并以控制方式從中釋放，另外通過(guò)生理學(xué)和/或生物學(xué)手段阻止外科粘連。
[0028]本施用體系的具體優(yōu)點(diǎn)在于，由于具體施用組分的選擇，聚合物基質(zhì)通過(guò)聚合物從溶劑中沉淀而在噴射期間形成?；钚詣┣度朐谶@種聚合物基質(zhì)中——如果組合物包含活性劑。聚合物沉淀將意為，超過(guò)聚合物的溶解極限并且聚合物不再溶解或完全溶解在溶劑中。通過(guò)調(diào)節(jié)各個(gè)組分，可以預(yù)先確定沉淀速率和膜形成速率和因此所得基質(zhì)的多孔性，這導(dǎo)致控制釋放性質(zhì)。鑒于這些聚合物的可變性，存在多種可能性以調(diào)節(jié)最佳性質(zhì)；但是，找到用于具體情況的最佳溶液不一定容易。因此，在下文中描述能夠?qū)崿F(xiàn)最佳體系選擇的參數(shù)。
[0029]本發(fā)明體系的關(guān)鍵因素主要是:所用的聚合物，用于溶解聚合物的溶劑，聚合物、溶劑和水性組分含量，以及任選地活性劑的含量和形式。
[0030]用于基質(zhì)形成的材料應(yīng)是可滅菌的，并且其必須允許包含的活性劑在一定時(shí)間段——其中可發(fā)生粘連形成或瘢痕形成——的控制釋放。該時(shí)間段的范圍為至少兩周多達(dá)六周，優(yōu)選二至四周。此外，材料必須具有一定品質(zhì)，使得其保持其穩(wěn)定性足以實(shí)現(xiàn)理想目標(biāo)的時(shí)間，即，用于防止粘連。 [0031]適當(dāng)聚合物選擇的重要參數(shù)是摩爾質(zhì)量(分子量)。適當(dāng)分子大小的選擇建立在固有粘度(基于溶解物的濃度C的相對(duì)粘度的自然對(duì)數(shù))的基礎(chǔ)上。以本身已知的方式，通過(guò)在25°C下在CHCl3中以0.1%測(cè)量PLGA聚合物的固有粘度。對(duì)于本發(fā)明體系而言，優(yōu)選這樣的聚合物:其固有粘度 的范圍為0.1至0.8，具體地0.15至0.7。如果該值低于0.1，則聚合物通常過(guò)小，而不能持續(xù)足夠長(zhǎng)的活性。如果該值過(guò)大，則無(wú)法保證足夠的膜品質(zhì)；此外，直到釋放開(kāi)始的延遲可能過(guò)長(zhǎng)。為實(shí)現(xiàn)最佳性質(zhì)，也可以使用具有不同摩爾質(zhì)量的聚合物混合物。
[0032]PLGA聚合物的摩爾質(zhì)量也可通過(guò)常規(guī)方法確定，例如，通過(guò)凝膠滲透色譜法。發(fā)現(xiàn)摩爾質(zhì)量在10至63kDA范圍內(nèi)的PLGA聚合物非常適合。
[0033]存在進(jìn)一步的因素有助于選擇適于本發(fā)明的施用體系的聚合物。本發(fā)明的體系必須是可噴射的，這表示其必須是可溶或可懸浮于生物相容性溶劑。
[0034]由本發(fā)明的施用體系形成的膜的品質(zhì)和機(jī)械穩(wěn)定性的度量是基質(zhì)和/或膜的品質(zhì)，其可通過(guò)實(shí)施例中描述的方法來(lái)確定。圖2顯示關(guān)于多種聚合物和溶劑組合的膜品質(zhì)在實(shí)施例中描述的測(cè)試結(jié)果。膜品質(zhì)基本上由溶劑選擇和聚合物摩爾質(zhì)量確定。關(guān)于其確定，明確基于所用聚合物總量聚合物在上清液(損耗)和在沉淀(基質(zhì)品質(zhì))中的百分比。所得層或所得膜的基質(zhì)品質(zhì)對(duì)于本發(fā)明的體系至關(guān)重要，因?yàn)轶w系必須作用至少兩周和多達(dá)六周。這只有在形成的膜或形成的層足夠穩(wěn)定同時(shí)提供理想釋放動(dòng)力學(xué)的情況下是可能的。因此，基質(zhì)品質(zhì)應(yīng)處于下列范圍:80至100%，優(yōu)選地90至100%，最優(yōu)選95至100%，其中該值在室溫下確定，即，約25°C，其中該方法被描述于實(shí)施例中。
[0035]基質(zhì)品質(zhì)取決于聚合物的摩爾質(zhì)量等。已發(fā)現(xiàn)，在聚合物具有較高摩爾質(zhì)量的情況下，可以將較大量聚合物摻入基質(zhì)，而在聚合物具有較低摩爾質(zhì)量的情況下，存在聚合物損耗(用于膜形成)。例如，發(fā)現(xiàn)對(duì)于丙交酯與乙交酯的比為75:25并且固有粘度為0.5至0.7的PLGA聚合物而言——即具有相對(duì)高的摩爾質(zhì)量和使用具有酯化端基的聚合物，幾乎100%的所用聚合物量形成基質(zhì)。相反，發(fā)現(xiàn)對(duì)于丙交酯與乙交酯的比為50:50并且固有粘度〈0.6并且具有游離端基的PLGA聚合物而言，聚合物在基質(zhì)形成期間流失，即，其未嵌入基質(zhì)。這種效應(yīng)可通過(guò)溶劑被增聞或提聞。
[0036]如上所述，所用聚合物是體系基本組分之一。根據(jù)本發(fā)明，乙醇酸基和乳酸基聚合物，即聚(丙交酯-共聚-乙交酯)，通常是聚(D，L-丙交酯-共聚-乙交酯)，在下文中也被稱為PLGA聚合物，被用于施用體系?？梢允褂没贒，L-丙交酯的聚合物和基于對(duì)映純L-丙交酯的聚合物。
[0037]已知乳酸基和/或乙醇酸基聚合物相當(dāng)一段時(shí)間，控制釋放體系也是?？傮w上，PLGA聚合物被加工成微粒或植入物，然后其可以多種方式應(yīng)用。PLGA聚合物是可生物相容的和可生物降解的，并且其性質(zhì)可適于不同用途。
[0038]本發(fā)明利用溶解在溶劑中的乙醇酸基和乳酸基聚合物。這些聚合物的釋放動(dòng)力學(xué)通過(guò)其分子量、分子量分布及其端基來(lái)調(diào)節(jié)。
[0039]因此，通過(guò)具體選擇聚合物和溶劑，可選擇所得基質(zhì)是否實(shí)現(xiàn)擴(kuò)散主導(dǎo)的，侵蝕主導(dǎo)的，或擴(kuò)散主導(dǎo)和侵蝕主導(dǎo)兩者的釋放。根據(jù)本發(fā)明實(shí)現(xiàn)的高品質(zhì)迅速基質(zhì)形成構(gòu)成實(shí)現(xiàn)線性釋放動(dòng)力學(xué)而無(wú)初始活性劑損耗的重要工具。
[0040]已發(fā)現(xiàn)，PLGA聚合物 比純聚丙交酯(PLA)或純聚乙交酯(PGA)更適于本發(fā)明的體系。通過(guò)調(diào)節(jié)乳酸單元與乙醇酸單元的比，可以精確地以本身已知的方式控制性質(zhì)，具體地降解性質(zhì)。在本發(fā)明的施用體系中，這樣的PLGA聚合物已被證明是優(yōu)選的:其丙交酯單元與乙交酯單元的比在約75比約25至約25比約75范圍內(nèi)。表述“丙交酯單元與乙交酯單元的比”始終意指聚合物中的單元的摩爾比。還可以使用不同類型的PLGA聚合物的混合物?？梢允褂萌魏晤愋偷腜LGA聚合物的混合物，例如，其中丙交酯單元與乙交酯單元的摩爾比和/或摩爾質(zhì)量或固有粘度和/或丙交酯單元種類(D/L或L)和/或端基不同的聚合物混合物?？赏ㄟ^(guò)常規(guī)測(cè)試找到最適于具體用途的混合物。
[0041]PLGA聚合物的降解速率取決于PGA或PLA含量，其中PLGA共聚物降解速率通常短于PLA聚合物或PGA聚合物。因此，優(yōu)選PLGA聚合物。最短的降解時(shí)間通過(guò)丙交酯與乙交酯的比為50:50的聚合物實(shí)現(xiàn)。由于乳酸單體中另外的甲基，PLA含量的增加阻礙了聚合物的水解，同時(shí)增加疏水性，這導(dǎo)致降解時(shí)間較長(zhǎng)。而且，聚合物中PGA含量的增加或純立體對(duì)映體L-乳酸的使用，與單體D-/L-乳酸相比，延長(zhǎng)了聚合物降解時(shí)間一通過(guò)增加聚合物結(jié)晶度，因?yàn)樗菀讛U(kuò)散到無(wú)定形區(qū)域中。因此，這些區(qū)域比結(jié)晶區(qū)域更加迅速地降解。因此，聚合物結(jié)晶度在降解期間穩(wěn)定地增加。因此，通過(guò)調(diào)節(jié)該比例，可以設(shè)置結(jié)晶度和降解時(shí)間為預(yù)定值。此外，可通過(guò)較短聚合物鏈和游離端基促進(jìn)降解速率。游離端基，即，游離羥基和游離羧基，增加聚合物的親水性，使得聚合物基質(zhì)中的水及其內(nèi)含物的擴(kuò)散速率增加。此外，游離羧基通過(guò)降低基質(zhì)內(nèi)的PH值而催化聚合物水解。因此，具有游離端基的聚合物根據(jù)本發(fā)明被優(yōu)選使用。
[0042]根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選使用這樣的PLGA聚合物:具有游離端基，其丙交酯單元與乙交酯單元的比為40:60至60:40，更優(yōu)選約50:50，和/或其固有粘度小于0.6。當(dāng)使用具有酯化端基的PLGA聚合物時(shí)，優(yōu)選丙交酯單元與乙交酯單元的比為75:25的PLGA聚合物。
[0043]適當(dāng)?shù)腜LGA聚合物可被購(gòu)買，如resomer聚合物(可購(gòu)自Evonik Industries AG,Essen, Germany),具體地,來(lái)自I Resomer'?系列或Rcsomerli S系列的resomers。尤其特別適當(dāng)?shù)木酆衔锸?，例如，Resomer? 502H、503H和5O4H或Resomer? RG755S。下表1列舉了優(yōu)選聚合物的一些性質(zhì):
[0044]表1:所用Res0mcrK RG聚合物的性質(zhì)
【權(quán)利要求】
1.用于生成原位形成的基質(zhì)的噴射體系，包括 a)至少一種親脂性組分，其包括基于乙醇酸和乳酸的至少一種聚合物，和XlogP3值小于0.2的至少一種生物相容性溶劑，和 b)至少一種親水性組分， 其中所述至少兩種組分在施用前彼此分離地存在，并且僅混合用于噴射或在噴射時(shí)混合，其中所述組分在噴射到人組織上時(shí)形成膜。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的噴射體系，其特征在于，其進(jìn)一步包括活性劑，所述活性劑被溶解和/或分散在所述兩種組分中的一種中或在兩種組分中。
3.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的噴射體系，其特征在于，所述親脂性組分包括PLGA聚合物和所述PLGA聚合物的生物相容性溶劑。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的噴射體系，其特征在于，所述生物相容性溶劑的XlogP3 值為 0.2 至-1.0。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的噴射體系，其特征在于，所述生物相容性溶劑選自四甘醇、二甲基異山梨醇 酯和/或甘油縮甲醛。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的噴射體系，其特征在于，所述溶劑的LD5tl為至少lmg/ml。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的噴射體系，其特征在于，所述聚合物是聚(D, L-丙交酯-共聚-乙交酯)聚合物，其中丙交酯與乙交酯的比為25:75至75:25 ;和/或所述聚合物是固有粘度值為0.16至0.70dl/g的PLGA ;和/或所述PLGA聚合物通過(guò)凝膠滲透色譜法測(cè)量的摩爾質(zhì)量為10至63kDa。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的噴射體系，其特征在于，PLGA和生物相容性溶劑被選擇，使得每100份溶劑溶解5至60份PLGA。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的噴射體系，其特征在于，所述親水性組分是水，任選地，其中溶解或分散活性劑。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的噴射體系，其特征在于，在噴射后形成的所述膜在所述施用位點(diǎn)的降解速率為2至6周。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的噴射體系，其特征在于，所述活性劑包括至少一種核酸，其中所述核酸優(yōu)選為RNA、DNA、mRNA、siRNA、miRNA, piRNA、shRNA、反義核酸、適配體、核酶、催化DNA和/或其混合物。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求所述的噴射體系，其特征在于，其包括編碼纖溶因子的核酸，所述纖溶因子優(yōu)選為tPA。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的噴射體系，其特征在于，所述活性劑包括抑制纖溶酶原激活因子抑制劑的物質(zhì)。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求所述的噴射體系，其特征在于，所述抑制所述PAI的物質(zhì)是SiRNA0
15.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的噴射體系，其特征在于，所述核酸與載體物質(zhì)一起存在于復(fù)合物中；所述載體物質(zhì)優(yōu)選為具有帶正電基團(tuán)的載體物質(zhì)，最優(yōu)選為聚乙烯亞胺。
16.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的噴射體系，其特征在于，所述形成的膜顯示兩相釋放動(dòng)力學(xué)。
17.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的噴射體系，其特征在于，其包括N/P比為I至10的多聚復(fù)合物。
18.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的噴射體系，其特征在于，其包括tPA編碼DNA和PAI抑制劑，其比例為5:1至1:5。
19.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的噴射體系，其用于在腹膜上施用，具體地用于防止外科粘連和瘢痕形成。
【文檔編號(hào)】A61K9/70GK103930097SQ201280047884
【公開(kāi)日】2014年7月16日 申請(qǐng)日期:2012年9月25日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月28日
【發(fā)明者】C·魯?shù)婪? S·尤子谷 申請(qǐng)人:埃澤瑞斯公司