和

背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及藥理學(xué)領(lǐng)域，且更具體地，但是非排它地，涉及氧化的磷脂的新口服劑型。以前已經(jīng)描述，氧化的磷脂（oxidizedphospholipid）可用于治療醫(yī)學(xué)病癥，例如，心血管疾病、腦血管疾病和炎性疾病和障礙。本發(fā)明的受讓人的國際專利申請?zhí)朠CT/IL2004/000453（公開號WO04/106486）描述了用于預(yù)防和治療與內(nèi)源性氧化的脂質(zhì)有關(guān)的炎癥的氧化的脂質(zhì)。一種示例性的這樣的化合物被描述為和稱為CI-201（1-十六烷基-2-(4’-羧基丁基)-甘油-3-磷酸膽堿；在本領(lǐng)域中也稱作VB-201。發(fā)現(xiàn)VB-201是口服活性藥物，可用于治療炎癥性障礙諸如動脈粥樣硬化、銀屑病、多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和炎性腸病。本發(fā)明的受讓人的國際專利申請?zhí)朠CT/IL01/01080（公開號WO02/41827）描述了用于預(yù)防和治療動脈粥樣硬化和相關(guān)疾病的氧化的脂質(zhì)。其它背景技術(shù)包括：國際專利申請?zhí)朠CT/IL05/000735（公開號WO06/006161）、PCT/IL02/00005（公開號WO02/053092）和PCT/IL08/000013（公開號WO08/084472），它們也都屬于本發(fā)明的受讓人。所有上面引用的專利公開都通過引用并入，如同在本文中完整闡述。近年來，考慮到VB-201的有前途的治療效果，進(jìn)行了臨床研究以便評價口服施用的VB-201的毒性、效力和藥代動力學(xué)參數(shù)。得到的結(jié)果表明，每天80mgVB-201或更低的日劑量是安全的、良好耐受的，可有效地抑制炎癥性過程，高百分比的VB-201被吸收進(jìn)血流中，并且當(dāng)每天1次地施用VB-201時，VB-201的血漿濃度是相對穩(wěn)定的，并且描述在2011年1月5日提交的國際專利申請PCT/IL2011/000008中，其通過引用并入，如同在本文中完整地闡述。考慮到氧化的磷脂(例如，VB-201)的潛在治療效果，產(chǎn)生了對含有氧化的磷脂（諸如VB-201）作為活性成分的工業(yè)上和藥學(xué)上適用的制劑的需求。

技術(shù)實現(xiàn)要素：
本文提供了藥物組合物，其包含具有如本文中所述的結(jié)構(gòu)(參見，例如，式(I)、(II)和(III))的氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)和熱軟化載體。這些組合物可用作液體填充組合物，其可以放入藥用容器諸如膠囊(例如，硬殼明膠膠囊)中。發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本文的有些氧化的磷脂傾向于為粘附性的(即，粘性的)和任選地吸濕的。這些物理性能可能源自在相對低溫(例如，在約25-30℃)發(fā)生相變。所以，這些氧化的磷脂難以配制成傳統(tǒng)的劑型，諸如片劑或用液體組合物填充的膠囊劑（capsules）。一種示例性的氧化的磷脂是1-十六烷基-2-(4’-羧基丁基)-甘油-3-磷酸膽堿(VB-201)。膠囊劑構(gòu)成藥物和健康食物產(chǎn)品的主要劑型之一。生產(chǎn)液體填充膠囊劑的方法通常伴有不同的困難。例如，在可以與軟膠囊結(jié)合使用的膠囊填充組合物中，活性成分需要以溶解狀態(tài)處于溶劑混合物中。得到藥學(xué)活性物質(zhì)的適當(dāng)溶液可能是挑戰(zhàn)性的。經(jīng)常不可能將藥學(xué)活性物質(zhì)溶解在足夠小體積的溶劑中以產(chǎn)生從經(jīng)濟(jì)學(xué)和患者接受性的角度而言適當(dāng)大小的膠囊劑。此外，溶劑、載體或媒介物本身必須具有足夠的溶劑化能力以溶解期望的量的藥學(xué)活性物質(zhì)從而產(chǎn)生合理濃度的溶液，并且同時不會水解、溶解膠囊殼或使膠囊殼脫色。此外，所述填充組合物作為整體必須與膠囊材料在化學(xué)上相容，并在其被包囊以后避免所述材料的降解，以及是惰性的或減少與活性成分的不利化學(xué)相互作用。必須不會顯著損害活性成分的生物活性。因此，當(dāng)在考慮活性成分的化學(xué)性質(zhì)的同時平衡所有這些特征時，會帶來開發(fā)挑戰(zhàn)。發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，含有在液體載體中的氧化的磷脂的膠囊不是足夠穩(wěn)定的(例如，發(fā)生滲漏和劈裂)。預(yù)見到液體填充硬膠囊技術(shù)會克服與生產(chǎn)商業(yè)上可行的氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)制劑有關(guān)的重大挑戰(zhàn)。硬膠囊通常由明膠、羥丙基甲基纖維素(HPMC)或其它合適的材料制成，且在為特定目的而建造的高速填充機(jī)上填充?？梢越o膠囊填充諸如粉末、顆粒、團(tuán)粒、其它膠囊、液體、半固體或熱固性材料等物質(zhì)。發(fā)現(xiàn)了液體填充硬膠囊技術(shù)適合用于氧化的磷脂的制劑。進(jìn)行實驗來將氧化的磷脂配制成含有熱軟化載體的液體填充組合物。例如，在較高的溫度，例如，高于60℃，所述藥物組合物是足夠液態(tài)的(可流動的)，以將所述組合物填充進(jìn)藥用容器諸如膠囊中。在冷卻后，所述組合物充分固化以保持同質(zhì)性（homogeneity）并防止容器(例如，膠囊)的滲漏和破裂。在冷卻后，固化的填充組合物會形成膠囊劑的固體或半固體基質(zhì)。令人驚奇地，發(fā)明人已經(jīng)進(jìn)一步揭示，可以如下顯著改善藥物組合物、填充組合物和隨后含有氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)的膠囊劑批次的同質(zhì)性：將氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)與抗粘劑混合，例如，在使氧化的磷脂與熔化的熱軟化載體接觸之前。例如，驚人的是，使用幾乎沒有或根本沒有溶解性(例如，在熔化的熱軟化載體中)的抗粘劑增加最終制劑的同質(zhì)性，通常因為預(yù)期這樣的添加會降低液體填充組合物的同質(zhì)性(例如，通過沉降和/或凝固)。因此，在一些實施方案中，上述藥物組合物進(jìn)一步包含抗粘劑。例如，通過與抗粘劑一起研磨或碾磨氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)，例如，以形成粉末摻合物，可以進(jìn)一步增加藥物組合物的同質(zhì)性。在一些實施方案中，在使所述氧化的磷脂與所述熱軟化載體接觸之前，將氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)與抗粘劑混合(例如，一起碾磨)。例如，就氧化的磷脂在最終組合物中的空間分布而言，與抗粘劑一起碾磨氧化的磷脂增加固化的藥物組合物的同質(zhì)性。發(fā)明人已經(jīng)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，觸變劑（thixotropicagent）向藥物組合物(即，液體填充組合物)中的添加會進(jìn)一步增加最終制劑的上述同質(zhì)性。因而，在根據(jù)任意上述實施方案的一些實施例中，所述藥物組合物進(jìn)一步包含觸變劑或膠凝劑。例如，將觸變劑或膠凝劑加入所述藥物組合物中增加所述組合物的粘度，并進(jìn)一步增加所述藥物組合物的同質(zhì)性，例如，通過防止在冷卻后在組合物固化之前的成分分離。觸變劑在本文的藥物組合物中是特別有用的，例如，因為在填充和最終冷卻之前，當(dāng)攪拌停止并將組合物靜置時，它們可以造成所述組合物變成“凝膠狀”。在已經(jīng)將所述組合物填充進(jìn)膠囊中以后，觸變劑也可能實現(xiàn)所述組合物的更快速固化，由此提高同質(zhì)性。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，提供了一種液體填充膠囊劑，其包含氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)和固體或半固體基質(zhì)，所述基質(zhì)包含熱軟化載體。根據(jù)本發(fā)明的其它實施方案提供了一種液體填充膠囊劑，其包含氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)和固體或半固體基質(zhì)，所述基質(zhì)包含熱軟化載體和抗粘劑。根據(jù)本發(fā)明的其它實施方案提供了一種液體填充膠囊劑，其包含氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)和固體或半固體基質(zhì)，所述基質(zhì)包含熱軟化載體、抗粘劑和觸變劑。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述膠囊劑包含選自以下的殼材料：明膠、普魯蘭（pullulan）、淀粉和羥丙基甲基纖維素(HPMC)。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述殼材料包含明膠。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，提供了一種液體填充膠囊劑，其包含1-十六烷基-2-(4’-羧基丁基)-甘油-3-磷酸膽堿(VB-201)和固體或半固體基質(zhì)，所述基質(zhì)包含熱軟化載體。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述熱軟化載體具有在約40℃至約100℃范圍內(nèi)的熔點(diǎn)。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述熱軟化載體選自：聚亞烷基二醇、聚亞烷基二醇衍生物和蠟?？梢詫⒂图尤霟彳浕d體中。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述聚亞烷基二醇選自：聚乙二醇、聚丙二醇、及其共聚物。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述熱軟化載體是泊洛沙姆。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述泊洛沙姆具有在約2000至約18000道爾頓的范圍內(nèi)的分子量。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述泊洛沙姆具有在約7000至約10000道爾頓的范圍內(nèi)的分子量。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述泊洛沙姆包含約40至約90重量%聚乙二醇。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述泊洛沙姆是泊洛沙姆188。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述熱軟化載體是聚乙二醇。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述聚乙二醇具有在約1500至約8000道爾頓的范圍內(nèi)的分子量。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述聚乙二醇具有約6000道爾頓的分子量。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述抗粘劑是滑石。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，抗粘劑的量與VB-201的量之比是在約1:5至5:1(例如，約1:4至5:1、約1:4至約1:1或約1:3至約5:1)的范圍內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述藥物組合物或基質(zhì)中的抗粘劑的濃度是在約1至約30重量%的范圍內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述膠囊劑的藥物組合物或基質(zhì)進(jìn)一步包含觸變劑和/或膠凝劑。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述藥物組合物或基質(zhì)包含觸變劑。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述觸變劑是蒸氣沉積二氧化硅（fumedsilica）。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述藥物組合物或基質(zhì)中的觸變劑的濃度是在約0.25重量%至約10重量%的范圍內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述膠囊劑包含約1mg至約100mgVB-201。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述膠囊劑包含約20mg至約80mgVB-201。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述膠囊劑包含20mgVB-201。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述膠囊劑包含40mgVB-201。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述膠囊劑包含80mgVB-201。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述膠囊是0號膠囊。本文進(jìn)一步提供了一種用于生產(chǎn)藥物組合物的方法，所述藥物組合物包含氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)和熱軟化載體。所述方法包括：加熱熱軟化載體至高于所述熱軟化載體的熔點(diǎn)的溫度，和使所述氧化的磷脂與所述熱軟化載體接觸，由此得到所述藥物組合物。所述方法可以進(jìn)一步包括：使氧化的磷脂與抗粘劑接觸(例如，混合或碾磨)，例如，在使所述氧化的磷脂與所述熱軟化載體接觸之前。所述方法可以進(jìn)一步包括：將所述熱軟化載體與觸變劑混合，例如，在使所述氧化的磷脂與所述熱軟化載體接觸之前。本文進(jìn)一步提供了一種用于生產(chǎn)包含1-十六烷基-2-(4’-羧基丁基)-甘油-3-磷酸膽堿(VB-201)的液體填充膠囊劑的方法，所述方法包括：用包含VB-201和熱軟化載體的液體填充組合物填充膠囊殼，由此生產(chǎn)所述膠囊劑。根據(jù)本文的一些實施方案，提供了一種用于生產(chǎn)包含VB-201的液體填充組合物的方法，所述方法包括：在高于室溫的溫度將VB-201與熱軟化載體混合，由此得到所述液體填充組合物。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，提供了通過上述的用于生產(chǎn)液體填充膠囊劑的方法制備的液體填充膠囊劑。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，在高于室溫的溫度進(jìn)行所述填充，并且所述液體組合物在冷卻至室溫以后形成固體或半固體基質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述方法進(jìn)一步包括：將VB-201與載體混合，由此得到包含VB-201的組合物。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述方法進(jìn)一步包括：在將VB-201與載體混合之前，將VB-201與抗粘劑混合。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，以在約1:5至約5:1(例如，約1:4至約1:1、或約1:3至約5:1)范圍內(nèi)的比例，將抗粘劑與VB-201混合。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述組合物中的抗粘劑的終濃度是在1-30重量%的范圍內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述方法進(jìn)一步包括：將觸變劑和/或膠凝劑與載體和VB-201混合。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述方法進(jìn)一步包括：將觸變劑與載體和VB-201混合。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述方法進(jìn)一步包括：將所述液體填充組合物與觸變劑和/或膠凝劑混合。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述方法進(jìn)一步包括：將所述液體填充組合物與觸變劑混合。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，加入觸變劑，使得所述組合物中的觸變劑的終濃度是在0.25重量%至10重量%的范圍內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述載體具有在40℃至100℃范圍內(nèi)的熔點(diǎn)，并且在高于（above）熔點(diǎn)進(jìn)行所述混合。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述膠囊劑是用于治療炎性疾病或障礙。根據(jù)本文的一些實施方案，提供了一種治療炎性疾病或障礙的方法，所述方法包括：給有此需要的受試者施用本文描述的藥物組合物或膠囊劑。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述炎性疾病或障礙與內(nèi)源性氧化的脂質(zhì)有關(guān)。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述炎性疾病或障礙選自：特發(fā)性炎性疾病或障礙、慢性炎性疾病或障礙、急性炎性疾病或障礙、自身免疫疾病或障礙、傳染性的疾病或障礙、炎性的惡性疾病或障礙、炎性的移植相關(guān)的疾病或障礙、炎性的變性疾病或障礙、超敏反應(yīng)相關(guān)的疾病或障礙、炎性的心血管疾病或障礙、炎性的腦血管疾病或障礙、外周血管疾病或障礙、炎性的腺性疾病（inflammatoryglandulardiease）或障礙、炎性的胃腸道疾病或障礙、炎性的皮膚疾病或障礙、炎性的肝臟疾病或障礙、炎性的神經(jīng)學(xué)疾病或障礙、炎性的肌肉-骨骼疾病或障礙、炎性的腎臟疾病或障礙、炎性的生殖疾病或障礙、炎性的全身性疾病或障礙、炎性的結(jié)締組織疾病或障礙、炎性的腫瘤、壞死、炎性的植入物相關(guān)的疾病或障礙、炎性的衰老過程、免疫缺陷疾病或障礙、增殖性疾?。╬roliferativedisease）或障礙和炎性的肺疾病或障礙。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述疾病或障礙選自：銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、炎性腸病、動脈粥樣硬化和動脈炎癥。在其它實施方案中，本文提供了一種包含VB-201的藥物制劑，其中所述制劑當(dāng)以約40mgVB-201的單次口服劑量口服施用給人受試者時提供約1,000ng/mL至約1,600ng/mL的VB-201的平均最大血漿濃度(Cmax)和約5小時至約10小時的達(dá)到VB-201的平均最大血漿濃度的中位時間（mediantime）(Tmax)。除非另有定義，本文所用的所有技術(shù)和/或科學(xué)術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的相同含義。盡管在本發(fā)明的實施方案的實踐或試驗中可以使用與本文所述的那些類似的或等效的方法和材料，下面描述了示例性的方法和/或材料。在相矛盾的情況下，以本專利說明書（包括定義）為準(zhǔn)。另外，材料、方法和實施例僅是示例性的，不是限制性的。附圖說明本文僅通過實施例并參考附圖描述本發(fā)明的一些實施方案?，F(xiàn)在具體地參考附圖的細(xì)節(jié)，應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)的是，顯示的細(xì)節(jié)僅僅作為實例，為了示例性地討論本發(fā)明的實施方案。在這方面，結(jié)合附圖所做出的說明，使得本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見如何實踐本發(fā)明的實施方案。圖1A和1B的圖顯示了通過比重測定蒸汽吸著（sorption）分析確定的在不同相對濕度時VB-201對水的攝取。圖1A呈現(xiàn)的動力學(xué)數(shù)據(jù)顯示了隨著時間而變化的攝取重量百分比(Wt(%d.b.))和相對濕度(RH(%))。圖1B顯示了在吸著(Iso01Sorp)和解吸(Iso01Desorp)過程中，隨著相對濕度而變化的攝取重量百分比的平衡值；圖2的圖顯示了88mgVB-201的等溫量熱法的結(jié)果；圖3的圖顯示了262mgLauroglycolFCC的等溫量熱法的結(jié)果；圖4的圖顯示了與262mgLauroglycolFCC混合的88mgVB-201的等溫量熱法的結(jié)果，顯示了隨著時間而變化的功率；圖5是以10℃/分鐘的速率加熱(實線)和然后冷卻(虛線)VB-201所得到的示差掃描量熱法溫度記錄器；圖6的圖顯示了以10℃/分鐘的速率加熱VB-201以后得到的VB-201的重量減輕曲線；圖7的圖顯示了在1、10和30Hz使用0.05mm的最大位移和2℃/分鐘的加熱速率，隨著溫度而變化的VB-201的儲能模量（storagemodulus）；和圖8的圖顯示了在1、10和30Hz使用0.05mm的最大位移和2℃/分鐘的加熱速率，隨著溫度而變化的VB-201的阻尼參數(shù)(tanδ)。圖9的圖顯示了在VB-201的單次40mg口服劑量（作為實施例13的制劑10和實施例11的制劑4施用給人受試者）以后的VB-201的血漿濃度(ng/mL)。具體實施方式參考附圖及附圖說明，可以更好地理解本發(fā)明的原理和應(yīng)用。在詳細(xì)解釋本發(fā)明的至少一個實施方案之前，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的應(yīng)用不限于在以下描述中敘述的或在實施例中例證的細(xì)節(jié)。本發(fā)明能夠具有其它實施方案，或者能夠以各種方式實施或進(jìn)行。另外，應(yīng)當(dāng)理解，本文所用的短語和術(shù)語僅用于描述目的，不應(yīng)認(rèn)為是限制性的。本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)大量努力付諸識別和克服將氧化的磷脂（諸如VB-201）配制成單元劑型（unitdosageform）所遇到的許多障礙，所述單元劑型是方便施用的，可以以低成本容易地生產(chǎn)，且是安全的、持久的和可靠的。在實施例部分中描述了幾個障礙的識別和解決方案。VB-201（在本文中和在本領(lǐng)域中也稱作CI-201）已經(jīng)在炎性病癥的不同體外模型和體內(nèi)動物模型中表現(xiàn)出作為治療活性劑的巨大希望。VB-201目前正在進(jìn)行用于治療不同炎性病癥的II期臨床試驗。在促進(jìn)使用VB-201和其它氧化的磷脂的治療的嘗試中，本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)為這樣的化合物設(shè)計了合適的制劑和單元劑型?，F(xiàn)在參考附圖，圖1A和1B表明，有些氧化的磷脂（諸如VB-201）是吸濕的，并從環(huán)境中吸收大量的水，特別是在40%或更高的相對濕度。圖2顯示了等溫量熱法數(shù)據(jù)，所述數(shù)據(jù)指示，當(dāng)暴露于周圍環(huán)境時，VB-201發(fā)生轉(zhuǎn)變。圖3和4顯示了等溫量熱法數(shù)據(jù)，所述數(shù)據(jù)指示，LauroglycolFCC(一種非極性溶劑)沒有發(fā)生這樣的轉(zhuǎn)變，且能夠阻止溶解于其中的VB-201發(fā)生這樣的轉(zhuǎn)變。圖2-4確認(rèn)了上述VB-201是吸濕的發(fā)現(xiàn)，并提示，通過提供非水性環(huán)境可以阻止VB-201對水的吸收。圖5顯示了示差掃描量熱法數(shù)據(jù)，所述數(shù)據(jù)指示，當(dāng)加熱至高于約25℃時，VB-201發(fā)生相變。圖6表明，觀察到的轉(zhuǎn)變與從VB-201樣品中除去揮發(fā)性化合物無關(guān)。圖7表明，當(dāng)將VB-201加熱至約30℃時，VB-201的儲能模量顯著下降。圖8表明，當(dāng)加熱VB-201時，VB-201的阻尼參數(shù)(tanδ)在約25℃達(dá)到峰值，并且阻尼參數(shù)達(dá)到峰值時的溫度取決于振蕩頻率。圖5-8指示，VB-201在約25-30℃的溫度范圍內(nèi)發(fā)生相變。在圖7和8中呈現(xiàn)的數(shù)據(jù)提示，所述轉(zhuǎn)變是玻璃化轉(zhuǎn)變。這些結(jié)果確認(rèn)了以下肉眼觀察結(jié)果：VB-201在25-30℃變成粘性的和粘合的。因為本文的有些氧化的磷脂(例如，VB-201)在室溫是粘性的和粘合的，將這些物質(zhì)(例如，VB-201)配制成常規(guī)口服固體劑型(例如片劑或粉末摻合物膠囊劑)是不可行的，即，對于大規(guī)模生產(chǎn)而言。因此，進(jìn)行了開發(fā)增溶的藥物(其保持液體)的液體填充膠囊劑或熔化的載體（其在冷卻后變成固體或半固體）的液體填充膠囊劑的研究。如在下面的實施例部分中呈現(xiàn)的實驗結(jié)果所述，一種示例性的氧化的磷脂VB-201在液體載體中是穩(wěn)定的，但是這樣的制劑會導(dǎo)致含有在液體載體中的VB-201的膠囊的滲漏和破裂。VB-201的吸濕性質(zhì)可能引起液體制劑填充的膠囊的不穩(wěn)定性。如在本文中進(jìn)一步描述的，如下防止前述滲漏和破裂：通過用熔化的載體(熱軟化載體)進(jìn)行液體填充來包囊氧化的磷脂(例如，VB-201)，所述載體在室溫固化以形成固體基質(zhì)。但是，膠囊劑中的VB-201含量的均勻度不是最佳的。在大量實驗以后，本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)將氧化的磷脂(例如，VB-201)與熔化的載體混合時，有些氧化的磷脂(例如VB-201)的粘稠度和粘著性會導(dǎo)致膠囊劑均勻度的下降。氧化的磷脂(例如，VB-201)的粘稠度和粘著性也使得通過固體填充(例如，使用粉末化的VB-201)來包囊氧化的磷脂(例如，VB-201)成為次優(yōu)選的包囊方法。如在實施例部分中進(jìn)一步證實的，本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)設(shè)計了新方法來克服氧化的磷脂(例如，VB-201)的粘稠度和粘著性，由此允許生產(chǎn)以高均勻度為特征的氧化的磷脂(例如，VB-201)制劑。在一些實施例中，改進(jìn)的制劑是具有固體或半固體基質(zhì)的膠囊劑。所述基質(zhì)會減少氧化的磷脂(例如，VB-201)的水吸收，由此防止吸收的不良作用，諸如破裂和滲漏。藥物組合物因此，本文提供了藥物組合物(例如，液體填充組合物)，其包含作為活性藥物成分(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)的氧化的磷脂和如本文中所述的熱軟化載體。本文描述了可用在上述藥物組合物中的氧化的磷脂和熱軟化載體。在一個實施例中，所述藥物組合物適合填充進(jìn)藥用容器諸如膠囊(例如，液體填充硬殼膠囊)中；例如，在加熱以產(chǎn)生液體組合物之后。在一些實施方案中，本文提供了藥物組合物(例如，液體填充組合物)，其包含作為活性藥物成分(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)的氧化的磷脂、如本文中所述的熱軟化載體和如本文中所述的抗粘劑。在其它實施方案中，本文提供了藥物組合物(例如，液體填充組合物)，其包含作為活性藥物成分(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)的氧化的磷脂、如本文中所述的熱軟化載體、如本文中所述的抗粘劑和如本文中所述的觸變劑。因而，在一些實施方案中本文提供了一種藥物組合物，其包含VB-201和熱軟化載體。本文中公開了示例性的熱軟化載體。在其它實施方案中，本文提供了一種藥物組合物，其包含VB-201、熱軟化載體和抗粘劑。本文描述了示例性的熱軟化載體和抗粘劑。預(yù)見到公開的熱軟化載體和抗粘劑的任意組合。在其它實施方案中，本文提供了一種藥物組合物，其包含VB-201、熱軟化載體、抗粘劑和觸變劑。本文描述了示例性的熱軟化載體、抗粘劑和觸變劑。預(yù)見到公開的熱軟化載體、抗粘劑和觸變劑的任意組合。在一些實施方案中，本文提供了一種藥物組合物，其包含：熱軟化載體；觸變劑，其濃度為所述熱軟化載體和所述觸變劑的組合重量的約0.25重量%至約10重量%；氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)，例如，其濃度為所述藥物組合物的總重量的約0.1重量%至約25重量%；和抗粘劑，抗粘劑:氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)的重量比為約1:5至約5:1。在一些實施方案中，本文提供了一種藥物組合物，其包含：熱軟化載體；觸變劑，其濃度為所述熱軟化載體和所述觸變劑的組合重量的約0.5重量%至約5重量%(例如，約1重量%至約3重量%)；氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)，例如，其濃度為所述藥物組合物的總重量的約4重量%至約18重量%；和抗粘劑，抗粘劑:氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)的重量比為約1:4至約2:1。液體填充膠囊劑在一些實施方案中，本文提供了一種制劑，例如，液體填充膠囊劑，其包含固體或半固體基質(zhì)和氧化的磷脂，其中所述基質(zhì)包含如本文中所述的熱軟化載體。所述液體填充膠囊劑可以進(jìn)一步包括如本文中所述的抗粘劑和任選的如本文中所述的觸變劑。根據(jù)本文的一些實施方案，提供了一種液體填充膠囊劑，其包含：熱軟化載體(例如，泊洛沙姆188)；約1mg至約100mg(例如，約20mg至約80mg)氧化的磷脂(例如，VB-201)；抗粘劑，其重量比為約1:5至5:1(抗粘劑:氧化的磷脂(例如，VB-201)；和觸變劑(例如，蒸汽二氧化硅（fumedsilicondioxide）)，其濃度為所述熱軟化載體和所述觸變劑的組合重量的約0.25重量%至約10重量%(例如，1重量%至約3重量%)。根據(jù)本文的其它實施方案，提供了一種液體填充膠囊劑，其包含：熱軟化載體(例如，泊洛沙姆188)；約1mg至約100mg(例如，約20mg至約80mg)VB-201；滑石，其重量比為約1:5至5:1(滑石:VB-201)；和觸變劑(例如，蒸汽二氧化硅)，其濃度為所述熱軟化載體和所述觸變劑的組合重量的約0.5重量%至約5重量%(例如，約1重量%至約3重量%)。根據(jù)本文的一些實施方案，提供了一種液體填充膠囊劑，其包含：熱軟化載體，其選自泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆188)和具有分子量約6000至約8000的聚乙二醇；約1mg至約100mg(例如，約20mg至約80mg)VB-201；滑石，其重量比為約1:4至約1:1(滑石:VB-201)；和觸變劑(例如，蒸汽二氧化硅)，其濃度為所述熱軟化載體和所述觸變劑的組合重量的約0.5重量%至約5重量%(例如，約1重量%至約3重量%)。根據(jù)本文的一些實施方案，提供了一種液體填充膠囊劑，其包含：熱軟化載體，其選自泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆188)和具有分子量約6000至約8000的聚乙二醇；約20mg至約100mg(例如，約20mg至約80mg)VB-201；滑石，其重量比為約1:4至約1:1(滑石:VB-201)；和觸變劑(例如，蒸汽二氧化硅)，其濃度為所述熱軟化載體和所述觸變劑的組合重量的約1重量%至約3重量%。根據(jù)本文的一些實施方案，提供了一種液體填充膠囊劑，其包含約400mg至約600mg固體或半固體基質(zhì)，所述基質(zhì)由以下物質(zhì)組成：約20mg至約100mg(例如，約20mg至約80mg)VB-201；約5mg至約100mg(例如，約10mg至約80mg)抗粘劑(例如，滑石)；約2mg至約20mg(例如，約4mg至約12mg)觸變劑(例如，蒸汽二氧化硅)；和余量為熱軟化載體。所述熱軟化載體可以選自例如泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆188)和具有分子量約6000至約8000的聚乙二醇。根據(jù)一些實施方案，提供了一種液體填充膠囊劑，其包含膠囊殼和填充組合物(基質(zhì))，所述填充組合物包含：熱軟化載體；氧化的磷脂，其濃度為約0.1重量%至約25重量%；抗粘劑，抗粘劑:氧化的磷脂的重量比為約1:5至約5:1；和觸變劑，其濃度為所述熱軟化載體和所述觸變劑的組合重量的約0.25重量%至約10重量%。根據(jù)一些實施方案，提供了一種液體填充膠囊劑，其包含膠囊殼和填充組合物(基質(zhì))，所述填充組合物包含：熱軟化載體；VB-201，其濃度為約0.1重量%至約25重量%；抗粘劑，抗粘劑:VB-201的重量比為約1:5至約5:1；和觸變劑，其濃度為所述熱軟化載體和所述觸變劑的組合重量的約0.25重量%至約10重量%。根據(jù)一些實施方案，提供了一種液體填充膠囊劑，其包含膠囊殼和填充組合物(基質(zhì))，所述填充組合物包含：熱軟化載體；VB-201，其濃度為約4重量%至約25重量%；抗粘劑，抗粘劑:VB-201的重量比為約1:4至約2:1；和觸變劑，其濃度為熱軟化載體和觸變劑的組合重量的約1重量%至約5重量%。任選地，所述膠囊劑包含約400mg至約600mg含有上述成分的填充組合物。任選地，所述膠囊劑包含約440mg至約600mg含有上述成分的填充組合物。任選地，所述膠囊劑包含約440mg至約480mg含有上述成分的填充組合物。任選地，所述膠囊劑大約包含約560mg至約600mg含有上述成分的填充組合物。在根據(jù)任意上述實施方案的一些實施例中，所述膠囊劑中的熱軟化載體和觸變劑(如果存在的話)的總重量是約400mg。在一些實施方案中，這樣的膠囊劑包含約1mg至約100mg氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)。在一些實施方案中，抗粘劑(例如，滑石)與VB-201的比例為1:1，使得所述膠囊劑包含，例如，各自20mg的VB-201和抗粘劑、各自40mg的VB-201和抗粘劑、各自80mg的VB-201和抗粘劑、或各自100mg的VB-201和抗粘劑。在一些實施方案中，所述膠囊劑包含20mgVB-201、20mg抗粘劑(例如，滑石)和400mg熱軟化載體+觸變劑(例如，440mg填充組合物/膠囊劑)。在其它實施方案中，所述膠囊劑包含40mgVB-201、40mg抗粘劑(例如，滑石)和400mg熱軟化載體+觸變劑(例如，480mg填充組合物/膠囊劑)。在其它實施方案中，所述膠囊劑包含80mgVB-201、80mg抗粘劑(例如，滑石)和400mg熱軟化載體+觸變劑(例如，560mg填充組合物/膠囊劑)。在其它實施方案中，所述膠囊劑包含100mgVB-201、100mg抗粘劑(例如，滑石)和400mg熱軟化載體+觸變劑(例如，600mg填充組合物/膠囊劑)。在其它實施方案中，抗粘劑(例如，滑石)與VB-201的比例為1:2，使得所述膠囊劑包含，例如，20mgVB-201和10mg抗粘劑、40mgVB-201和20mg抗粘劑、60mgVB-201和30mg抗粘劑、80mgVB-201和40mg抗粘劑、或100mgVB-201和50mg抗粘劑。在一些實施方案中，所述膠囊劑包含20mgVB-201、10mg抗粘劑(例如，滑石)和400mg熱軟化載體+觸變劑(例如，430mg填充組合物/膠囊劑)。在其它實施方案中，所述膠囊劑包含40mgVB-201、20mg抗粘劑(例如，滑石)和400mg熱軟化載體+觸變劑(例如，460mg填充組合物/膠囊劑)。在其它實施方案中，所述膠囊劑包含60mgVB-201、30mg抗粘劑(例如，滑石)和400mg熱軟化載體+觸變劑(例如，490mg填充組合物/膠囊劑)。在其它實施方案中，所述膠囊劑包含80mgVB-201、40mg抗粘劑(例如，滑石)和400mg熱軟化載體+觸變劑(例如，520mg填充組合物/膠囊劑)。在其它實施方案中，所述膠囊劑包含100mgVB-201、50mg抗粘劑(例如，滑石)和400mg熱軟化載體+觸變劑(例如，550mg填充組合物/膠囊劑)。在其它實施方案中，抗粘劑(例如，滑石)與VB-201的比例為1:4，使得所述膠囊劑包含，例如，20mgVB-201和5mg抗粘劑、40mgVB-201和10mg抗粘劑、60mgVB-201和15mg抗粘劑、80mgVB-201和20mg抗粘劑、或100mgVB-201和25mg抗粘劑。在一些實施方案中，所述膠囊劑包含20mgVB-201、5mg抗粘劑(例如，滑石)和400mg熱軟化載體+觸變劑(例如，425mg填充組合物/膠囊劑)。在其它實施方案中，所述膠囊劑包含40mgVB-201、10mg抗粘劑(例如，滑石)和400mg熱軟化載體+觸變劑(例如，450mg填充組合物/膠囊劑)。在其它實施方案中，所述膠囊劑包含60mgVB-201、15mg抗粘劑(例如，滑石)和400mg熱軟化載體+觸變劑(例如，475mg填充組合物/膠囊劑)。在其它實施方案中，所述膠囊劑包含80mgVB-201、20mg抗粘劑(例如，滑石)和400mg熱軟化載體+觸變劑(例如，500mg填充組合物/膠囊劑)。在其它實施方案中，所述膠囊劑包含100mgVB-201、25mg抗粘劑(例如，滑石)和400mg熱軟化載體+觸變劑(例如，525mg填充組合物/膠囊劑)。在根據(jù)任意上述實施方案的一個實施例中，所述載體是泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆188)。任選地，所述載體是具有約6000(例如，±10%)的分子量的聚乙二醇。在膠囊劑包含約400mg熱軟化載體和觸變劑的實施方案中，所述膠囊劑包含，例如，每個膠囊劑20mgVB-201、20mg抗粘劑和總計440mg填充組合物；每個膠囊劑40mgVB-201、40mg抗粘劑和480mg填充組合物；或每個膠囊劑80mgVB-201、80mg抗粘劑和560mg填充組合物。任選地，所述載體是泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆188)。任選地，所述載體是具有6000(±10%)的分子量的聚乙二醇。所述400mg熱軟化載體+觸變劑可以由例如12mg觸變劑+388mg載體、10mg觸變劑+390mg載體、或4mg觸變劑+396mg熱軟化載體組成。所述觸變劑任選地是所述觸變劑和所述熱軟化載體的組合重量的約1至約5重量%，例如，約1重量%至約3重量%、約2重量%至約3重量%、或約2.5重量%至約3重量%觸變劑(例如，蒸氣沉積二氧化硅)。例如，所述填充組合物可以含有12mg觸變劑和388mg熱軟化載體、10mg觸變劑和390mg熱軟化載體、9mg觸變劑和351mg熱軟化載體、或7mg觸變劑和273mg熱軟化載體。在其它實施例中，所述填充組合物可以含有9mg觸變劑和391mg熱軟化載體、8mg觸變劑和392mg熱軟化載體、7mg觸變劑和393熱軟化載體、6mg觸變劑和394mg熱軟化載體、5mg觸變劑和395mg熱軟化載體、4mg觸變劑和396mg熱軟化載體、或3mg觸變劑和397mg熱軟化載體。在一些實施方案中，所述熱軟化載體是聚乙二醇載體，且所述填充組合物包含約2.5重量%的觸變劑(例如，蒸氣沉積二氧化硅)，例如，390mg聚乙二醇載體(例如，PEG6000)+10mg觸變劑。在其它實施方案中，所述填充組合物包含聚乙二醇載體(例如，PEG6000)和約1重量%觸變劑(例如，蒸氣沉積二氧化硅)，例如，396mg載體+4mg觸變劑。在一些實施方案中，所述熱軟化載體是泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆188)，且所述填充組合物包含約3重量%觸變劑(例如，蒸氣沉積二氧化硅)，例如，388mg載體+12mg觸變劑，在一些實施方案中，所述熱軟化載體是泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆188)，且所述填充組合物包含約1重量%觸變劑(例如，蒸氣沉積二氧化硅)，例如，396mg熱軟化載體和4mg觸變劑。根據(jù)本文的一些實施方案，提供了一種液體填充膠囊劑，其包含：VB-201，其濃度范圍為0.1重量%至25重量%；抗粘劑，抗粘劑:VB-201的重量比范圍為1:3至5:1；觸變劑，其濃度范圍為0.25重量%至10重量%；和余量為熱軟化載體。根據(jù)本文的一些實施方案，提供了一種液體填充膠囊劑，其包含：約20mg至約100mgVB-201；5mg至約100mg抗粘劑；2mg至約12mg觸變劑；和388mg至約398mg熱軟化載體。根據(jù)本文的一些實施方案，提供了一種液體填充膠囊劑，其包含：20mgVB-201；20mg抗粘劑；12mg觸變劑；和388mg熱軟化載體。根據(jù)本文的一些實施方案，提供了一種液體填充膠囊劑，其包含：20mgVB-201；20mg滑石；12mg蒸氣沉積二氧化硅；和388mg泊洛沙姆188。根據(jù)本文的一些實施方案，提供了一種液體填充膠囊劑，其包含：40mgVB-201；40mg抗粘劑；12mg觸變劑；和388mg熱軟化載體。根據(jù)本文的一些實施方案，提供了一種液體填充膠囊劑，其包含：40mgVB-201；40mg滑石；12mg蒸汽二氧化硅；和388mg泊洛沙姆。根據(jù)本文的一些實施方案，提供了一種液體填充膠囊劑，其包含：40mgVB-201；40mg滑石；12mg蒸汽二氧化硅；和388mg泊洛沙姆188。根據(jù)本文的一些實施方案，提供了一種液體填充膠囊劑，其包含：40mgVB-201；10mg抗粘劑；4mg觸變劑；和396mg熱軟化載體。根據(jù)本文的一些實施方案，提供了一種液體填充膠囊劑，其包含：40mgVB-201；10mg滑石；4mg蒸汽二氧化硅；和396mg泊洛沙姆。根據(jù)本文的一些實施方案，提供了一種液體填充膠囊劑，其包含：40mgVB-201；10mg滑石；4mg蒸汽二氧化硅；和396mg泊洛沙姆188。根據(jù)本文的一些實施方案，提供了一種液體填充膠囊劑，其包含：60mgVB-201；15mg抗粘劑；4mg觸變劑；和396mg熱軟化載體。根據(jù)本文的一些實施方案，提供了一種液體填充膠囊劑，其包含：60mgVB-201；15mg滑石；4mg蒸汽二氧化硅；和396mg泊洛沙姆。根據(jù)本文的一些實施方案，提供了一種液體填充膠囊劑，其包含：60mgVB-201；15mg滑石；4mg蒸汽二氧化硅；和396mg泊洛沙姆188。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，提供了一種液體填充膠囊劑，其包含：80mgVB-201；80mg抗粘劑；12mg觸變劑；和388mg熱軟化載體。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，提供了一種液體填充膠囊劑，其包含：80mgVB-201；80mg滑石；12mg蒸氣沉積二氧化硅；和388mg泊洛沙姆188。根據(jù)本文的一些實施方案，提供了一種液體填充膠囊劑，其包含：80mgVB-201；20mg抗粘劑；4mg觸變劑；和396mg熱軟化載體。根據(jù)本文的一些實施方案，提供了一種液體填充膠囊劑，其包含：80mgVB-201；20mg滑石；4mg蒸汽二氧化硅；和396mg泊洛沙姆。根據(jù)本文的一些實施方案，提供了一種液體填充膠囊劑，其包含：80mgVB-201；20mg滑石；4mg蒸汽二氧化硅；和396mg泊洛沙姆188。在其它實施方案中，本文提供了一種膠囊劑，其包含VB-201和熱軟化載體。液體填充組合物所述液體填充組合物是適合填充進(jìn)藥用容器(例如，液體填充膠囊)中的本文的藥物組合物。根據(jù)本文的一些實施方案，提供了一種液體填充組合物，其包含VB-201、VB-208、VB-219和/或VB-221、和如本文中所述的熱軟化載體、和任選的如本文中所述的抗粘劑、觸變劑和/或膠凝劑中的一種或多種。任選地，所述液體填充組合物僅在高于室溫(即，高于25℃)的溫度是液體。根據(jù)本文的其它實施方案，提供了一種液體填充組合物，其包含VB-201和如本文中所述的熱軟化載體、和任選的如本文中所述的抗粘劑、觸變劑和/或膠凝劑中的一種或多種。任選地，所述液體填充組合物僅在高于室溫(即，高于25℃)的溫度是液體。本文中在藥物組合物的背景下描述了液體填充組合物的各種成分的量、比例和濃度。本文中也描述了用于混合各種成分以得到液體填充組合物的方法和操作。提供藥代動力學(xué)參數(shù)的制劑在一些實施方案中，當(dāng)口服施用給人受試者（例如，以約40mgVB-201的單次口服劑量）時，根據(jù)本文描述的任意實施方案的藥物組合物或液體填充膠囊劑提供約1,000ng/mL至約1,600ng/mL(例如，約1,100ng/mL至約1,500ng/mL、或約1,200ng/mL至約1,400ng/mL、或約1,200ng/mL至約1,300ng/mL)的VB-201的平均最大血漿濃度(Cmax)。在一些實施方案中，當(dāng)口服施用給人受試者（例如，以約40mgVB-201的單次口服劑量）時，根據(jù)本文描述的任意實施方案的藥物組合物或液體填充膠囊劑提供約5小時至約10小時(例如，約5小時至約7.5小時、或約6小時至約6.5小時)的達(dá)到VB-201的平均最大血漿濃度的中位時間(Tmax)。在一些實施方案中，當(dāng)口服施用給人受試者（例如，以約40mgVB-201的單次口服劑量）時，根據(jù)本文描述的任意實施方案的藥物組合物或液體填充膠囊劑提供這樣的血漿濃度時間曲線：其平均曲線下面積(AUC∞)范圍為約45,000至約70,000ngh/mL，例如，約50,000至約65,000ngh/mL、或約55,000至約60,000ngh/mL。在一些實施方案中，當(dāng)口服施用給人受試者（例如，以約40mgVB-201的單次口服劑量）時，根據(jù)本文描述的任意實施方案的藥物組合物或液體填充膠囊劑提供在約32小時至約42小時之間(例如，在約35小時至約40小時之間、或在約36小時至約38小時之間、或約37小時)的平均終末半衰期(t1/2)。在一些實施方案中，當(dāng)口服施用給人受試者（例如，以約40mgVB-201的單次口服劑量）時，根據(jù)本文描述的任意實施方案的藥物組合物或液體填充膠囊劑提供約1,000ng/mL至約1,600ng/mL(例如，約1,100ng/mL至約1,500ng/mL、或約1,200ng/mL至約1,400ng/mL、或約1,200ng/mL至約1,300ng/mL)的VB-201的平均最大血漿濃度(Cmax)和約5小時至約10小時(例如，約5小時至約7.5小時、或約6小時至約6.5小時)的達(dá)到VB-201的平均最大血漿濃度的中位時間(Tmax)。在一些實施方案中，當(dāng)口服施用給人受試者（例如，以約40mgVB-201的單次口服劑量）時，根據(jù)本文描述的任意實施方案的藥物組合物或液體填充膠囊劑提供：約1,000ng/mL至約1,600ng/mL(例如，約1,100ng/mL至約1,500ng/mL、或約1,200ng/mL至約1,400ng/mL、或約1,200ng/mL至約1,300ng/mL)的VB-201的平均最大血漿濃度(Cmax)，約5小時至約10小時(例如，約5小時至約7.5小時、或約6小時至約6.5小時)的達(dá)到VB-201的平均最大血漿濃度的中位時間(Tmax)，和在約45,000至約70,000ngh/mL(例如，約50,000至約65,000ngh/mL、或約55,000至約60,000ngh/mL)范圍內(nèi)的平均曲線下面積(AUC∞)。在一些實施方案中，當(dāng)口服施用給人受試者（例如，以約40mgVB-201的單次口服劑量）時，根據(jù)本文描述的任意實施方案的藥物組合物或液體填充膠囊劑提供：約1,000ng/mL至約1,600ng/mL(例如，約1,100ng/mL至約1,500ng/mL、或約1,200ng/mL至約1,400ng/mL、或約1,200ng/mL至約1,300ng/mL)的VB-201的平均最大血漿濃度(Cmax)，約5小時至約10小時(例如，約5小時至約7.5小時、或約6小時至約6.5小時)的達(dá)到VB-201的平均最大血漿濃度的中位時間(Tmax)，在約45,000至約70,000ngh/mL(例如，約50,000至約65,000ngh/mL、或約55,000至約60,000ngh/mL)范圍內(nèi)的平均曲線下面積(AUC∞)，和在約32小時至約42小時之間(例如，在約35小時至約40小時之間、或在約36小時至約38小時之間、或約37小時)的平均終末半衰期(t1/2)。在一些實施方案中，本文提供了一種VB-201制劑，其中所述制劑當(dāng)口服施用給人受試者（例如，以約40mgVB-201的單次口服劑量）時，提供約1,000ng/mL至約1,600ng/mL(例如，約1,100ng/mL至約1,500ng/mL、或約1,200ng/mL至約1,400ng/mL、或約1,200ng/mL至約1,300ng/mL)的VB-201的平均最大血漿濃度(Cmax)。在一些實施方案中，本文提供了一種VB-201制劑，其中所述制劑當(dāng)口服施用給人受試者（例如，以約40mgVB-201的單次口服劑量）時提供約5小時至約10小時(例如，約5小時至約7.5小時、或約6小時至約6.5小時)的達(dá)到VB-201的平均最大血漿濃度的中位時間(Tmax)。在一些實施方案中，本文提供了一種VB-201制劑，其中所述制劑當(dāng)口服施用給人受試者（例如，以約40mgVB-201的單次口服劑量）時，提供這樣的血漿濃度時間曲線：其具有在約45,000至約70,000ngh/mL(例如，約50,000至約65,000ngh/mL、或約55,000至約60,000ngh/mL)范圍內(nèi)的平均曲線下面積(AUC∞)。在一些實施方案中，本文提供了一種VB-201制劑，其中所述制劑當(dāng)口服施用給人受試者（例如，以約40mgVB-201的單次口服劑量）時，提供在約32小時至約42小時之間(例如，在約35小時至約40小時之間、或在約36小時至約38小時之間、或約37小時)的平均終末半衰期(t1/2)。在一些實施方案中，本文提供了一種制劑，其中所述制劑當(dāng)口服施用給人受試者（例如，以約40mgVB-201的單次口服劑量）時，提供約1,000ng/mL至約1,600ng/mL(例如，約1,100ng/mL至約1,500ng/mL、或約1,200ng/mL至約1,400ng/mL、或約1,200ng/mL至約1,300ng/mL)的VB-201的平均最大血漿濃度(Cmax)和約5小時至約10小時(例如，約5小時至約7.5小時、或約6小時至約6.5小時)的達(dá)到VB-201的平均最大血漿濃度的中位時間(Tmax)。在一些實施方案中，本文提供了一種制劑，其中所述制劑當(dāng)口服施用給人受試者（例如，以約40mgVB-201的單次口服劑量）時，提供：約1,000ng/mL至約1,600ng/mL(例如，約1,100ng/mL至約1,500ng/mL、或約1,200ng/mL至約1,400ng/mL、或約1,200ng/mL至約1,300ng/mL)的VB-201的平均最大血漿濃度(Cmax)，約5小時至約10小時(例如，約5小時至約7.5小時、或約6小時至約6.5小時)的達(dá)到VB-201的平均最大血漿濃度的中位時間(Tmax)，和具有在約45,000至約70,000ngh/mL(例如，約50,000至約65,000ngh/mL、或約55,000至約60,000ngh/mL)范圍內(nèi)的平均曲線下面積(AUC∞)的血漿濃度時間曲線。在其它實施方案中，本文提供了一種包含VB-201的藥物制劑，其中所述制劑當(dāng)口服施用給人受試者（例如，以約40mgVB-201的單次口服劑量）時，提供：約1,000ng/mL至約1,600ng/mL(例如，約1,100ng/mL至約1,500ng/mL、或約1,200ng/mL至約1,400ng/mL、或約1,200ng/mL至約1,300ng/mL)的VB-201的平均最大血漿濃度(Cmax)，約5小時至約10小時(例如，約5小時至約7.5小時、或約6小時至約6.5小時)的達(dá)到VB-201的平均最大血漿濃度的中位時間(Tmax)，具有在約45,000至約70,000ngh/mL(例如，約50,000至約65,000ngh/mL、或約55,000至約60,000ngh/mL)范圍內(nèi)的平均曲線下面積(AUC∞)的血漿濃度時間曲線，和在約32小時至約42小時之間(例如，在約35小時至約40小時之間、或在約36小時至約38小時之間、或約37小時)的平均終末半衰期(t1/2)。在其它實施方案中，本文提供了一種包含VB-201的藥物制劑，其中所述制劑當(dāng)口服施用給人受試者（例如，以約40mgVB-201的單次口服劑量）時，提供下述具有指定標(biāo)準(zhǔn)差(SD)的Cmax、Tmax、AUC和t1/2的平均值：Cmax(ng/mL):1289.74(SD:232.25)Tmax(h):6.00(平均值)(5.00-10.00)AUCT(ng·h/mL):53200(SD:12500)AUC∞(ng·h/mL):57500(SD:12000)t1/2(h):37.4(SD:4.98)Cmax(ng/mL):1298.08(SD:230.97)Tmax(h):6.50(平均值)(5.00-9.00)AUCT(ng·h/mL):55000(SD:13900)AUC∞(ng·h/mL):58900(SD:14500)t1/2(h):37.2(SD:6.07)在一些實施例中，根據(jù)任意上述實施方案，所述VB-201制劑選自本文描述的液體填充膠囊制劑(例如，含有約40mgVB-201的液體填充膠囊劑)。在根據(jù)任意上述實施方案的一些實施例中，所述制劑選自實施例13的制劑10、實施例11的制劑4和實施例12的制劑7。在一些實施方案中，如在實施例15中所述測量上述的藥代動力學(xué)參數(shù)。氧化的磷脂在一些實施方案中，可用在本文的制劑、藥物組合物、液體填充組合物、膠囊劑和方法中的活性藥物成分包括至少一種氧化的磷脂。所述氧化的磷脂可以以在室溫(即，25℃)至少某種程度的粘著性或粘稠度為特征。在根據(jù)本文描述的任意實施方案的一個實施例中，所述氧化的磷脂具有根據(jù)式(I)的結(jié)構(gòu)：在式(I)中，R1是C10-C30直鏈或支鏈烷基。在一些實施例中，R1是C12-C30直鏈或支鏈烷基。在一些實施例中，R1是C14-C30直鏈或支鏈烷基。在其它實施例中，R1是C12-C25直鏈或支鏈烷基。在其它實施例中，R1是C12-C20直鏈或支鏈烷基。在其它實施例中，R1是C14-C20直鏈或支鏈烷基。在其它實施例中，R1是C16-C20直鏈或支鏈烷基。在其它實施例中，R1選自：十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、順式-9-十六烯基和(2-辛基)十二烷基。在其它實施例中，R1是支鏈C10-C30烷基。在另一個實施例中，R1是支鏈C12-C20烷基。在另一個實施例中，式(I)中的R1是十六烷基(-C16H33)。在式(I)中，R3選自：磷酸乙醇胺、磷酸膽堿、硫代磷脂酰膽堿、磷酸乙醇胺-N-戊二酸和磷酸絲氨酸。在一個實施例中，R3選自：磷酸乙醇胺和磷酸膽堿。在一些實施方案中R3是磷酸膽堿。式(I)中的R5是選自H、負(fù)電荷和C1-C6直鏈或支鏈烷基的成員。在一些實施例中，R5是C1-C4直鏈或支鏈烷基。在其它實施例中，R5選自H、負(fù)電荷、甲基和乙基。在一些實施例中，R5選自H和負(fù)電荷。在其它實施例中，式(I)中的R5是H。在其它實施例中，式(I)中的R5是甲基。在式(I)中，X1是C2-C6亞烷基。在一些實施例中，X1是C3-C6亞烷基。在其它實施例中，X1是C3、C4、C5或C6亞烷基。在其它實施例中，X1是C4或C5亞烷基。在其它實施例中，式(I)中的X1是C4亞烷基(-CH2-CH2-CH2-CH2-)。在一些實施例中，式(I)中的R3是磷酸膽堿，且所述氧化的磷脂具有根據(jù)式(II)的結(jié)構(gòu)：其中R1、R5和X1如關(guān)于式(I)所定義。在式(II)的一個實施例中，R1選自：十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、順式-9-十六烯基和(2-辛基)十二烷基。在另一個實施例中，式(II)中的R1是十六烷基(-C16H33)。在式(II)的另一個實施例中，X1是C4或C5亞烷基。在另一個實施例中，式(II)中的X1是C4亞烷基(-CH2-CH2-CH2-CH2-)。在式(II)的一個實施例中，R5是H、負(fù)電荷或甲基。在式(II)的另一個實施例中，R1選自：十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、順式-9-十六烯基和(2-辛基)十二烷基、X1是C4或C5亞烷基，且R5是H、負(fù)電荷或甲基。在其它實施例中，式(II)中的X1是C4亞烷基(-CH2-CH2-CH2-CH2-)，且所述氧化的磷脂具有根據(jù)式(III)的結(jié)構(gòu)：其中R1和R5如關(guān)于式(I)所定義。在式(III)的一個實施例中，R1選自：十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、順式-9-十六烯基和(2-辛基)十二烷基。在式(III)的另一個實施例中，R5是H、負(fù)電荷或甲基。在式(III)的另一個實施例中，R5是H或負(fù)電荷。在式(III)的另一個實施例中，R1選自：十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、順式-9-十六烯基和(2-辛基)十二烷基，且R5是H、負(fù)電荷或甲基。在另一個實施例中，式(III)中的R1是十六烷基(-C16H33)。在另一個實施例中，式(III)中的R1是十六烷基(-C16H33)，且R5是H、負(fù)電荷或甲基。式(I)、(II)和(III)的結(jié)構(gòu)意圖包括所有立體異構(gòu)體及其混合物。在一些實施方案中，所述氧化的磷脂是具有下式的VB-201[1-十六烷基-2-(4’-羧基丁基)-甘油-3-磷酸膽堿]：在一些實施方案中，所述氧化的磷脂是具有下式的VB-208[1-十六烷基-2-(4'-甲基-羧基丁基)-甘油-3-磷酸膽堿]：在一些實施方案中，所述氧化的磷脂是具有下式的VB-219[1-二十烷基-2-(4'-羧基丁基)-甘油-3-磷酸膽堿]：在一些實施方案中，所述氧化的磷脂是具有下式的VB-221[1-(2'-辛基)十二烷基-2-(4'-羧基丁基)-甘油-3-磷酸膽堿]：根據(jù)本發(fā)明的實施方案的VB-201可以是1-十六烷基-2-(4’-羧基丁基)-甘油-3-磷酸膽堿的手性對映異構(gòu)體，即，(R)-對映異構(gòu)體((R)-1-十六烷基-2-(4’-羧基丁基)-sn-甘油-3-磷酸膽堿)或(S)-對映異構(gòu)體((S)-1-十六烷基-2-(4’-羧基丁基)-甘油-3-磷酸膽堿)，或它們的混合物(例如，外消旋體)。根據(jù)示例性實施方案，VB-201是(R)-1-十六烷基-2-(4’-羧基丁基)-sn-甘油-3-磷酸膽堿。在一些實施方案中，本文的組合物包括超過一種氧化的磷脂，例如，2種、3種或更多種氧化的磷脂，其各自獨(dú)立地選自本文描述的那些。膠囊劑本文使用的一般術(shù)語“膠囊”或“膠囊劑”意圖包括適合于口服的任意合適的囊狀容器或盒子（case），例如，適合用于與液體填充組合物結(jié)合使用的那些。術(shù)語“膠囊”包括具有由軟和/或硬材料組成的殼的膠囊，所述材料諸如明膠、淀粉、纖維素、纖維素衍生物(例如，羥丙基甲基纖維素)、水膠體、樹膠（gum）、角叉菜膠或可以用于包囊液體組合物和被動物攝入的任意其它天然的或合成的材料。任選地，所述殼材料是明膠和/或羥丙基甲基纖維素。在任選的實施方案中，所述殼材料是明膠。術(shù)語“膠囊劑”意圖包括多種膠囊形狀和大小，且無意將該劑型限制至特定類型或形狀。預(yù)見到任意商購可得的膠囊殼或殼材料。在一些實施方案中，所述膠囊是0號膠囊。在一些實施方案中，所述膠囊是1號膠囊。在一些實施方案中，所述膠囊是2號膠囊。在一些實施方案中，所述膠囊是3號膠囊。也預(yù)見到其它膠囊尺寸?？梢耘渲颇z囊劑例如用于口服施用或作為栓劑。根據(jù)示例性實施方案，配制膠囊劑用于口服施用。因此，根據(jù)本實施方案，膠囊劑由基質(zhì)和殼組成，所述基質(zhì)含有在其中的藥學(xué)活性成分(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)，和包囊所述基質(zhì)的所述殼。在一些實施方案中，所述膠囊劑是液體填充膠囊劑。術(shù)語“液體填充膠囊劑”表示在包囊過程中用液體填充組合物填充的膠囊劑。應(yīng)當(dāng)理解，在包囊以后，所述填充組合物不需要保持液態(tài)，并且術(shù)語“液體填充”因此不一定指示最終的膠囊劑含有任何液體。在一個實施例中，所述液體填充膠囊劑是硬殼膠囊劑(例如，硬殼明膠膠囊劑)。在一些實施方案中，包含活性藥物成分(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)的液體填充膠囊劑是在含有活性成分的基質(zhì)(例如，藥學(xué)上可接受的載體)內(nèi)的增溶形式。在一些實施方案中，所述液體填充膠囊劑使得，含有活性藥物成分(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)的基質(zhì)是固體或半固體。短語“固體或半固體基質(zhì)”在本文中表示，在室溫(例如，25℃)為固體或半固體的基質(zhì)。術(shù)語“半固體”包括凝膠和非常粘稠的物質(zhì)，例如，特征在于至少約50,000厘泊和任選地至少約200,000厘泊的粘度的物質(zhì)。通常，所述固體或半固體基質(zhì)由液體填充組合物的組分形成(例如，通過冷卻)。應(yīng)當(dāng)理解，包含固體或半固體基質(zhì)的膠囊劑可抗?jié)B漏，因為固體或半固體基質(zhì)不容易從膠囊滲漏。不受任何特定理論約束，還認(rèn)為固體或半固體基質(zhì)會如下防止膠囊的破裂和膠囊內(nèi)容物的滲漏：使氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)與水分隔離，由此防止氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)從環(huán)境(例如，從膠囊殼)吸收水分，所述吸收水分會促進(jìn)破裂。載體本文使用的術(shù)語“載體”表示一種物質(zhì)或多種物質(zhì)的混合物，任選地為一種惰性物質(zhì)，加入其以促進(jìn)膠囊劑的制備和氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)的施用。在一些實施方案中，所述載體是藥學(xué)上可接受的載體。在本文中，短語“藥學(xué)上可接受的載體”描述這樣的載體或稀釋劑：其不會造成對受試者的顯著刺激，且不會廢除活性藥物成分(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)的生物活性和性能。所述載體包括熱軟化載體，且可以包括額外組分，諸如其它賦形劑、稀釋劑、著色劑等。熱軟化載體本文使用的術(shù)語“熱軟化載體”表示，在加熱至高于室溫的溫度以后變軟(例如，流體)的載體。熱軟化載體在不損傷活性藥物成分(例如，通過氧化)或熱軟化載體自身的溫度變軟。在加熱以后的軟化可以以相變(例如，固體至液體轉(zhuǎn)變)為特征或不以相變?yōu)樘卣?例如，無定形物的軟化)。熱軟化是可逆的，使得軟化的載體在冷卻回室溫以后變得更硬。在一些實施方案中，所述熱軟化載體是2種或更多種試劑的混合物。所述熱軟化載體會促進(jìn)液體填充組合物的制備和在所述熱軟化載體變軟的溫度用所述液體填充組合物填充膠囊，以及在冷卻(例如，冷卻至室溫)后固體或半固體基質(zhì)的形成。在一個實施例中，所述熱軟化載體在低于35℃或低于30℃(例如，在室溫，即，25℃)的溫度為固體或半固體。在一個實施例中，所述熱軟化載體是不吸濕的。所述熱軟化載體是藥學(xué)上可接受的載體。所述熱軟化載體任選地在不超過約150℃的溫度和任選地在不超過約100℃的溫度或90℃變軟。在一些實施方案中，所述熱軟化載體具有在約40℃至約100℃范圍內(nèi)的熔點(diǎn)。任選地，所述熔點(diǎn)是在約50℃至約80℃的范圍內(nèi)。在其它實施例中，所述熱軟化載體的熔點(diǎn)是約50℃至約70℃，或約50℃至約60℃，和任選地在約55℃至約65℃的范圍內(nèi)。因此，在這樣的溫度，所述熱軟化載體發(fā)生從硬材料至軟材料的轉(zhuǎn)化，反之亦然。在一個實施例中，在高于它的熔點(diǎn)的溫度的熱軟化載體是足夠軟的，以將所述載體填充進(jìn)膠囊(例如，硬明膠膠囊)中。熱軟化載體的例子包括蠟類、泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆188)、聚乙二醇甘油酯、高分子量PEG(例如，PEG6000或PEG8000)、甘油單油酸酯或單硬脂酸酯、氫化的或部分地氫化的甘油酯(例如，氫化棕櫚仁油或氫化棉籽油))、GeluciresTM和硬脂肪諸如蜂蠟。其它示例性的熱軟化載體包括SoftisanTM和十六烷-1-醇。所述熱軟化載體可以是聚亞烷基二醇。在一個實施例中，所述聚亞烷基二醇具有高分子量，例如，足以使聚亞烷基二醇載體為不吸濕的分子量(例如，具有至少約1000道爾頓或至少約1500道爾頓的分子量的聚亞烷基二醇)。在一個實施例中，所述聚亞烷基二醇具有至少約2000道爾頓的分子量。在另一個實施例中，所述聚亞烷基二醇具有至少約3000道爾頓的分子量。在另一個實施例中，所述聚亞烷基二醇具有至少約4000道爾頓的分子量。在另一個實施例中，所述聚亞烷基二醇具有至少約5000道爾頓的分子量。在另一個實施例中，所述聚亞烷基二醇具有至少約6000道爾頓的分子量。應(yīng)當(dāng)理解，與本文描述的聚亞烷基二醇有關(guān)的分子量意圖代表根據(jù)這類化合物的常用命名法的平均分子量。合適的聚亞烷基二醇包括、但不限于，聚乙二醇、聚丙二醇及其共聚物，諸如泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆188、237、338和407)。在一些實施方案中，所述聚亞烷基二醇是泊洛沙姆。因此，在一些實施方案中，所述熱軟化載體是泊洛沙姆。泊洛沙姆是三段式聚亞烷基二醇，其包含中央的聚丙二醇鏈（其是相對疏水的）和側(cè)接的2個聚乙二醇鏈（其是相對親水的）。疏水鏈和親水鏈的這種組合提供具有表面活性劑性能的泊洛沙姆。通常通過泊洛沙姆的聚丙二醇核心的分子量和聚乙二醇相對于聚丙二醇的比例來表征泊洛沙姆。通常如下描述這些參數(shù)：用三位數(shù)字表征泊洛沙姆，其中前2位數(shù)當(dāng)乘以100時給出聚丙二醇核心的分子量(按道爾頓計)，而最后一位數(shù)當(dāng)乘以10時給出聚乙二醇的百分比。因而，例如，泊洛沙姆188具有分子量為1800道爾頓的聚丙二醇核心，且是80%聚乙二醇(且因而具有大約9000道爾頓的總分子量)，而泊洛沙姆407具有分子量為4000道爾頓的聚丙二醇核心，且是70%聚乙二醇(且因而具有大約13000道爾頓的總分子量)。根據(jù)一些實施方案，所述泊洛沙姆具有在約2000至約18000道爾頓的范圍內(nèi)的分子量。任選地，所述泊洛沙姆具有在約4000-15000道爾頓、和任選地約6000至約12000道爾頓的范圍內(nèi)的分子量。在示例性實施方案中，所述泊洛沙姆的分子量是在約7000至約10000道爾頓的范圍內(nèi)。在其它實施例中，所述泊洛沙姆具有分子量約4000至約18,000道爾頓、約6000至約18,000道爾頓、約6000至約14,000道爾頓、或約8000至約10,000道爾頓。在一個實施例中，所述泊洛沙姆具有約9000道爾頓的分子量。根據(jù)一些實施方案，所述泊洛沙姆的聚丙烯（polypropylene）核心具有在約1000至約5000道爾頓的范圍內(nèi)的分子量。任選地，所述泊洛沙姆的聚丙烯核心具有在約1200至約2400道爾頓、和任選地約1500至約2100道爾頓的范圍內(nèi)的分子量。在示例性實施方案中，所述泊洛沙姆的聚丙烯核心的分子量是約1800道爾頓。根據(jù)一些實施方案，所述泊洛沙姆包含至少約20重量%的聚乙二醇，任選地至少約30重量%、任選地至少約40重量%、任選地至少約50重量%、任選地至少約60重量%、任選地至少約70重量%、和任選地至少約80重量%的聚乙二醇。在一些實施方案中，所述泊洛沙姆中的聚乙二醇的比例是在以下的范圍內(nèi)：40-90重量%，任選地50-90重量%，任選地60-90重量%、和任選地70-90重量%。在示例性實施方案中，所述泊洛沙姆包含約80重量%聚乙二醇。泊洛沙姆188是一種示例性的泊洛沙姆。因此，在一些實施方案中，所述熱軟化載體是泊洛沙姆188。在一些實施方案中，所述熱軟化載體是聚乙二醇。任選地，所述聚乙二醇具有在以下范圍內(nèi)的分子量：約1500至約10,000道爾頓，或約1500至約8000道爾頓，任選地約4000至約8000道爾頓，和任選地約5000至約7000道爾頓。在示例性實施方案中，所述聚乙二醇具有約6000道爾頓的分子量。在一個實施例中，所述聚乙二醇具有至少約2000道爾頓的分子量。在另一個實施例中，所述聚乙二醇具有至少約3000道爾頓的分子量。在另一個實施例中，所述聚乙二醇具有至少約4000道爾頓的分子量。在另一個實施例中，所述聚乙二醇具有至少約5000道爾頓的分子量。在另一個實施例中，所述聚乙二醇具有至少約6000道爾頓的分子量。在一個實施方案中，所述熱軟化載體選自PEG6000、泊洛沙姆188和它們的組合。本文使用的短語“聚(亞烷基二醇)”或“聚亞烷基二醇”包括共有下述通式的聚醚聚合物家族：-O-[(CR2)m-O-]n-，其中每個R獨(dú)立地是氫或烷基，m代表每個亞烷基二醇單元中的聚合物主鏈的碳原子的數(shù)目，且n代表重復(fù)單元的數(shù)目。例如，當(dāng)m=2且R是氫時，所述聚合物被稱作聚乙二醇。當(dāng)m=3且R是氫時，或當(dāng)m=2且每個單元中的一個R是甲基(且其它R基團(tuán)為氫)時，所述聚合物被稱作聚丙二醇。在一些實施方案中，m是大于1的整數(shù)(例如，m=2,3,4,等)。任選地，m在聚(亞烷基二醇)鏈的單元之間變化。例如，聚(亞烷基二醇)鏈可以包含連接到一起的乙二醇和丙二醇單元。所述熱軟化載體還可以是聚亞烷基二醇衍生物。短語“聚亞烷基二醇衍生物”在本文中表示如本文中定義的聚亞烷基二醇，其中至少一部分(例如，1-50%)經(jīng)過修飾，從而包括如本文中定義的除了亞烷基二醇以外的基團(tuán)。在一些實施方案中，聚亞烷基二醇衍生物是在其一個或兩個末端處經(jīng)過修飾從而包括額外基團(tuán)的聚亞烷基二醇。適合用在本發(fā)明的實施方案背景下的示例性的聚亞烷基二醇衍生物包括、但不限于，聚亞烷基二醇甘油酯，諸如GeluciresTM(例如，Gelucire40/01TM))和生育酚聚乙二醇琥珀酸酯。所述熱軟化載體還可以包含一種油、或一種或多種油的組合。許多用于治療用途的、適合用作熱軟化載體的油是本領(lǐng)域已知的。例子包括，但不限于，脂肪酸的酯，諸如甘油三酯和二醇(例如，丙二醇)的二酯?？梢詫⑵渌图尤霟彳浕d體中以降低/細(xì)調(diào)粘度，例如，分餾的椰子油或大豆油。如在本文的實施例部分中例證的，熱軟化載體在液體填充膠囊劑中的應(yīng)用會防止膠囊的破裂和滲漏，但是與用于填充膠囊的液體填充組合物的非同質(zhì)性有關(guān)?？拐硠┤缭谏衔闹辛硗饷枋龅暮驮谙旅娴膶嵤├糠种欣C的，本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，通過將氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)與抗粘劑混合，可以顯著提高含有氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)的膠囊劑批次的同質(zhì)性。因此，根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述固體或半固體基質(zhì)進(jìn)一步包含抗粘劑。應(yīng)當(dāng)理解，迄今既沒有提示也沒有實踐在膠囊劑的液體填充組合物中包含抗粘劑。另外應(yīng)當(dāng)理解，通常，當(dāng)利用液體填充技術(shù)進(jìn)行包囊時，不會發(fā)生粘著的問題。本文使用的短語“抗粘劑”表示這樣的試劑：其減小物質(zhì)(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)的顆粒之間的粘結(jié)力和/或這樣的顆粒對固體表面(例如，容器和/或包囊機(jī)的固體表面)的粘著。例如，由抗粘劑造成的粘結(jié)力的減小大于通過單純添加試劑來稀釋物質(zhì)造成的粘結(jié)力的減小。任選地，所述抗粘劑是在膠囊劑的其它組分(例如，所述熱軟化載體)中幾乎沒有或根本沒有溶解度的物質(zhì)(例如，固體，諸如粉末)。所述抗粘劑可以如下起作用：通過粘著于氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)，例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219，由此形成例如顆粒和/或粉末顆粒。所以，減小氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)對其它表面(例如，其它VB-201顆粒和/或粉末顆粒、容器和/或包囊機(jī)的表面)的粘著。應(yīng)當(dāng)理解，使用幾乎沒有或根本沒有溶解度的物質(zhì)增加在液體填充組合物中的同質(zhì)性的用途是新的和驚人的，因為不溶物通常會增加在液體中的不勻一性(例如，通過沉降、凝固)，且因此不會預(yù)見到會增加同質(zhì)性。不受限于任何特定理論，認(rèn)為所述抗粘劑導(dǎo)致粘著于所述抗粘劑的氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)的顆粒和/或粉末顆粒的均勻分散體的形成?？拐硠┑睦影?、但不限于：滑石、硬脂酸鎂、纖維素(例如，微晶纖維素)、纖維素衍生物(例如，羥丙基甲基纖維素(HPMC))、乳糖、明膠、海藻酸鹽（alginates）、氫氧化鋁、氧化鎂、粘土、綠坡縷石、皂粘土、角叉菜膠、共聚維酮（copovidone）、鋰蒙脫石、聚甲基丙烯酸酯（polymethacrylates）、多庫酯鈉、赤蘚醇、聚維酮、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、葡聚糖結(jié)合劑、淀粉、氧化鐵、高嶺土、硅酸鹽(例如，硅酸鎂鋁)、玉米粉、糖、碳酸鈣、碳酸鎂、磷酸鈣、硫酸鈣、碳酸氫鹽(例如，碳酸氫鉀或碳酸氫鈉)、檸檬酸鹽(例如，檸檬酸鉀)和二氧化鈦。如在實施例部分中例證的，滑石是有效的抗粘劑的一個例子。在一個實施例中，例如，在藥物組合物(即，液體填充組合物)中，所述抗粘劑與氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)的重量比是在約1:5至約5:1(抗粘劑:氧化的磷脂)的范圍內(nèi)。在其它實施例中，所述抗粘劑與氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)的重量比是在約1:4至約5:1、約1:3至約5:1、約1:2至約5:1、或約1:1至約5:1的范圍內(nèi)。在其它實施例中，所述抗粘劑與氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)的重量比是約1:5至約4:1、約1:5至約3:1、約1:5至約2:1、或約1:5至約1:1。在其它實施例中，所述抗粘劑與氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)的重量比是約1:4至約4:1、約1:4至約3:1、約1:4至約2:1、或約1:4至約1:1。在其它實施例中，所述抗粘劑與氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)的重量比是約1:3至約4:1、約1:3至約3:1、約1:3至約2:1、或約1:3至約1:1。在其它實施例中，所述抗粘劑與氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)的重量比是約1:2至約4:1、約1:2至約3:1、約1:2至約2:1、或約1:2至約1:1、或約1:2至約1.5:1。在其它實施例中，所述抗粘劑與氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)的重量比是在約1:1至約5:1、約1:1至約4:1、約1:1至約3:1、約1:1至約2:1、或約1:1至約1.5:1的范圍內(nèi)。在其它實施例中，所述抗粘劑與氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)的重量比是約1:1。在其它實施例中，所述抗粘劑與氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)的重量比是約1:2。在其它實施例中，所述抗粘劑與氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)的重量比是約1:3。在其它實施例中，所述抗粘劑與氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)的重量比是約1:4。在其它實施例中，所述抗粘劑與氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)的重量比是約1:5。因而，抗粘劑:氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)比例可以是，例如，約1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、1:1.2、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.8、1.2:1、1.4:1、1.5:1、1.6:1、1.8:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1、或5:1。也預(yù)見到其它比例值。在根據(jù)任意上述實施方案的一個實施例中，所述抗粘劑是滑石。在另一個實施例中，根據(jù)任意上述實施方案，所述抗粘劑是滑石，且所述氧化的磷脂是VB-201。例如，將所述氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)與等量的滑石(1:1重量比)一起碾磨。在另一個實施例中，以約1:2、約1:3、約1:4或約1:5的滑石:氧化的磷脂重量比，將所述氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)與滑石一起碾磨。在其它實施例中，以約2:1、約3:1或約4:1的滑石:氧化的磷脂重量比，將所述氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)與滑石一起碾磨。發(fā)明人已經(jīng)認(rèn)識到，所述抗粘劑與所述氧化的磷脂的重量比對同質(zhì)性(即，足夠的劑量含量均勻度)（例如，就所述氧化的磷脂在熱軟化載體或最終組合物中的分布而言）和/或最終制劑的長期穩(wěn)定性具有影響。因此，在一些實施方案中，所述抗粘劑與氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)的重量比是約1:1或更低(例如，1:2或更低、或1:3或更低)。在其它實施方案中，所述抗粘劑與氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)的重量比是約1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9或約1:2。在一些實施方案中，所述抗粘劑與氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)的重量比是約1:2或更低。在其它實施方案中，所述抗粘劑與氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)的比例是至少約1:1、至少約2:1、至少約3:1、至少約4:1、或至少約5:1。例如，在VB-201的情況下，至少約1:2(例如，至少約1:1)的比例與令人滿意的劑量含量均勻度有關(guān)。任選地，所述膠囊劑中的抗粘劑的量與VB-201的量的比例是在以下范圍內(nèi)：1:3至5:1(抗粘劑:VB-201)，和任選地1:2至3:1。因而，抗粘劑:VB-201比例可以是，例如，1:3、1:2、1:1.5、1:1.2、1:1、1.2:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、4:1或5:1。也預(yù)見到其它比例值。在示例性實施方案中，所述抗粘劑與VB-201的比例是約1:1。在本文中，抗粘劑與氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)的比例是指重量比。在一些實施方案中，所述藥物組合物(即，基質(zhì))中的抗粘劑的濃度是在以下范圍內(nèi)：約1至約50重量%，約1至約40重量%，或約1至約30重量%，任選地約2至約25重量%，和任選地約3至約20重量%。這樣的抗粘劑百分比可以任選地對應(yīng)于如本文中所述的抗粘劑與氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)的比例。在一些實施方案中，所述藥物組合物(即，基質(zhì))中的抗粘劑的濃度是在以下范圍內(nèi)：約2至約20重量%，約2至約15重量%，約2至約10重量%，或約2至約5重量%。在其它實施方案中，所述藥物組合物(即，膠囊劑的基質(zhì))中的抗粘劑的濃度是在以下范圍內(nèi)：約1至約20重量%，約1至約10重量%，或約1至約5重量%。在一些實施方案中，所述藥物組合物(即，基質(zhì))中的抗粘劑的濃度是在以下范圍內(nèi)：約5至約40重量%，約5至約30重量%，約5至約20重量%，或約5至約15重量%。在其它實施方案中，所述藥物組合物(即，膠囊劑的基質(zhì))中的抗粘劑的濃度是在約7至約15重量%的范圍內(nèi)。滑石在根據(jù)任意上述實施方案的一個實施例中，所述抗粘劑是滑石?？梢允褂萌我馑幱眉壔蚴称芳壔?例如，滑石粉（powderedtalc）)?？梢杂迷谒幬锝M合物、液體填充組合物、膠囊劑和本文中的其它實施方案中的示例性的滑石等級公開在：Dawoodbhai等人,“PharmaceuticalandCosmeticUsesofTalc,”DrugDevelopmentandIndustrialPharmacy,16(16):2409-2429(1990)；和Dawoodbhai等人,“GlidantsandLubricantPropertiesofSeveralTypesofTalcs,”DrugDevelopmentandIndustrialPharmacy,13(13):2441-2467(1987)，它們中的每一篇通過引用整體并入本文。在一些實施例中，所述滑石是滑石粉。在一些實施例中，所述滑石是美國藥典級。在其它實施例中，所述滑石是滑石粉且是美國藥典級。觸變劑在一些實施方案中，本文的藥物組合物或膠囊劑進(jìn)一步包括觸變劑(在本文中也被稱作thixotrop)、膠凝劑或它們的組合。在一些實施方案中，本文的藥物組合物或膠囊劑進(jìn)一步包括觸變劑。如在下面的實施例部分中例證的，在膠囊劑中包含觸變劑(例如，蒸氣沉積二氧化硅)產(chǎn)生具有更大的氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)含量均勻度的膠囊劑。不受任何特定理論約束，認(rèn)為填充組合物的粘度的增加（其由觸變劑造成）阻止在形成固體或半固體基質(zhì)之前填充組合物的成分(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219和/或滑石)與載體的分離，由此增加填充組合物的同質(zhì)性。因此，根據(jù)一些實施方案，所述基質(zhì)進(jìn)一步包含增加通過加熱而軟化的熱軟化載體(例如，熔化的載體)的粘度的試劑，諸如觸變劑和/或膠凝劑。在一個實施例中，所述觸變劑和/或膠凝劑能夠在制備填充組合物的溫度(例如，在填充進(jìn)膠囊中之前加熱填充組合物的溫度(例如，所述試劑在這樣的溫度應(yīng)當(dāng)不會分解))增加藥物組合物(即，填充組合物)的粘度。本文使用的“膠凝劑”表示，當(dāng)加入液體中時形成凝膠的試劑。本文使用的“觸變劑”表示，當(dāng)加入液體中時增加液體的粘度的試劑。如本領(lǐng)域已知的，“觸變性”是粘稠液體(例如，凝膠)的可逆性能，所述液體當(dāng)遭受剪應(yīng)力諸如搖動或攪拌或以其它方式攪亂時會液化。含有觸變劑的粘稠液體會表現(xiàn)出觸變性，其中粘度在應(yīng)力(例如，攪拌、加熱和/或施加剪切力)下降低。因此，通過攪拌可以容易地混合液體填充組合物(例如，載體、VB-201、觸變劑和/或抗粘劑)中的成分，因為粘度在攪拌過程中降低，而由于粘度在攪拌停止時增加，故填充組合物仍然對組分的分離是相對抗性的。適合用在本實施方案的背景下的觸變劑的例子包括、但不限于：蒸氣沉積二氧化硅(可作為例如和產(chǎn)品得到)、硅藻土、樹膠(例如，黃原膠、瓜爾膠、槐豆膠、海藻酸鹽)、纖維素衍生物(例如，羥丙基甲基纖維素)、淀粉、聚合物(例如，聚乙烯醇、聚丙烯酸酯、疏水地修飾的聚丙烯酸酯)、乳化劑和粘土衍生物(例如，胺處理過的硅酸鎂鋁、皂粘土膠體硅酸、白蒙脫石粘土和漂白土、綠坡縷石、云母、合成的層狀硅酸鎂（syntheticmagnesiumphyllosilicates）(鋰藻土)、層狀硅酸鹽（layeredsilicates）、改性的蒙脫石、鋰蒙脫石和海泡石。任選地，所述觸變劑包含蒸氣沉積二氧化硅和/或綠坡縷石。除非另外指出，否則相對于熱軟化載體和觸變劑的組合重量來確定藥物組合物(即，液體填充組合物或膠囊劑的基質(zhì))中的觸變劑的濃度。例如，在2.5重量%的觸變劑，所述藥物組合物可以含有10mg觸變劑和390mg熱軟化載體(10/400=2.5%)。在一些實施方案中，所述觸變劑的濃度是約0.1重量%至約10重量%、或約0.25-10重量%、或約0.5重量%至約5重量%、或約0.5重量%至約4重量%、或約0.5重量%至約3重量%、或約1重量%至約10重量%、或約1重量%至約5重量%、或約1重量%至約4重量%、或約1重量%至約3重量%、任選地約2重量%至約3重量%。在根據(jù)任意上述實施方案的一個實施例中，所述觸變劑是與熱軟化劑不同的物質(zhì)(即，所述觸變劑在化學(xué)上不同于熱軟化劑)。在另一個實施例中，根據(jù)任意上述實施方案，所述觸變劑是與抗粘劑不同的物質(zhì)(即，所述觸變劑在化學(xué)上不同于抗粘劑)。在其它實施例中，根據(jù)任意上述實施方案，所述觸變劑是與熱軟化劑和抗粘劑不同的物質(zhì)(即，所述觸變劑在化學(xué)上不同于熱軟化劑和抗粘劑)。單元劑型本文的藥物組合物或填充組合物可以用于生產(chǎn)包含特定量的活性成分的單元劑型(例如，膠囊劑)。在一些實施方案中，本文提供了包含約1mg至約100mg活性藥物成分的單元劑型。活性藥物成分選自本文描述的氧化的磷脂和它們的組合。因此，在一些實施方案中，本文提供了包含約1mg至約100mg氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-219、或VB-221)、或約10mg至約100mg氧化的磷脂、或約20mg至約100mg氧化的磷脂、或約20mg至約80mg氧化的磷脂的單元劑型。在根據(jù)任意上述實施方案的一個實施例中，活性藥物成分是VB-201。因此，在一些實施方案中，本文提供了包含約1mg至約100mgVB-201、或約10mg至約100mgVB-201、或約20mg至約100mgVB-201、或約20mg至約80mgVB-201的單元劑型。在一些實施方案中，所述單元劑型是膠囊劑。因此，在一些實施方案中，如本文中所述的膠囊劑包含約1mg至約100mg氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)/膠囊、或約10mg至約100mg氧化的磷脂/膠囊、或約20mg至約100mg氧化的磷脂/膠囊、或約20mg至約80mg氧化的磷脂/膠囊。根據(jù)一些實施方案，如本文中所述的膠囊劑包含約1mg至約100mgVB-201/膠囊、或約10mg至約100mgVB-201/膠囊、或約20mg至約80mgVB-201/膠囊。根據(jù)本文的其它實施方案，如本文中所述的膠囊劑包含約20mg氧化的磷脂。在一些實施方案中，如本文中所述的膠囊劑包含約20mgVB-201。根據(jù)其它實施方案，如本文中所述的膠囊劑包含約40mg氧化的磷脂。在一些實施方案中，如本文中所述的膠囊劑包含約40mgVB-201。根據(jù)其它實施方案，如本文中所述的膠囊劑包含約80mg氧化的磷脂。在一些實施方案中，如本文中所述的膠囊劑包含約80mgVB-201。根據(jù)一些實施方案，如本文中所述的膠囊劑包含約100mg氧化的磷脂。在一些實施方案中，如本文中所述的膠囊劑包含約100mgVB-201。也預(yù)見到含有更高量的氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)（例如，約110mg、約120mg、約130mg、約140mg、約150mg或約200mg）的膠囊劑。但是，應(yīng)當(dāng)指出，更高量的氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)可能需要更大的膠囊。根據(jù)一些實施方案，如本文中所述的膠囊劑包含占填充組合物或基質(zhì)的總重量的約0.1重量%至約25重量%的氧化的磷脂，且任選地約1重量%至約25重量%。在一些實施方案中，膠囊劑包含占填充組合物或基質(zhì)的總重量的約2重量%至約23重量%的氧化的磷脂。在其它實施方案中，膠囊劑包含占填充組合物或基質(zhì)的總重量的約4重量%至約18重量%的氧化的磷脂。在其它實施方案中，膠囊劑包含占填充組合物或基質(zhì)的總重量的約4重量%至約5重量%的氧化的磷脂。在其它實施方案中，膠囊劑包含占填充組合物或基質(zhì)的總重量的約8重量%至約9重量%的氧化的磷脂。在其它實施方案中，膠囊劑包含占填充組合物或基質(zhì)的總重量的約14重量%至約17重量%的氧化的磷脂。根據(jù)一些實施方案，相對于填充組合物或基質(zhì)的總重量，如本文中所述的膠囊劑包含約0.1重量%至約25重量%的VB-201、和任選地約1重量%至約25重量%的VB-201。在一些實施方案中，膠囊劑包含在填充組合物或基質(zhì)中的約2重量%至約23重量%的VB-201。在其它實施方案中，膠囊劑包含在填充組合物或基質(zhì)中的約4重量%至約18重量%的VB-201。在一些實施方案中，膠囊劑包含氧化的磷脂，其濃度為填充組合物的總重量的約4.5重量%。在一些實施方案中，膠囊劑包含VB-201，其濃度為填充組合物的總重量的約4.5重量%。在一些實施方案中，膠囊劑包含氧化的磷脂，其濃度為填充組合物的總重量的約8重量%。在一些實施方案中，膠囊劑包含VB-201，其濃度為填充組合物的總重量的約8重量%。在一些實施方案中，膠囊劑包含VB-201，其濃度為填充組合物的總重量的約9重量%。在一些實施方案中，膠囊劑包含氧化的磷脂，其濃度為填充組合物的總重量的約14重量%。在一些實施方案中，膠囊劑包含VB-201，其濃度為填充組合物的總重量的約14重量%。在一些實施方案中，膠囊劑包含VB-201，其濃度為填充組合物的總重量的約17重量%。在一些實施方案中，膠囊劑包含VB-201，其濃度為填充組合物的總重量的約18重量%。在一些實施方案中，膠囊劑包含VB-201，其濃度為填充組合物的總重量的約23重量%。在一些實施方案中，膠囊劑包含VB-201，其濃度為填充組合物的總重量的約28重量%。組合物的其它組分本文描述的藥物組合物、填充組合物或膠囊劑基質(zhì)可以任選地進(jìn)一步包括額外化學(xué)組分，包括、但不限于，賦形劑、潤滑劑、緩沖劑、抗細(xì)菌劑、填充劑(例如甘露醇)、抗氧化劑(例如，抗壞血酸或亞硫酸氫鈉)等。在本文中，術(shù)語“賦形劑”表示加入藥物組合物中以進(jìn)一步促進(jìn)活性成分的施用的惰性物質(zhì)。這些或其它成分可以被包含在膠囊的殼中。如在下面的實施例部分中例證的，可以給膠囊涂布包衣(例如，腸溶包衣)。預(yù)見到本領(lǐng)域已知的任意這樣的包衣。適合用于形成包衣的材料包括、但不限于：(例如，AMB)和它們可以單獨(dú)使用或聯(lián)合使用以形成腸溶包衣。用于配制和施用藥物的示例性賦形劑和技術(shù)可以參見“Remington’sPharmaceuticalSciences”MackPublishingCo.,Easton,PA,最新版，其通過引用整體并入本文。方法如在實施例部分中例證的，發(fā)明人已經(jīng)開發(fā)了一種用于包囊氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)的方法，所述方法提供具有優(yōu)良含量均勻度且在貯存以后不會劣化(例如，通過滲漏或破裂)的液體填充膠囊劑。因而，在一些實施方案中，本文提供了一種用于生產(chǎn)藥物組合物的方法，所述藥物組合物包含熱軟化載體和具有根據(jù)式(I)的結(jié)構(gòu)的氧化的磷脂：其中R1、R3、R5和X1如上文關(guān)于式(I)所定義。所述方法包括：將所述熱軟化載體加熱至高于所述熱軟化載體的熔點(diǎn)的溫度，和使所述氧化的磷脂與所述熱軟化載體接觸，由此得到所述藥物組合物。在上述方法中有用的氧化的磷脂選自本文描述的那些。在一些實施方案中，上述方法中的氧化的磷脂可以具有如上文中所述的根據(jù)式(II)或式(III)的結(jié)構(gòu)。在一個實施例中，所述氧化的磷脂是VB-201。在上述方法中有用的熱軟化載體選自本文描述的那些。在根據(jù)任意上述實施方案的一些實施例中，所述熱軟化載體具有約40℃至約100℃的熔點(diǎn)。在其它實施例中，根據(jù)任意上述實施方案，所述熱軟化載體選自聚亞烷基二醇、聚亞烷基二醇衍生物和蠟。在根據(jù)任意上述實施方案的一些實施例中，所述熱軟化載體是選自以下的成員：聚乙二醇、聚丙二醇、及其共聚物。在其它實施例中，根據(jù)任意上述實施方案，所述熱軟化載體是泊洛沙姆。在其它實施例中，根據(jù)任意上述實施方案，所述泊洛沙姆具有約2000至約18000道爾頓的分子量。在其它實施例中，所述泊洛沙姆具有約7000至約10000道爾頓的分子量。在其它實施例中，所述泊洛沙姆包含約40至約90重量%的聚乙二醇。在其它實施例中，所述泊洛沙姆是泊洛沙姆188(即，LutrolF68)。在其它實施例中，根據(jù)任意上述實施方案，所述熱軟化載體是聚乙二醇，例如，具有分子量約1500至約8000道爾頓、或約6000道爾頓的聚乙二醇。在一些實施方案中，上述方法進(jìn)一步包括：將所述氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)與抗粘劑一起碾磨、研磨或混合，例如，在使所述氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)與所述熱軟化載體接觸之前。在上述方法中有用的抗粘劑可以是本領(lǐng)域已知的任意抗粘劑，且可以選自本文描述的那些。在根據(jù)上述實施方案的一些實施例中，所述抗粘劑選自滑石、硬脂酸鎂、纖維素、纖維素衍生物、乳糖、明膠、海藻酸鹽、氫氧化鋁、氧化鎂、粘土、綠坡縷石、皂粘土、角叉菜膠、共聚維酮、鋰蒙脫石、聚甲基丙烯酸酯、多庫酯鈉、赤蘚醇、聚維酮、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、葡聚糖結(jié)合劑、淀粉、氧化鐵、高嶺土、硅酸鹽、玉米粉、糖、碳酸鈣、碳酸鎂、磷酸鈣、硫酸鈣、碳酸氫鹽、檸檬酸鹽和二氧化鈦。在根據(jù)任意上述實施方案的一些實施例中，所述抗粘劑是滑石。在根據(jù)任意上述實施方案的一些實施例中，以本文中所述的重量比(參見“抗粘劑”部分)，例如，約1:5至約5:1、約1:4至約2:1、或約1:4至約1:1，將所述抗粘劑與所述氧化的磷脂一起碾磨。在一些實施例中，所述藥物組合物中的抗粘劑的終濃度是約1至約30重量%。本文描述了其它示例性的抗粘劑:氧化的磷脂重量比。在根據(jù)任意上述實施方案的一些實施例中，上述方法進(jìn)一步包括：將所述熱軟化載體與觸變劑、膠凝劑或它們的組合相混合。在根據(jù)任意上述實施方案的一些實施例中，上述方法進(jìn)一步包括：將所述熱軟化載體與觸變劑相混合；例如，在使所述熱軟化載體與所述氧化的磷脂接觸之前。在根據(jù)任意上述實施方案的一些實施例中，所述觸變劑是蒸汽二氧化硅(也被稱作蒸氣沉積二氧化硅)。在根據(jù)任意上述實施方案的一些實施例中，所述觸變劑是Aerosil200。在根據(jù)任意上述實施方案的一些實施例中，所述觸變劑的濃度(相對于熱軟化載體和觸變劑的組合重量)是約0.25重量%至約10重量%。本文描述了其它有用的重量百分比。在一些實施方案中，上述方法進(jìn)一步包括：將所述藥物組合物填充進(jìn)膠囊殼中，由此形成膠囊劑。在一些實施例中，在高于所述熱軟化載體的熔點(diǎn)的溫度進(jìn)行所述填充，并且在冷卻至低于所述熱軟化載體的熔點(diǎn)以后，所述藥物組合物形成固體或半固體基質(zhì)。在一些實施例中，所述膠囊劑包含選自以下的殼材料：明膠、普魯蘭、淀粉和羥丙基甲基纖維素(HPMC)。在其它實施例中，所述殼材料是明膠。在根據(jù)上述方法的任意上述實施方案的一個實施例中，所述氧化的磷脂是VB-201。在一些實施方案中，本文提供了通過上述方法或其實施方案和實施例中的任一個制備的液體填充膠囊劑。根據(jù)本文的其它實施方案提供了生產(chǎn)包含氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)的液體填充組合物的方法，所述方法包括：在本文中所述的高于室溫的溫度，使所述氧化的磷脂(例如VB-201)與熱軟化載體(例如，如本文中所述的載體)接觸(例如，混合)。任選地，所述方法進(jìn)一步包括：加入抗粘劑。例如，所述方法可以進(jìn)一步包括：將所述氧化的磷脂與抗粘劑一起混合(例如，碾磨)，例如，在使所述氧化的磷脂與所述熱軟化載體接觸之前。所述方法可以進(jìn)一步包括：加入觸變劑。例如，所述方法可以進(jìn)一步包括：將所述熱軟化載體與觸變劑、膠凝劑或它們的組合混合，例如，在使所述氧化的磷脂(例如，其已經(jīng)與抗粘劑一起碾磨)與所述熱軟化載體接觸之前。根據(jù)一些實施方案，本文提供了一種生產(chǎn)包含氧化的磷脂(例如，VB-201)的液體填充膠囊劑的方法。在一個實施方案中，所述方法包括：用液體填充組合物(例如，如本文中所述的組合物)填充膠囊殼，所述液體填充組合物包含氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)和如本文中所述的熱軟化載體(例如，本文描述的聚亞烷基二醇)。任選地，在高于室溫的溫度(例如，至少40℃、至少50℃、至少60℃)進(jìn)行所述填充，且所述液體填充組合物在冷卻至室溫以后形成固體或半固體基質(zhì)。在根據(jù)任意上述實施方案的一些實施例中，所述膠囊殼任選地包含明膠、HPMC、普魯蘭、淀粉和/或本文描述的任意殼材料。在一些實施方案中，所述方法進(jìn)一步包括：使所述氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)(例如，造粒的VB-201或粉末化的VB-201)與所述熱軟化載體接觸(例如，混合)，以得到液體填充組合物。任選地，在將氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)與熱軟化載體混合之前，加熱所述熱軟化載體，從而軟化所述載體(例如，通過熔化)。在一些實施方案中，所述方法進(jìn)一步包括：在使所述氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)與所述熱軟化載體接觸(例如，混合)之前，將所述氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)與抗粘劑(例如，如本文中所述的抗粘劑)一起混合(例如，碾磨或研磨)?？梢砸员疚拿枋龅娜我庵亓勘龋缫约s1:3至約5:1抗粘劑:氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)的比例，混合所述氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)和所述抗粘劑。任選地，所述氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)和所述抗粘劑是呈粉末形式，并混合以形成粉末摻合物，或者一起碾磨以形成粉末摻合物。根據(jù)本領(lǐng)域已知的任意合適方法，可以完成所述氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)和所述抗粘劑的混合。任選地，通過選擇的方法執(zhí)行混合，從而提供均勻的混合物(例如，均勻的粉末摻合物)。在一種示例性的方法中，將所述氧化的磷脂(例如VB-201)和所述抗粘劑一起研磨或碾磨以形成均勻的粉末摻合物。在根據(jù)任意上述實施方案的一些實施例中，使用適合使被研磨的物質(zhì)的潛在溫度增加最小化的碾磨機(jī)/研磨機(jī)，研磨或碾磨所述氧化的磷脂(例如VB-201)和所述抗粘劑。合適的機(jī)器包括刀片式研磨機(jī)，諸如以快速旋轉(zhuǎn)的刀片(例如，在全速時約9000rpm)的原理工作的那些。一種示例性的碾磨機(jī)是Fitzpatrick碾磨機(jī)。理想地，給碾磨機(jī)配備輸出篩網(wǎng)或篩子，用于截留研磨過程的任意超尺寸的殘余物。所述篩子可以具有不同的網(wǎng)目大小。在根據(jù)任意上述實施方案的一些實施例中，所述篩子具有約20目至約80目、或約30目至約80目、或約40目至約80目、或約40目至約60目、或約50目。然后以提供所述氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)和/或抗粘劑在填充組合物中的期望濃度(例如，本文描述的濃度)的量，使所述氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)和所述抗粘劑的混合物與所述熱軟化載體(例如，熔化的載體)接觸或組合(例如，加入到后者中)以形成組合物?？商鎿Q地，將所述抗粘劑與所述熱軟化載體組合(例如，加入到后者中)從而形成混合物，然后將所述氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)與所述混合物組合(例如，加入到后者中)。任選地，所述組合物中的抗粘劑的終濃度是在以下范圍內(nèi)：約1至約30重量%，任選地約2至約25重量%，和任選地約3至約20重量%?？拐硠┑倪@樣的百分比可以任選地對應(yīng)于本文描述的抗粘劑與氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)的比例。根據(jù)任選的實施方案，所述方法進(jìn)一步包括：將觸變凝膠和/或膠凝劑(例如，本文描述的試劑)加入到填充組合物的其它成分中，使得所述填充組合物包含觸變凝膠和/或膠凝劑?？梢栽谒龇椒ǖ娜我怆A段，例如，在使VB-201與載體混合之前，在使VB-201與載體混合的同時，和/或在使VB-201與載體混合之后，將觸變凝膠和/或膠凝劑與VB-201和/或與載體混合。在一個示例性實施方案中，在使VB-201與載體混合之前，將觸變凝膠和/或膠凝劑加入到載體中。任選地，將觸變劑加入到所述組合物中，以得到如本文中所述的觸變劑的終濃度，例如，在0.25重量%至10重量%范圍內(nèi)的觸變劑的終濃度?？梢砸蕴囟亢捅壤旌咸畛浣M合物的成分(例如，VB-201、載體、抗粘劑、觸變凝膠和/或膠凝劑)，從而得到適合用于填充膠囊的填充組合物，其具有本文描述的成分的任意最終量和/或濃度。利用本領(lǐng)域已知的任意技術(shù)，包括，例如，高剪切混合器、平槳混合器、摻合機(jī)、帶形摻合機(jī)、雙錐體摻合機(jī)、行星式混合器、靜態(tài)混合器和聲處理，可以混合各成分。根據(jù)本文的其它實施方案，提供了根據(jù)本文描述的方法（例如，使用如本文中所述的液體填充組合物）制備的液體填充膠囊劑。膠囊的填充根據(jù)本領(lǐng)域已知的任意方法，可以用填充組合物填充膠囊和包囊所述組合物以得到如本文中所述的膠囊劑。硬殼膠囊劑的不同設(shè)計是本領(lǐng)域已知的，且可以用在本發(fā)明的實施方案中。相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員會知道用于填充任意給定設(shè)計的膠囊的技術(shù)。下面描述了一種示例性的得到膠囊劑的方法。通常在“預(yù)鎖定的（prelocked）”條件下將空膠囊供應(yīng)給填充機(jī)，其中膠囊體具有與其松松連接的帽。通常，在帽或體的匹配表面中提供一系列環(huán)或突出物，它們使得所述帽能夠松松地連接至所述體，使得所述帽和體在貯存過程中被保持在一起，但是使得所述帽能夠在填充膠囊之前被取下。已經(jīng)填充膠囊以后，將所述帽復(fù)位并強(qiáng)迫它超過預(yù)鎖定位置進(jìn)入完全鎖定位置?？商鎿Q地，設(shè)計其它類型的膠囊填充機(jī)來接收膠囊體和帽的分開供給。膠囊在填充以后被高速封閉，并且，盡管大多數(shù)在它們的帽或體設(shè)計中具有某種形式的排氣口，但是在正常的填充速度時，這可能不會完全有效地消除空氣或其它氣體在膠囊內(nèi)的捕集，由此使經(jīng)過填充的膠囊處于增壓狀態(tài)(例如高達(dá)1巴)，直到壓力與外界平衡。在膠囊的封閉過程中，將帽配合在體上面，并向上推所述體，直到它鎖住帽。所述帽是緊密配合的，且通常是體長度的大約一半，所以在鎖定之前它向下朝膠囊體移動較大的距離。這在捕集和增壓膠囊中具有活塞的作用。多余的氣體通常穿過帽和體之間的間隙逸出，并且可以在該區(qū)域提供排氣口以便促進(jìn)多余壓力的逸出?？商鎿Q地，膠囊可以利用特別緊密的鎖定機(jī)構(gòu)而不是排氣口(例如，如在Capsugel膠囊中)。在一些實施方案中，通過在帽和體之間的連接部周圍施加聚合物溶液帶，使膠囊具有帶。所述聚合物溶液任選地是與膠囊帽和/或體相同的聚合物在其溶劑中的溶液。形成帶是特別合適的，例如，用于提供光滑的膠囊表面進(jìn)行涂布，這會阻止膠囊的帽和體之間的移動(這會中斷涂布)。在用熔化的液體（其在施用之前固化為固態(tài)）填充膠囊的情況下，任選地在使膠囊中的固態(tài)處于預(yù)定形狀(例如，栓形)的條件下進(jìn)行填充。預(yù)定形狀可以增強(qiáng)其中含有的藥學(xué)活性劑的釋放特性的預(yù)測性。包裝和試劑盒任選地，將膠囊劑包裝在包裝材料中，并在包裝材料內(nèi)部或表面上標(biāo)識用于治療疾病或障礙，例如，炎性疾病或障礙。如果需要的話，根據(jù)本實施方案的膠囊劑可以存在于包裝或分配器裝置中，例如FDA（美國食品和藥品管理局）批準(zhǔn)的試劑盒，所述裝置可含有一個或多個含有氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-221或VB-219)的膠囊劑。所述包裝或分配器裝置可以包括例如金屬箔或塑料箔，例如但不限于泡罩包裝。所述包裝或分配器裝置可以帶有給藥說明書。所述包裝也可帶有與容器結(jié)合在一起的說明書（notice），其形式符合管理藥品的生產(chǎn)、使用或銷售的政府部門的規(guī)定，該說明書反映出政府部門對用于人用的組合物形式的批準(zhǔn)。例如，這樣的說明書可以是美國食品和藥品管理局關(guān)于處方藥批準(zhǔn)的標(biāo)簽，或者可以是批準(zhǔn)的產(chǎn)品插頁。也可以制備膠囊劑，其放置在合適的容器中，并且貼有用于治療本文定義的炎性疾病或障礙的標(biāo)簽。治療方法根據(jù)一些實施方案，本文描述的藥物組合物、填充組合物和膠囊劑是用于治療炎性疾病或障礙。本文進(jìn)一步提供了一種治療炎性疾病或障礙的方法，所述方法包括：給有此需要的受試者施用(例如，口服地)本文的藥物組合物，即，包含氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-219或VB-221)、熱軟化載體和任選的如本文中所述的抗粘劑的藥物組合物。本文進(jìn)一步提供了一種治療炎性疾病或障礙的方法，所述方法包括：給有此需要的受試者施用(例如，口服地)如本文中所述的包含氧化的磷脂(例如，VB-201、VB-208、VB-219或VB-221)的膠囊劑。根據(jù)任選的實施方案，所述炎性疾病或障礙是與內(nèi)源性氧化的脂質(zhì)有關(guān)的炎性疾病或障礙。本文使用的短語“內(nèi)源性氧化的脂質(zhì)”是指，作為炎性過程和其它細(xì)胞或體液介導(dǎo)的過程的結(jié)果，在體內(nèi)存在的或形成的一種或多種氧化的脂質(zhì)。氧化的低密度脂蛋白（氧化的-LDL）是與炎性疾病或障礙有關(guān)的內(nèi)源性氧化的脂質(zhì)的實例。根據(jù)本發(fā)明的示例性實施方案的炎性疾病或障礙包括：銀屑?。ɡ?，斑塊狀銀屑?。?、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和動脈粥樣硬化和相關(guān)病癥，諸如血管炎癥，即，動脈的炎癥（例如，頸動脈炎癥和/或主動脈炎癥）。根據(jù)本發(fā)明的示例性實施方案的炎性疾病或障礙的其它實例包括：多發(fā)性硬化和炎性腸?。ɡ纾匝仔阅c?。?。根據(jù)本發(fā)明的實施方案的代表性的炎性疾病和障礙包括，例如，特發(fā)性炎性疾病或障礙、慢性炎性疾病或障礙、急性炎性疾病或障礙、自身免疫疾病或障礙、傳染性疾病或障礙、炎性的惡性疾病或障礙、炎性的移植相關(guān)的疾病或障礙、炎性的變性疾病或障礙、超敏反應(yīng)相關(guān)的疾病或障礙、炎性的心血管疾病或障礙、炎性的腦血管疾病或障礙、外周血管疾病或障礙、炎性的腺性疾病或障礙、炎性的胃腸道疾病或障礙、炎性的皮膚疾病或障礙、炎性的肝臟疾病或障礙、炎性的神經(jīng)學(xué)疾病或障礙、炎性的肌肉-骨骼疾病或障礙、炎性的腎臟疾病或障礙、炎性的生殖疾病或障礙、炎性的全身性疾病或障礙、炎性的結(jié)締組織疾病或障礙、炎性的腫瘤、壞死、炎性的植入物相關(guān)的疾病或障礙、炎性的衰老過程、免疫缺陷疾病或障礙、增殖性疾病和障礙和炎性的肺疾病或障礙，如下文詳述。超敏反應(yīng)的非限制性實例包括：I型超敏反應(yīng)、II型超敏反應(yīng)、III型超敏反應(yīng)、IV型超敏反應(yīng)、速發(fā)型超敏反應(yīng)、抗體介導(dǎo)的超敏反應(yīng)、免疫復(fù)合物介導(dǎo)的超敏反應(yīng)、T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的超敏反應(yīng)、遲發(fā)型超敏反應(yīng)、輔助T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的超敏反應(yīng)、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的超敏反應(yīng)、TH1淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的超敏反應(yīng)和TH2淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的超敏反應(yīng)。炎性心血管疾病或障礙的非限制性實例包括：阻塞性疾病或障礙、動脈粥樣硬化、心臟瓣膜病、狹窄、再狹窄、支架內(nèi)狹窄、心肌梗塞、冠狀動脈病、急性冠狀綜合征、充血性心力衰竭、心絞痛、心肌局部缺血、血栓形成、韋格納肉芽腫病（Wegener’sgranulomatosis）、高安動脈炎（Takayasu′sarteritis）、川崎綜合征、抗因子VIII自身免疫性疾病或障礙、壞死性小血管脈管炎、顯微鏡下多血管炎、Churg和Strauss綜合征（ChurgandStrausssyndrome）、微量免疫（pauci-immune）局灶性壞死性腎小球性腎炎、新月體性腎小球性腎炎、抗磷脂綜合征、抗體誘發(fā)的心力衰竭、血小板減少性紫癜、自身免疫性溶血性貧血、心肌自身免疫、Chagas氏疾病或障礙和抗輔助T淋巴細(xì)胞自身免疫。狹窄是血管的阻塞性疾病，通常是由動脈粥樣化斑塊和增加的血小板活性所致，最主要影響冠狀血管。再狹窄是通常狹窄血管阻塞減少后的進(jìn)行性再阻塞。在血管開放需要支架的機(jī)械支持的情況下，可發(fā)生支架內(nèi)狹窄，重新阻塞經(jīng)治療的血管。腦血管疾病或障礙的非限制性實例包括：中風(fēng)、腦血管炎癥、腦出血和脊椎動脈功能不全（vertebralarterialinsufficiency）。外周血管疾病或障礙的非限制性實例包括：壞疽、糖尿病性血管病、缺血性腸病、血栓形成、糖尿病性視網(wǎng)膜病和糖尿病性腎病。自身免疫性疾病或障礙的非限制性實例包括：由免疫應(yīng)答（例如針對自身抗原等的自身抗體或細(xì)胞介導(dǎo)的免疫）引起的所有疾病。代表性實例是慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、混合性結(jié)締組織病、結(jié)節(jié)性多動脈炎、多肌炎/皮肌炎、干燥綜合征、白塞病、多發(fā)性硬化、自身免疫性糖尿病、橋本病、銀屑病、原發(fā)性粘液性水腫、惡性貧血、重癥肌無力、慢性活動性肝炎、自身免疫性溶血性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜、葡萄膜炎、脈管炎（vasculitides）和肝素誘發(fā)的血小板減少癥。炎性腺性疾病或障礙的非限制性實例包括：胰腺疾病或障礙、I型糖尿病、甲狀腺疾病或障礙、格雷夫斯病、甲狀腺炎、自發(fā)性自身免疫性甲狀腺炎、橋本甲狀腺炎、特發(fā)性粘液性水腫、卵巢自身免疫、自身免疫性抗精子不育癥、自身免疫性前列腺炎和I型自身免疫性多腺綜合征。炎性的胃腸道疾病或障礙的非限制性實例包括：結(jié)腸炎、回腸炎、克羅恩氏病、慢性炎性腸病、炎性腸綜合征、炎性腸病、乳糜瀉、潰瘍性結(jié)腸炎、潰瘍、皮膚潰瘍、褥瘡、胃潰瘍、消化性潰瘍、口腔潰瘍、鼻咽潰瘍、食管潰瘍、十二指腸潰瘍和胃腸潰瘍。炎性皮膚疾病或障礙的非限制性實例包括：痤瘡、自身免疫性大皰性皮膚病、尋常型天皰瘡、大皰性類天皰瘡、落葉型天皰瘡、接觸性皮炎和藥疹。炎性肝臟疾病或障礙的非限制性實例包括：自身免疫性肝炎、肝硬化和膽汁性肝硬化。炎性神經(jīng)學(xué)疾病或障礙的非限制性實例包括：多發(fā)性硬化、阿爾茨海默氏病、帕金森病、重癥肌無力、運(yùn)動神經(jīng)病、格-巴二氏綜合征、自身免疫性神經(jīng)病、朗-愛二氏肌無力綜合征、副腫瘤性神經(jīng)學(xué)疾病或障礙、副腫瘤性小腦萎縮、非副腫瘤性僵體綜合征、進(jìn)行性小腦萎縮、羅斯默森腦炎（Rasmussen’sencephalitis）、肌萎縮性側(cè)索硬化、小舞蹈?。⊿ydehamchorea）、抽動穢語綜合征、自身免疫性多內(nèi)分泌腺病、免疫異常性神經(jīng)病、獲得性神經(jīng)性肌強(qiáng)直、多關(guān)節(jié)彎曲、亨廷頓病、AIDS相關(guān)的癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化（AML）、多發(fā)性硬化、中風(fēng)、炎性視網(wǎng)膜病或障礙、炎性眼病或障礙、視神經(jīng)炎、海綿狀腦病、偏頭痛、頭痛、叢集性頭痛和僵體綜合征。炎性結(jié)締組織疾病或障礙的非限制性實例包括：自身免疫性肌炎、原發(fā)性干燥綜合征、平滑肌自身免疫性疾病或障礙、肌炎、腱炎、韌帶炎、軟骨炎、關(guān)節(jié)炎癥、滑膜炎、腕管綜合征、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、骨骼炎、自身免疫性耳部疾病或障礙和內(nèi)耳自身免疫性疾病或障礙。炎性腎臟疾病或障礙的非限制性實例包括：自身免疫性間質(zhì)性腎炎和/或腎癌。炎性的生殖性疾病或障礙的非限制性實例包括：習(xí)慣性流產(chǎn)、卵巢囊腫或月經(jīng)相關(guān)的疾病或障礙。炎性的全身性疾病或障礙的非限制性實例包括：系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化癥、膿毒性休克、中毒性休克綜合征和惡病質(zhì)。傳染性疾病或障礙的非限制性實例包括：慢性傳染性疾病或障礙、亞急性傳染性疾病或障礙、急性傳染性疾病或障礙、病毒性疾病或障礙、細(xì)菌性疾病或障礙、原生動物性疾病或障礙、寄生蟲性疾病或障礙、真菌性疾病或障礙、支原體性疾病或障礙、壞疽、膿毒病、朊病毒性疾病或障礙、流感、肺結(jié)核、瘧疾、獲得性免疫缺陷綜合征和嚴(yán)重急性呼吸綜合征。炎性的移植相關(guān)的疾病或障礙的非限制性實例包括：移植物排斥、慢性移植物排斥、亞急性移植物排斥、急性移植物排斥、過急移植物排斥和移植物抗宿主疾病或障礙。示例性的植入物包括：假體性植入物、乳房植入物、硅酮植入物、牙植入物、陰莖植入物、心臟植入物、人造關(guān)節(jié)、骨折修復(fù)裝置、骨置換植入物、藥物遞送植入物、導(dǎo)管、起搏器、人造心臟、人造心臟瓣膜、藥物釋放植入物、電極和呼吸器插管。炎性腫瘤的非限制性實例包括：惡性腫瘤、良性腫瘤、實體瘤、轉(zhuǎn)移瘤和非實體瘤。炎性的肺疾病或障礙的非限制性實例包括：哮喘、變應(yīng)性哮喘、肺氣腫、慢性阻塞性肺疾病或障礙、結(jié)節(jié)病和支氣管炎。增殖性疾病或障礙的一個實例是癌癥。在根據(jù)任意上述實施方案的一些實施例中，與除了如本文中所述的氧化的磷脂以外的另一種活性藥學(xué)試劑伴隨地，將本文的藥物組合物或本文的膠囊劑施用給受試者(共同治療)。例如，與抑制素伴隨地將本文的藥物組合物或膠囊劑施用給受試者(即，在給所述受試者施用氧化的磷脂時，所述受試者接受抑制素療法)。在一個實施方案中，在單獨(dú)的劑型中施用抑制素?？梢栽谂c抑制素相同的天時間或在不同的天時間施用氧化的磷脂。其它定義本文使用的術(shù)語“約”是指±10%。術(shù)語“包含”、“包括”、“具有”和它們的變化形式是指“包括但不限于”。術(shù)語“由……組成”是指“包括且不限于”。詞語“示例性的”在本文中用于表示“充當(dāng)一個實施例、實例或例證”。被描述為“示例性的”任意實施方案不一定解釋為，與其它實施方案相比優(yōu)選的或有利的，和/或排除來自其它實施方案的特征的并入。詞語“任選地”在本文中用于表示“在一些實施方案中提供，且在其它實施方案中不提供”。本發(fā)明的任意具體實施方案可以包括多個“任選的”特征，除非這樣的特征相矛盾。除非上下文另外清楚地指明，本文使用的單數(shù)形式“一個”、“一種”和“所述”包括復(fù)數(shù)所指。例如，術(shù)語“一種化合物”或“至少一種化合物”可以包括多種化合物，包括它們的混合物。在本申請中，本發(fā)明的不同實施方案可以以范圍形式呈現(xiàn)。應(yīng)當(dāng)理解，范圍形式的描述僅僅是為了方便和簡潔，不應(yīng)當(dāng)理解為對本發(fā)明范圍的硬性限制。因此，范圍的描述應(yīng)當(dāng)視作具有具體公開的所有可能的子范圍以及在該范圍內(nèi)的單個數(shù)值。例如，諸如從1至6的范圍的描述，應(yīng)當(dāng)視作具有諸如從1至3、從1至4、從1至5、從2至4、從2至6、從3至6等具體公開的子范圍以及諸如1、2、3、4、5和6等在該范圍內(nèi)的單個數(shù)值。無論范圍的寬度，這同樣適用。每當(dāng)在本文中指示數(shù)值范圍時，意在包括在指示范圍內(nèi)的任意引用的數(shù)值(分?jǐn)?shù)或整數(shù))。短語“范圍是（第一個指示數(shù)字）至（第二個指示數(shù)字）/范圍在（第一個指示數(shù)字）和（第二個指示數(shù)字）之間”和“范圍是（第一個指示數(shù)字）至（第二個指示數(shù)字）/范圍從（第一個指示數(shù)字）至（第二個指示數(shù)字）”在本文中互換使用，意在包括第一個和第二個指示數(shù)字和其間的所有分?jǐn)?shù)和整數(shù)數(shù)值。本文使用的術(shù)語“方法”是指完成給定任務(wù)的方式、手段、技術(shù)和程序，包括、但不限于，化學(xué)、藥理學(xué)、生物學(xué)、生化和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的從業(yè)人員已知的那些方式、手段、技術(shù)和程序或可以從已知的方式、手段、技術(shù)和程序容易地開發(fā)出的那些。本文使用的術(shù)語“治療”包括消除、基本上抑制、減緩或逆轉(zhuǎn)病癥的進(jìn)展，基本上改善病癥的臨床或美學(xué)癥狀，或基本上預(yù)防病癥的臨床或美學(xué)癥狀的出現(xiàn)。除非另有說明，否則本文使用的術(shù)語“烷基”是指，具有指定的碳原子數(shù)目的直鏈或支鏈烴基(例如，C1-C10是指1-10個碳原子)。在本申請的上下文中，例如，就式(I)、(II)和(III)中的變量R1而言，烷基通常具有1-30個碳原子，例如具有10-30個碳原子，12-30個碳原子，或14-30個碳原子。其它示例性的烷基具有14-20個碳原子。示例性的烷基包括十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、順式-9-十六烯基和(2-辛基)十二烷基。在其它實施例中，例如，就式(I)、(II)和(III)中的變量R5而言，所述烷基是具有1-10個碳原子、1-8個碳原子、1-6個碳原子或1-4個碳原子的“低級烷基”基團(tuán)?！暗图壨榛睔埢睦影?、但不限于：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基，以及例如正戊基、正己基、正庚基和正辛基的同系物和異構(gòu)體。術(shù)語“烷基”包括二價和多價殘基。例如，在適當(dāng)時，例如，當(dāng)所述式指示烷基是二價的時，術(shù)語“烷基”包括“亞烷基”。術(shù)語“烷基”包括如本文中定義的“烯基”和“炔基”。術(shù)語“亞烷基”是指二價(二殘基)烷基，其中烷基在本文中定義。通常，“亞烷基”基團(tuán)具有1-30個碳原子。碳原子的數(shù)目的其它示例性范圍是關(guān)于“烷基”描述的那些。“亞烷基”的例子是亞丁基(-CH2CH2CH2CH2-)，但不限于此。術(shù)語“烯基”表示具有2-30個碳原子和至少一個雙鍵的直鏈或支鏈烴基。碳原子數(shù)目的其它示例性范圍是關(guān)于“烷基”描述的那些。典型的“烯基”基團(tuán)具有12-30個碳原子和至少一個雙鍵。在一個實施方案中，“烯基”基團(tuán)具有14-30個碳原子或14-20個碳原子和至少一個雙鍵。一個示例性的“烯基”基團(tuán)是順式-9-十六烯基。具有2-10、2-8、2-6或2-4個碳原子的示例性的“低級烯基”基團(tuán)包括乙烯基、2-丙烯基、1-丁-3-烯基、巴豆基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、2-異戊烯基、1-戊-3-烯基、1-己-5-烯基等。術(shù)語“炔基”表示具有2-30個碳原子和至少一個三鍵的直鏈或支鏈、不飽和的或多不飽和的烴基。碳原子數(shù)目的其它示例性范圍是關(guān)于“烷基”描述的那些。在本申請的上下文中，“炔基”基團(tuán)通常具有12-30個碳原子和至少一個三鍵。在本文的一些實施例中，“炔基”基團(tuán)具有12-20個碳原子和至少一個三鍵?！叭不被鶊F(tuán)可以額外包括一個或多個雙鍵。其它“炔基”基團(tuán)是具有2-10個碳原子(例如，2-6個碳原子)的“低級炔基”基團(tuán)，其包括丙-1-炔基、丙-2-炔基(即，炔丙基)、乙炔基和3-丁炔基。應(yīng)當(dāng)理解，為了清楚的目的，在分開的實施方案的上下文中描述的本發(fā)明的某些特征同樣可以在單個實施方案中組合提供。相反，為了簡潔，在單個實施方案的上下文中描述的本發(fā)明的各種特征也可以分開地或以任何合適的亞組合的形式提供，或在適合本發(fā)明的任意其它所述實施方案時提供。在不同實施方案的上下文中描述的某些特征不應(yīng)當(dāng)視作那些實施方案的必要特征，除非該實施方案在沒有那些元素時不可實現(xiàn)。上文描述的和在下面的權(quán)利要求書部分中要求保護(hù)的本發(fā)明的不同實施方案和方面，可以得到下述實施例的實驗支持。實施例現(xiàn)在參考下述實施例，所述實施例與以上的描述一起以非限制性方式例證本發(fā)明的一些實施方案。材料和方法材料：得自Colorcon；明膠得自DGStoess；LauroglycolFCC得自Gattefosse；硬脂酸鎂得自Procter&Gamble；AMB得自Colorcon；PEG6000得自BASF；泊洛沙姆188(F68)得自BASF；0號明膠膠囊劑得自Qualicaps和Capsugel；滑石(PhEur)得自Fluka；生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)得自EastmanChemicalCo.；TWEEN80得自和VB-201得自Cordenpharma(以前的Genzyme)。比重測定蒸汽吸著：使用IGAsorpMoistureSorptionAnalyser(HidenAnalytical)，分析吸著。將VB-201的樣品小心地放在儀器的超微量天平上，并在干燥氮?dú)?<0.1%相對濕度)的氣流(250標(biāo)準(zhǔn)立方厘米/分鐘)中干燥，直到已經(jīng)達(dá)到平衡。然后將樣品暴露于下述水相對濕度分布：10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%和90%相對濕度，從而允許在每個步驟處達(dá)到平衡(99.5%步驟完成)。繼續(xù)研究3天的時段。從每個步驟的平衡質(zhì)量值計算吸著等溫線。等溫量熱法：新鮮制備88mgVB-201、262mgLauroglycolFCC、和88mgVB-201與262mgLauroglycolFCC組合的樣品，并立即加載進(jìn)量熱儀(TAM,ThermometricAB,瑞典)，然后允許所述裝置在25℃平衡30分鐘的時段。使用指定的軟件包Digitam4.1，每15秒收集數(shù)據(jù)持續(xù)24小時的時段。使用含有350mg水的樣品作為參照。使用繪圖軟件包Origin(MicrocalSoftwareInc.,USA)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。使用電置換方法校準(zhǔn)量熱儀，并用300μW的放大器范圍運(yùn)行。示差掃描量熱法(DSC)：將大約5mg樣品置于鋁DSC盤中，并用針孔蓋密封。將樣品加載進(jìn)保持在10℃的Pyris1示差掃描量熱儀(PerkinElmer)中，然后冷卻至-20℃。平衡以后，以10℃/分鐘的速率，將樣品從-20℃加熱至100℃，在100℃保持1分鐘，并以20℃/分鐘的速率從100℃冷卻至-20℃。在溫度循環(huán)過程中，以20ml/分鐘的流速，用氮?dú)鈨艋瘶悠芬苑乐寡趸?。在分析之前，對量熱儀進(jìn)行溫度校準(zhǔn)，并使用銦參比標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行熱流校準(zhǔn)。熱重量分析法(TGA)：將大約5-10mg樣品置于鉑盤中，并加載進(jìn)保持在環(huán)境溫度的TGA1熱重量分析儀中。然后以10℃/分鐘的速率，將樣品從5℃加熱至300℃，同時監(jiān)測樣品的重量。以20ml/分鐘的流速，使用氮?dú)鈨艋瘶悠?，以防止加熱后氧化。在分析之前，對儀器使用alumel參比標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行溫度校準(zhǔn)，并使用100mg校準(zhǔn)重量進(jìn)行重量校準(zhǔn)。粉末袋（powder-pocket）動態(tài)機(jī)械分析：動態(tài)機(jī)械分析(DMA)測量隨著溫度而變化的樣品的機(jī)械性能。使固體樣品遭受振蕩應(yīng)力，所述振蕩應(yīng)力在樣品內(nèi)產(chǎn)生振蕩應(yīng)變。測量施加的力以及產(chǎn)生的位移的振幅和相位。大多數(shù)材料表現(xiàn)出粘彈性，使得振蕩應(yīng)變比施加的振蕩應(yīng)力滯后相位差δ。模量(力或應(yīng)力與變形或應(yīng)變之比)因而具有同相分量（其對應(yīng)于彈性響應(yīng)且被定義為儲能模量）以及非同相粘稠分量（被定義為損耗模量）。損耗模量與儲能模量之比等于阻尼參數(shù)tanδ，后者與每個循環(huán)的消散的機(jī)械能(主要隨著加熱)與儲備的機(jī)械能之比成比例。粉末袋DMA允許通過將粉末保持在薄鋼板之間來分析粉末。使用PerkinElmerDMA8000儀器進(jìn)行實驗。將大約50mg樣品粉末裝載進(jìn)金屬袋，將其封閉以形成大約0.4mm的被包裝在袋中的粉末的薄夾心。然后將袋直接夾在儀器中，一個末端進(jìn)入剛性框架中，另一個末端連接至移動驅(qū)動軸。用于在軟件中確定力數(shù)據(jù)的實驗幾何形狀是使用單頻率變形模式在單個懸臂梁彎曲中的矩形橫截面。使袋發(fā)生彎曲振蕩運(yùn)動進(jìn)入和離開平面，從而造成在袋的2個平板之間的粉末的水平剪切。以2℃/分鐘的速率，將樣品從-20℃加熱至50℃。使用優(yōu)化過的實驗條件，即，在1Hz、10Hz和30Hz頻率下0.05mm的動態(tài)位移。然后從測量的動態(tài)位移振幅計算模量。使用銦的熔點(diǎn)(156.6℃)校準(zhǔn)儀器的溫度，并根據(jù)生產(chǎn)商的說明書通過將大約100克的已知重量放在驅(qū)動軸上來校準(zhǔn)儀器的力。概述：通過公開的操作(參見，例如，美國專利申請?zhí)?1/650,973)，合成地制備VB-201，通過在減壓下蒸發(fā)從溶劑干燥，并烘干。得到蠟狀固體材料，其在室溫18-22℃會容易地破碎和粉化。將VB-201進(jìn)一步表征為高度吸濕的。API(活性藥物成分)的這些物理化學(xué)性質(zhì)提示，常規(guī)口服不能開發(fā)固體劑型(例如片劑或粉末摻合物膠囊劑)。因此，進(jìn)行了開發(fā)增溶的藥物的液體填充膠囊劑(其保持為液態(tài))或在冷卻后變成固體的熔化的載體的液體填充膠囊劑的研究。下述實施例描述了用于開發(fā)VB-201的合適口服劑型的途徑。實施例1使用LauroglycolFCC載體將VB-201包囊在明膠膠囊中試驗了VB-201在LauroglycolFCC(丙二醇月桂酸酯)中的溶解度，并發(fā)現(xiàn)為至少255mg/克。還發(fā)現(xiàn)VB-201在LauroglycolFCC中穩(wěn)定超過66天的時程(數(shù)據(jù)未顯示)?；谶@些結(jié)果。認(rèn)為LauroglycolFCC是VB-201的合適液體載體。為了試驗VB-201在明膠膠囊中的穩(wěn)定性，給0號膠囊填充255mg/克的在LauroglycolFCC中的VB-201，然后密封。將膠囊劑貯存在下述貯存條件下：a)在4℃的環(huán)境相對濕度；b)在室溫的65%相對濕度；和c)在40℃的75%相對濕度。如在表1中所示，與在沒有膠囊存在下關(guān)于在LauroglycolFCC中的VB-201得到的結(jié)果相比，膠囊劑中的VB-201含量下降。為了確定VB-201是否以造成VB-201難以分析的方式與明膠相互作用，從明膠膠囊劑提取VB-201以便回收與明膠相互作用的任何VB-201。在24天或59天以后，從貯存取出膠囊劑。如在下面表1中所示，當(dāng)通過膠囊劑提取來測定VB-201時，即使在4℃在環(huán)境相對濕度或在室溫在65%相對濕度貯存59天以后，沒有觀察到VB-201的顯著損失。在40℃在75%相對濕度貯存的膠囊劑的VB-201含量下降了大約20%。表1：通過取樣未密封的膠囊劑和通過從膠囊劑提取VB-201確定的VB-201在明膠膠囊中的穩(wěn)定性上述結(jié)果提示，VB-201在貯存期間會與明膠膠囊相互作用，但是當(dāng)膠囊分解時會回收VB-201。因此，當(dāng)膠囊在腸中分解時，VB-201可用于吸收。然后以更大的規(guī)模包囊VB-201。在大約40℃的溫度，將VB-201溶解在LauroglycolFCC中。然后使用Bosch1500L填充機(jī)在類似地稍微升高的溫度將溶液包囊在明膠膠囊中。然后在QualisealS100封帶機(jī)上用明膠給膠囊封帶。制備了含有5、20、25和100mgVB-201的膠囊劑。也制備了含有LauroglycolFCC、不含VB-201的安慰劑膠囊劑。然后在減壓下對膠囊劑進(jìn)行滲漏試驗，且在適當(dāng)時，轉(zhuǎn)移用于在ManestyAccelacota包衣機(jī)中的（一種藥用腸溶衣制劑）涂布。AMB（一種水汽屏障底衣）底層以防止水汽穿過涂層遷移，所述遷移會在溶出試驗中軟化和扭曲膠囊。在用腸溶衣涂布之前注意到在膠囊中形成滲漏。將滲漏源鑒別為膠囊的漸進(jìn)性破裂，這能夠?qū)е履z囊中的所有VB-201的損失。在有包衣的膠囊劑中或在無包衣的安慰劑膠囊劑(即，不含VB-201)中沒有觀察到破裂。上述結(jié)果指示，可以將VB-201包囊在液體填充明膠膠囊中，但是VB-201會造成無包衣的明膠膠囊的破裂。實施例2VB-201的吸濕性檢查了VB-201的物理性能，以便理解VB-201造成明膠膠囊破裂（如在實施例1中所述）的機(jī)制。通過將VB-201懸浮于0.1MHCl水溶液(pH1)或50mM磷酸鹽緩沖液(pH5和7)中，確定VB-201的水溶解度。在最初的手工混合以后，通過渦旋和浴聲處理進(jìn)一步混合制品，以嘗試實現(xiàn)藥物的溶解。使用光學(xué)顯微術(shù)檢查不溶物質(zhì)的存在。使用該方法，確定了VB-201在每個試驗的pH值的溶解度超過225mg/克。因而，VB-201是相對水溶性的。通過比重測定蒸汽吸著分析（如在材料和方法部分中所述），確定VB-201對水分的吸收。如在圖1A和1B中所示，當(dāng)將VB-201暴露于0%相對濕度時，觀察到輕微的重量減輕。該結(jié)果指示，VB-201含有一些吸收的水。如在圖1A和1B中進(jìn)一步指示的，VB-201的重量隨著相對濕度逐漸增加至40%而輕微增加(大約3.5%)，隨后所述重量隨著相對濕度增加超過40%（特別是在40%至60%相對濕度的范圍內(nèi)）而較大增加(>30%)。這些結(jié)果提示，在40%至60%的相對濕度在VB-201中發(fā)生相變，形成水合狀態(tài)或形成過飽和溶液。如在圖1B中進(jìn)一步顯示的，吸著和解吸曲線在60%至90%相對濕度范圍內(nèi)是類似的，而在0%至60%相對濕度范圍內(nèi)，在所述曲線之間存在顯著差異(滯后)。這些結(jié)果提示，在60%和90%相對濕度之間，水被簡單地吸收進(jìn)結(jié)構(gòu)主體中，沒有與樣品的化學(xué)相互作用(物理吸附)，而在0%和60%相對濕度之間，存在更強(qiáng)烈地結(jié)合的水物質(zhì)從樣品的吸著和解吸。上述結(jié)果進(jìn)一步指示，VB-201是高度吸濕的。只要相對濕度維持在40%以下，VB-201就吸濕性而言是物理上穩(wěn)定的。大于40%的相對濕度會導(dǎo)致過飽和溶液的形成，VB-201可能潮解。由于高度吸濕的物質(zhì)即使當(dāng)溶解在疏水油相(例如，LauroglycolFCC)中時也可以潛在地從外部環(huán)境吸收水，吸濕性可以影響制劑和/或膠囊劑的穩(wěn)定性，特別當(dāng)使用軟明膠膠囊時。明膠膠囊為穩(wěn)定時的相對濕度范圍位于35%和65%之間，而VB-201在該范圍是高度吸濕的。由于幾乎所有的化學(xué)或物理過程伴有熱變化，也使用等溫量熱法（如在材料和方法部分中所述）檢查了VB-201和LauroglycolFCC(單獨(dú)地和組合地)。初步結(jié)果顯示在圖2、3和4中。如在圖2中所示，VB-201在前11小時內(nèi)表現(xiàn)出大約-6μW的吸熱信號。該結(jié)果指示VB-201的不穩(wěn)定性。如在圖3和4中所示，對于LauroglycolFCC(圖3)或?qū)τ贚auroglycolFCC+VB-201(圖4)，沒有觀察到顯著的信號。這些結(jié)果指示，VB-201發(fā)生變化，但是LauroglycolFCC會阻止該變化。結(jié)果與以下機(jī)制一致：其中VB-201吸收水分而LauroglycolFCC排斥水分，由此限制VB-201的吸收。上述結(jié)果與在實施例1中描述的VB-201和明膠之間的相互作用一起提示，如在實施例1中描述的VB-201-相關(guān)的明膠膠囊破裂和隨后的滲漏是由于VB-201的吸濕性質(zhì)。實施例3使用固體載體將VB-201包囊在明膠膠囊中為了提供更穩(wěn)定的含有VB-201的明膠膠囊劑，通過將VB-201加入到熔化的賦形劑中，將VB-201摻入具有低熔點(diǎn)的固體賦形劑中。預(yù)期固體制劑是有利的，因為不可能滲漏，VB-201被固定化，且因此防止與明膠殼壁的相互作用，并限制VB-201對水的吸收。為了促進(jìn)HPLC分析，選擇幾乎沒有紫外吸收且水溶性的賦形劑。進(jìn)一步選擇賦形劑從而得到FDA批準(zhǔn)?；谇笆鰳?biāo)準(zhǔn)，選擇PEG6000(具有6000道爾頓分子量的聚乙二醇)和TPGS(生育酚聚乙二醇琥珀酸酯)作為合適的賦形劑，并進(jìn)行試驗以確定哪種賦形劑提供最好穩(wěn)定性。TPGS的熔點(diǎn)是約40℃，PEG6000的熔點(diǎn)是約60℃。以在TPGS和PEG6000中的20%(w/w)VB-201，制備二元混合物，所述濃度匹配在100mg劑量單位中的VB-201濃度。在油浴中熔化賦形劑，并在高剪切混合下將研磨的VB-201摻入混合物中。通過目檢，觀察到兩種摻合物形成均勻的混合物。將賦形劑(不含VB-201)和二元混合物的樣品在密封的琥珀色玻璃瓶中在40℃+75%相對濕度或在5℃貯存4周。還使用大約500mg混合物填充從2個生產(chǎn)商(Shionogi和Capsugel)中的任一個得到的0號明膠膠囊，并將膠囊劑封帶，然后在上述的條件下貯存。1周以后，盡管觀察到滲漏且?guī)缀跛械哪z囊是易碎的，但是用基于TPGS的制劑填充的膠囊沒有表現(xiàn)出破裂或變形。但是，即使在4周以后，除了沒有表現(xiàn)出破裂或變形以外，用基于PEG6000的制劑填充的膠囊也沒有表現(xiàn)出滲漏或脆變?；谠摻Y(jié)果，選擇PEG6000作為用于后續(xù)試驗的賦形劑。實施例4VB-201和PEG6000載體的機(jī)器包囊通過機(jī)器包囊，大規(guī)模(12,000-24,000粒)制備含有25mg或100mgVB-201的VB-201明膠膠囊劑。在Schweizer混合器中在65℃熔化PEG6000，然后在氮?dú)庀聯(lián)饺隫B-201，其為在小規(guī)模刀片式摻合機(jī)中生產(chǎn)的粉末。使用平槳攪拌和全速高剪切混合，混合該混合物。將混合物脫氣并轉(zhuǎn)移至Bosch全規(guī)模填充機(jī)的被加熱的漏斗，在此處在65℃的目標(biāo)溫度包囊制劑。然后如在實施例1中所述，將膠囊封帶，并用腸溶包衣涂布。使用與上述那些類似的操作，以更小的規(guī)模(3,400粒)制備含有5、10或25mgVB-201的額外膠囊劑批次。將VB-201摻入不銹容器內(nèi)的熔化的PEG6000中，用刮勺混合，然后使用小試規(guī)模高剪切混合器分散。然后將混合物脫氣和如上所述包囊，但是不給膠囊封帶或涂布。高剪切混合后，所述混合物通過目檢似乎不具有任何不勻一性，盡管觀察到它們具有“壁紙糊（wallpaperpaste）”稠度。另外，VB-201在摻入后變成粘性的，且一些塊在穿過高剪切頭前需要用刮勺來分散。為了試驗VB-201含量的準(zhǔn)確度和均勻度，測定VB-201含量，并將結(jié)果總結(jié)在下面的表2中。表2:含有PEG6000載體的膠囊劑的VB-201含量和均勻度如在表2中所示，所有批次的平均VB-201含量接近目標(biāo)的100%。但是，在有些批次中的含量均勻度是相對較低的。由于膠囊劑具有均勻的重量，相對較低的均勻度指示，在混合物中存在不勻一性。假定不勻一性由于粘稠塊（其在將VB-201加入到熔化的PEG6000中時形成）而存在于混合物中。因此進(jìn)行了小試規(guī)模試驗，其中將VB-201在加入到PEG6000中之前與PEG6000一起研磨，以便將VB-201容易地?fù)饺隤EG6000中。將1份研磨的VB-201與1、2或3份研磨的PEG6000在室溫組合，以形成自由流動的粉末摻合物。這些摻合物會極大地增加VB-201摻入熔化的PEG6000中的容易度，并且選擇2:1的PEG6000:VB-201比例作為進(jìn)一步試驗的最佳折中。然后如下制備膠囊劑批次(3,400粒膠囊)：將VB-201/PEG6000摻合物摻入不銹容器內(nèi)的熔化的PEG6000中，用刮勺混合，然后使用小試規(guī)模高剪切混合器分散。然后將混合物脫氣和如上所述包囊。不給膠囊涂布腸溶包衣。VB-201的摻入得到顯著改善，在摻入以后沒有形成粘稠的塊。在混合以后不會看到不勻一性，并且使用該混合物在65℃填充膠囊沒有任何困難。為了試驗VB-201含量的準(zhǔn)確度和均勻度，測定了VB-201含量，結(jié)果總結(jié)在下面的表3中。表3:從與PEG6000一起研磨的VB-201制備的膠囊劑的VB-201含量和均勻度如在表3中所示，所有批次中的平均VB-201含量接近目標(biāo)的100%，但是含量均勻度較差。實施例5VB-201和PEG6000載體的手工包囊為了提高同質(zhì)性，在不使用機(jī)器填充的情況下制備含有10mgVB-201的膠囊劑，其中物質(zhì)可以與混合物分離、粘著和/或從其濾出。使用在實施例4中描述的操作，從含有1份VB-201和2份PEG6000的摻合物制備混合物。然后使用塑料一次性注射器在65℃的溫度手工填充膠囊，物質(zhì)從高剪切頭的出口出來。將所有膠囊單個地填充至目標(biāo)重量，目標(biāo)VB-201含量為10mg。為了試驗VB-201含量的準(zhǔn)確度和均勻度，測定VB-201含量。平均VB-201含量為目標(biāo)含量(10mg)的89.41%，且VB-201含量的范圍為目標(biāo)含量的56.21%至102.23%。因而，平均VB-201含量遠(yuǎn)低于目標(biāo)，且結(jié)果指示差同質(zhì)性不是由于機(jī)器填充本身。實施例6溫度對VB-201在PEG6000中的溶解度的影響為了進(jìn)一步增強(qiáng)VB-201膠囊劑的均勻度，研究了溫度對VB-201在PEG6000中的溶解度的影響，從而確定溶出度/沉淀是否會促成差同質(zhì)性。在65℃，將9塊餅狀的未研磨的VB-201浸沒在熔化的PEG6000中，并使用平槳混合器緩慢地攪拌。將混合物在該溫度保持大約2小時，用肉眼檢查VB-201的溶出狀態(tài)，然后取3個液體PEG6000樣品用于分析。然后使溫度升高10℃，并重復(fù)所述方法。在10℃步驟中重復(fù)所述方法，直到混合物達(dá)到105℃的最終溫度。整個過程持續(xù)30小時。30小時以后且在105℃的溫度，PEG6000已經(jīng)緩慢地變成淺黃色(在空氣中長時間加熱PEG6000所常見的)，仍然沒有顯著可見的VB-201溶出或VB-201塊的尺寸的減小。取最終的分析樣品以后，從熔化物取出VB-201塊，從PEG6000干燥，并稱重。記錄的重量(32克)指示，當(dāng)考慮一些PEG6000向固體VB-201的粘著時，與最初重量(25克)相比沒有顯著變化。取出固體VB-201以后，使PEG6000從105℃冷卻至65℃。不存在來自混合物的物質(zhì)的沉淀。PEG6000樣品的化學(xué)分析表明，不存在可檢測的VB-201，從而指示VB-201濃度小于大約0.5mg/克。上述結(jié)果指示，VB-201在熔化的PEG6000中具有可忽略的溶解度或沒有溶解度，并且溶出/沉淀機(jī)制不是觀察到的可變同質(zhì)性的原因。然后觀察到，在28-30℃的溫度，在使用或從包容袋取出之前，固體VB-201從易碎的固體轉(zhuǎn)化成橡膠狀有彈性的粘性材料。通過包囊和取出剩余的混合物以后的仔細(xì)檢查進(jìn)一步觀察到，填充機(jī)漏斗和Schweizer混合器的壁表現(xiàn)出在表面上的淺凹形成。所述壁的該外觀提示，顆粒留在壁上，盡管沒有看到離散顆粒。盡管所述混合物看起來是幾乎透明的，PEG6000和VB-201的折射率可能是足夠類似的，所以顆粒不可見。另外，觀察到高剪切頭具有留在它的出口槽周圍的物質(zhì)框（rims），這是不常見的現(xiàn)象。上述觀察結(jié)果指示，當(dāng)將VB-201加入到熔化的PEG6000中時，由于需要的熔化的PEG6000的高溫(至少65℃)，所述VB-201變成軟的和粘性的，并且VB-201是足夠軟的，以便從高剪切頭擠出，而不是分散。所述混合物然后以與2種不混溶的液體類似的方式來表現(xiàn)。混合物的差同質(zhì)性可能由熔化的PEG6000中的VB-201的團(tuán)聚、附著和/或分離造成。從示差掃描量熱法和動態(tài)機(jī)械分析得到的結(jié)果證實了在約28-30℃的溫度VB-201從易碎的固體（諸如自由流動的粉末）轉(zhuǎn)化成橡膠狀有彈性的粘性材料的觀察結(jié)果。如在材料和方法部分中所述，對固體VB-201進(jìn)行慢掃描示差掃描量熱法。如在圖5中所示，當(dāng)將VB-201加熱至約25℃時，發(fā)生吸熱轉(zhuǎn)變。如在本文中進(jìn)一步證實的，在適當(dāng)更低的溫度冷卻期間，發(fā)生對應(yīng)的轉(zhuǎn)變。在冷卻過程中的較低轉(zhuǎn)變溫度提示VB-201的過冷。為了確定觀察到的轉(zhuǎn)變是否是由于揮發(fā)性化合物的除去，如在材料和方法部分中所述進(jìn)行熱重量分析法。如在圖6中所示，當(dāng)將VB-201加熱至約25℃時，沒有觀察到顯著的重量減輕。這些結(jié)果指示，當(dāng)加熱至約25℃時，發(fā)生VB-201的相變，并且觀察到的轉(zhuǎn)變不是由于揮發(fā)性化合物的除去。如在材料和方法部分中所述，進(jìn)行固體VB-201的粉末袋動態(tài)機(jī)械分析(DMA)。如在圖7中所示，在加熱到0℃以上以后，VB-201的儲能模量逐漸下降。所述下降在約30℃突然結(jié)束。這些發(fā)現(xiàn)指示，在加熱到0℃以上以后，VB-201隨著VB-201開始發(fā)生相變而逐漸軟化，并且所述相變在約30℃結(jié)束。如在圖8中所示，在加熱到0℃以上以后，VB-201的tanδ值逐漸增，然后在高于約25℃的溫度突然下降。如在本文中進(jìn)一步證實的，tanδ為最大值時的溫度隨著振蕩頻率增加而增加。上述結(jié)果與無定形物的玻璃化轉(zhuǎn)變(Tg)相一致，所述無定形物通常表現(xiàn)為儲能模量的階梯樣下降（當(dāng)加熱樣品穿過Tg時）和在tanδ中的大峰。tanδ為最大值時的溫度的頻率依賴性指示，所述相變不是晶體至液體轉(zhuǎn)變，因為這樣的轉(zhuǎn)變是熱力學(xué)驅(qū)動的且因此與頻率依賴性無關(guān)。但是，玻璃化轉(zhuǎn)變是動力學(xué)且因此可能是頻率依賴性的。上述示差掃描量熱法和動態(tài)機(jī)械分析結(jié)果指示，VB-201在約25℃發(fā)生相變，從而證實了以下肉眼觀察結(jié)果：VB-201在高于約25℃的溫度轉(zhuǎn)化成橡膠狀有彈性的粘性材料。實施例7VB-201與添加劑和PEG6000載體的混合為了鑒別能夠包被VB-201顆粒和防止它們在混合物中粘結(jié)到一起的物質(zhì)，在與熔化的PEG6000混合之前，將研磨的VB-201在室溫與不同的添加劑組合。試驗了下述組合：2.5克研磨的VB-201，其用1克LauroglycolFCC潤濕；2.5克研磨的VB-201，其用1克TWEEN80潤濕；2.5克VB-201，其與5克PEG6000一起研磨，然后用1克LauroglycolFCC潤濕；2.5克VB-201，其與5克PEG6000一起研磨，然后用1克TWEEN80潤濕；2.5克VB-201，其與0.3克硬脂酸鎂一起研磨；2.5克VB-201，其與0.3克硬脂酸鎂和5克PEG6000一起研磨；1份VB-201，其與3份滑石和2份PEG2000一起研磨；1份VB-201，其與3份滑石一起研磨；1份VB-201，其與2份滑石一起研磨；1份VB-201，其與1份滑石一起研磨；1份VB-201，其與0.5份滑石一起研磨；和1份VB-201，其與0.25份滑石一起研磨。LauroglycolFCC或TWEEN80(有或沒有PEG6000)的添加產(chǎn)生了粘性物質(zhì)，而硬脂酸鎂或滑石(有或沒有PEG6000)的添加產(chǎn)生了自由流動的粉末。然后將組合的物質(zhì)放在密封的琥珀色玻璃罐中，并在40℃放在穩(wěn)定性柜中。在40℃保持1小時以后，所有組合表現(xiàn)為粘性的和/或熔化的，除了包括滑石的組合以外，該組合保持自由流動，即使在40℃貯存數(shù)小時(通常過夜)以后，盡管1份VB-201/0.25份滑石混合物在40℃保持24小時以后附聚。將含有LauroglycolFCC、TWEEN80或硬脂酸鎂的混合物加入到50克在65℃熔化的PEG6000中并進(jìn)行高剪切混合。然后樣品保持在65℃的溫度并脫氣，然后肉眼檢查。在所有樣品中，VB-201在表面處形成團(tuán)，且存在塊。所述樣品不進(jìn)一步使用。在類似的試驗中，使用刮勺將所有含滑石的粉末（其在40℃是自由流動的）摻入熔化的PEG6000(在65℃)中。不使用高剪切混合，因為粉末容易地分配在PEG6000中，且似乎形成均勻的混合物。在將20mgVB-201摻入420mg總質(zhì)量中的濃度，制備所有混合物。在65℃保持過夜以后，滑石緩慢地沉降在底部的稠層中。通過簡單攪拌可容易地重新分散滑石。在靜置后不存在位于PEG6000的表面上的VB-201的跡象，在容器壁上沒有觀察到VB-201的顆粒，所述混合物也不具有用以前制備的不含滑石的VB-201/PEG6000混合物所見的“壁紙糊”外觀。VB-201/滑石組合表現(xiàn)為緩慢地沉降至PEG6000的底部，盡管不含滑石的VB-201在相同條件下升高。這指示，與VB-201粘著的滑石會增加VB-201/滑石組合的平均密度至高于PEG6000的密度。使用上述的混合物手工地填充膠囊。分析使用含有1:1比例的VB-201/滑石的粉末制備的膠囊劑的含量。這些膠囊劑中的平均VB-201含量為目標(biāo)的100.39%(范圍：97.04-103.49%)，具有2.38%的相對標(biāo)準(zhǔn)差。這些結(jié)果指示，以至少0.5:1的滑石:VB-201的比例與滑石混合的VB-201粉末會促進(jìn)具有期望量的VB-201和具有膠囊之間的高均勻度的膠囊劑的制備。實施例8用滑石和PEG6000制備的VB-201膠囊劑隨時間的均勻度使用在實施例7中描述的滑石的摻入，制備2個5kg工業(yè)級批次的VB-201膠囊劑。通過與滑石一起研磨VB-201，以1:0.5的VB-201:滑石的比例摻入滑石。將研磨的混合物加入到在70℃熔化的PEG6000中，并使用低剪切混合進(jìn)行混合，隨后在低速度(混合器讀出為50)在控制溫度的20lSchweizer混合器上高剪切混合10分鐘。將混合物脫氣并使用Bosch1500L填充機(jī)在漏斗中平槳混合(中等速度)下進(jìn)行包囊。在持續(xù)超過30分鐘的第一批工業(yè)級填充中，在運(yùn)行開始、中間和結(jié)束處采取分析膠囊樣品。填充機(jī)速度為30,300粒膠囊/小時/漏斗。對于每種樣品，分析10粒膠囊的VB-201含量和填充均勻度。結(jié)果顯示在下面的表4中：表4：使用1:0.5的VB-201:滑石比例在PEG6000中制備的膠囊劑的VB-201含量和均勻度(第一批)如在表4中所示，對于得自運(yùn)行開始和中間的膠囊劑而言，該批中的膠囊劑的含量和均勻度是相對良好的，在運(yùn)行結(jié)束之前，VB-201含量的均勻度和準(zhǔn)確度已經(jīng)顯著劣化。這些結(jié)果提示，VB-201分離并開始沉降在漏斗中，從而向漏斗的中間部分中增加額外的VB-201和從漏斗的上層中消耗VB-201。從運(yùn)行的中間開始使用在中間部分中富集的混合物（其具有高VB-201含量）填充膠囊，并從運(yùn)行結(jié)束使用上層中被消耗的（depleted）混合物（其具有低VB-201含量）來填充膠囊。為了證實這些結(jié)果，如下制備第二工業(yè)批次：將在所述批中生產(chǎn)的膠囊劑細(xì)分成2組3個子批，共得到6個子批。另外，提供額外的攪拌來確定這是否會消除或減少VB-201的明顯分離。對于每組的3個子批，給填充機(jī)漏斗裝填在上文中描述的混合物的一半，并給膠囊填充1個含有在開始時制備的膠囊劑的子批、1個含有在中間時制備的膠囊劑的子批和1個含有在結(jié)束時制備的膠囊劑的子批。將剩余的混合物在攪拌下保留在Schweizer混合器中。使用漏斗中的幾乎所有的混合物制備第一組3個子批(編號子批1-3)以后，將剩余的一半混合物從混合器轉(zhuǎn)移至漏斗，并用于使用本文中關(guān)于第一組3個子批描述的相同方法制備第二組3個子批(編號子批4-6)。對于兩組，將劇烈平槳混合(最大實際速度)施加于機(jī)器漏斗。稍微降低第二組的混合速度，因為用于第一組的速度似乎過于劇烈，以致于輕微阻礙混合物向填充泵中的流動(重量必須隨著漏斗排空而連續(xù)增加)。70分鐘時段以后，填充了該批的所有膠囊。但是，該時間段的大部分是由于第二半混合物向漏斗中的轉(zhuǎn)移。然后將填充機(jī)速度稍微降低至18,000粒膠囊/小時/漏斗。收集在第二組子批結(jié)束以后剩余的最終渣滓，并命名為子批7。對于每個子批，分析10粒膠囊的VB-201含量和填充均勻度。結(jié)果顯示在下面的表5中：表5：使用1:0.5的VB-201:滑石比例在PEG6000中制備的膠囊劑的VB-201含量和均勻度(第二批)如在表5中所示，第二批表現(xiàn)出與第一批類似的趨勢。得自第一組的前2個子批(子批1和2)表現(xiàn)出接近目標(biāo)的VB-201含量，具有相對良好的均勻度，而最后一個子批(子批3)表現(xiàn)出降低的VB-201含量，具有低含量均勻度。類似地，第二組子批在第一個子批(子批4)中具有高VB-201含量和中等的含量均勻度，中間子批表現(xiàn)出接近目標(biāo)的VB-201含量，具有優(yōu)良的均勻度，且第三個子批具有降低的VB-201含量和低含量均勻度。但是，第二組劣于第一組，因為子批4表現(xiàn)出比對應(yīng)的子批1顯著更差的準(zhǔn)確度和含量均勻度，且子批6的低含量和均勻度甚至低于對應(yīng)的子批3。如在表5中進(jìn)一步顯示的，最后一批渣滓(子批7)表現(xiàn)出非常高的VB-201含量。上述結(jié)果指示，VB-201含量的準(zhǔn)確度和均勻度隨著在機(jī)器漏斗中的混合物所消耗的時間而降低(例如，子批3和6劣于子批1、2、4和5)。上述結(jié)果進(jìn)一步指示，VB-201含量的準(zhǔn)確度和均勻度隨著在混合器中的混合物所消耗的時間而降低(例如，子批7劣于子批4-6，所述子批4-6作為整體劣于子批1-3)。因而，上述結(jié)果提示，VB-201含量的準(zhǔn)確度和均勻度隨著時間而降低，不論在該時間中如何處理混合物。實施例9用滑石和PEG6000制備的均勻大規(guī)模批次的VB-201膠囊劑如在實施例8中所示的結(jié)果指示，膠囊劑的VB-201含量的準(zhǔn)確度和均勻度在膠囊劑的制備過程中隨時間而下降，為了滿足藥典標(biāo)準(zhǔn)，設(shè)計下述包囊過程。簡而言之，用在上文中描述的含滑石的混合物快速地填充膠囊，并首先將每批膠囊劑分成要分析的子批。僅保留令人滿意的子批，然后組合以提供用于釋放的批次。使用這些操作，制備了含有20mgVB-201和40mgVB-201的膠囊劑。使用刀片式小試規(guī)模研磨機(jī)，將VB-201與等重量的滑石一起研磨。將研磨的混合物加入到在70℃熔化的PEG6000中，并如在實施例8中所述混合、脫氣和包囊。使用小量混合物(適合用于20mg或40mg劑量單位)來設(shè)定填充重量，并將填充機(jī)泵送至干燥，然后轉(zhuǎn)移所有混合物，并在不停止的情況下全速運(yùn)行機(jī)器(30,600轉(zhuǎn)/小時/泵)，直到所有材料被包囊。將產(chǎn)物收集在10個子批中，每個子批大約1000粒膠囊。對于20mg和40mg劑量單位，填充分別消耗21和23分鐘。20mg和40mg劑量單位的批次大小的目標(biāo)為11,400粒膠囊，具有5-5.5kg標(biāo)稱混合物量。從每個子批取10粒膠囊樣品，并分析VB-201含量和填充均勻度。同意的試驗標(biāo)準(zhǔn)為，分析每個第二子批直到子批失敗。然后試驗在失敗的子批前面緊鄰的子批。將發(fā)現(xiàn)不可接受的第一子批之前的所有可接受的子批組合，以產(chǎn)生用于進(jìn)一步釋放試驗的批次。子批試驗的結(jié)果顯示在下面的表6中。對于20mg膠囊劑，批次L1值為5.3，對于40mg膠囊劑，則為3.7(接受值為L1≤15)。表6：20mg和40mgVB-201的目標(biāo)劑量單位的分批子批的膠囊劑的VB-201含量和均勻度如在表6中所示，如上所述制備的批次產(chǎn)生了令人滿意的產(chǎn)物，在所有拒絕、廢物和質(zhì)量控制取樣以后，得到了這樣的工業(yè)批次：其導(dǎo)致7746粒含有20mgVB-201的膠囊和8732粒含有40mgVB-201的膠囊的可用性。使用雙泵操作以類似的收率重復(fù)該方法，由此得到具有類似產(chǎn)物質(zhì)量的大2倍的批次大小。實施例10用PEG6000、滑石和觸變劑包囊VB-201如在實施例8中所述，用于包囊的VB-201/PEG6000混合物的質(zhì)量隨時間而下降，可能是由于VB-201的分離。為了通過增加粘度和由此減慢分離過程而提高混合物同質(zhì)性，將觸變劑加入混合物中。使用蒸氣沉積二氧化硅作為觸變劑。在熔化的PEG6000與2.5%200蒸氣沉積二氧化硅(“Aerosil200”)的混合物中，從含有等量的VB-201和滑石的混合物，制備含有20mg、40mg或80mgVB-201的膠囊劑。在Schweizer混合器中在70±2℃加熱PEG6000。將蒸氣沉積二氧化硅加入到熔化的PEG6000中，并通過高剪切混合進(jìn)行摻入。然后將混合物脫氣。以1:1比例(按重量計)研磨VB-201和滑石，直到得到均勻的粉末混合物。將粉末混合物快速地轉(zhuǎn)移進(jìn)混合器，并用刮勺徹底攪拌，以潤濕和分散粉末。然后使用平槳混合器攪拌混合物，直到所有物質(zhì)顯得均勻分布，然后用高剪切混合器攪拌，直到混合物顯得均勻。然后將混合物脫氣。然后將混合物轉(zhuǎn)移至Bosch1500L填充機(jī)的漏斗進(jìn)行包囊。在包囊過程中，將混合物保持在70±2℃的恒定溫度。給Capsugel0號膠囊填充混合物。每個膠囊含有10mg蒸氣沉積二氧化硅、390mgPEG6000、指定量的VB-201(20、40或80mg)和等量的滑石。如此制備含有指定成分的下述組合物：制劑1:20mgVB-201；20mg滑石；10mgAerosil200；390mgPEG6000。制劑2:40mgVB-201；40mg滑石；10mgAerosil200；390mgPEG6000。制劑3:80mgVB-201；80mg滑石；10mgAerosil200；390mgPEG6000。分析每2個子批中的一個。對于每個試驗的子批，取6粒膠囊用于分析。40mgVB-201膠囊劑的分析結(jié)果顯示在下面的表7中。包囊持續(xù)大約6小時。表7：用滑石和觸變劑制備的膠囊劑中的VB-201含量(目標(biāo)的百分比)和相對標(biāo)準(zhǔn)差(RSD)如在表7中所示，平均VB-201含量非常接近目標(biāo)量(目標(biāo)的99.84%)，具有高均勻度(RSD=2.5%)。如在本文中進(jìn)一步證實的，在制備過程的6小時時程內(nèi)，均勻度幾乎沒有變化。這些結(jié)果指示，觸變劑可有效地在包囊期間穩(wěn)定混合物和增加得到的膠囊劑的均勻度。實施例11用泊洛沙姆188、滑石和觸變劑包囊VB-201在PEG中的過氧化物雜質(zhì)可能潛在地造成明膠交聯(lián)，這可能導(dǎo)致成品的溶出性能的衰退。因此，研究了泊洛沙姆作為PEG的替代載體的用途。如在實施例10中所述，使用熱軟化載體、滑石（作為抗粘劑）和蒸氣沉積二氧化硅（作為觸變劑），但是使用泊洛沙姆188(F68)替代PEG6000作為熱軟化載體，包囊VB-201。在熔化的泊洛沙姆188與3%200蒸氣沉積二氧化硅的混合物中，從含有等量的VB-201和滑石的混合物制備含有20mg、40mg或80mgVB-201的膠囊劑。將蒸氣沉積二氧化硅與熔化的泊洛沙姆188混合。以1:1比例(按重量計)研磨VB-201和滑石，直到得到均勻的粉末混合物。然后包囊混合物，使得每粒膠囊含有12mg蒸氣沉積二氧化硅、388mg泊洛沙姆188、指定量的VB-201和等量的滑石。VB-201藥物產(chǎn)品制備過程的一個示例性流程圖顯示在下面：從而制備下述制劑：制劑4:40mgVB-201+40mg滑石、12mgAerosil200和388mg泊洛沙姆188。制劑5:20mgVB-201+20mg滑石、12mgAerosil200和388mg泊洛沙姆188。制劑6:80mgVB-201+80mg滑石、12mgAerosil200和388mg泊洛沙姆188。將每種上述組合物加入到0號白明膠膠囊中。根據(jù)歐洲藥典第2.9.40章，確定10粒含有40mgVB-201的膠囊的均勻度。所述10粒單獨(dú)膠囊含有VB-201的目標(biāo)量的105.3%、102.8%、103.1%、106.5%、102.1%、107.9%、102.2%、103.0%、106.1%和102.0%。平均VB-201含量為目標(biāo)量的104.08%(RSD=2.05%；L1值=7.71)。這些結(jié)果指示制備的膠囊劑的高均勻度。實施例12用泊洛沙姆188、滑石和觸變劑包囊VB-201如在實施例11中所述，使用泊洛沙姆188（作為熱軟化載體）、滑石（作為抗粘劑）和蒸氣沉積二氧化硅（作為觸變劑），但是使用減少的量的滑石和Aerosil200，包囊VB-201。在熔化的泊洛沙姆188和約1%的200蒸氣沉積二氧化硅的混合物中，從含有滑石和VB-201的混合物（滑石:VB-201的重量比為約1:4），制備含有40mg、60mg或80mgVB-201的膠囊劑。如此制備下述制劑：制劑7:40mgVB-201+10mg滑石、4mgAerosil200和396mg泊洛沙姆188。制劑8:60mgVB-201+15mg滑石、4mgAerosil200和396mg泊洛沙姆188。制劑9:80mgVB-201+20mg滑石、4mgAerosil200和396mg泊洛沙姆188。將每種上述組合物加入到0號白明膠膠囊中。實施例13用PEG6000和滑石(不含觸變劑)包囊VB-201如在實施例10中所述，用PEG6000作為熱軟化載體，但是不加入觸變劑，配制VB-201。從含有等量的VB-201和滑石（在熔化的PEG6000的混合物中）的混合物，制備下述含有40mgVB-201的制劑：制劑10:40mgVB-201；40mg滑石；400mgPEG6000。將上述組合物加入到0號白明膠膠囊中。以類似的方式可以制備下述制劑：制劑11:20mgVB-201；20mg滑石；400mgPEG6000。制劑12:60mgVB-201；60mg滑石；400mgPEG6000。制劑13:80mgVB-201；80mg滑石；400mgPEG6000?？梢詫⑸鲜鼋M合物加入到0號白明膠膠囊中。實施例14用泊洛沙姆188、滑石和觸變劑包囊氧化的磷脂如本文中關(guān)于VB-201所述，可以配制在結(jié)構(gòu)上與VB-201相關(guān)的其它化合物。根據(jù)本文可以配制的示例性化合物描述在國際專利申請公開WO2010/052718中，其公開內(nèi)容通過引用整體并入本文。例如，用這些化合物中的一種或多種替代VB-201，使用在實施例10-13中描述的操作和制劑，可以包囊下述化合物。例如，使用泊洛沙姆188（作為熱軟化載體）、滑石（作為抗粘劑）和蒸氣沉積二氧化硅（作為觸變劑），例如，如在實施例11和12中所述，可以包囊以下類似物中的每一種：1-十六烷基-2-(4'-甲基羧基丁基)-甘油-3-磷酸乙醇胺；1-十六烷基-2-(4'-甲基羧基丁基)-甘油-3-磷酸膽堿(VB-208)；1-十六烷基-2-(4'-羧基丁基)-甘油-3-磷酸乙醇胺(VB-202)；1-十六烷基-2-(3'-羧基丙基)-甘油-3-磷酸乙醇胺(VB-206)；1-十六烷基-2-(3'-羧基丙基)-甘油-3-磷酸膽堿(VB-205)；1-十六烷基-2-(6'-羧基己烷基)-甘油-3-磷酸膽堿(VB-203)；1-十二基-2-(4'-羧基丁基)-甘油-3-磷酸膽堿(VB-209)；1-十六烷基-2-(4'-羧基丁基)-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-戊二酸(VB-210)；1-(15'-羧基十五烷基)-2-(4'-羧基丁基)-甘油-3-磷酸膽堿(VB-213)；1-(15'-羧基十五烷基)-2-(4'-羧基丁基)-甘油-3-磷酸乙醇胺(VB-214)；1-十八烷基-2-(4'-羧基丁基)-甘油-3-磷酸膽堿(VB-215)；1-十八烷基-2-(4'-羧基丁基)-甘油-3-磷酸乙醇胺(VB-216)；1-十六烷基-2-(2'-羧基乙基)-甘油-3-磷酸膽堿(VB-217)；1-S-十六烷基-2-(4'-羧基丁基)-甘油-3-磷酸膽堿(1-S-VB-201)；1-S-十六烷基-2-(4'-羧基丁基)-甘油-3-磷酸乙醇胺(1-S-VB-202)；1-(順式-9-十六烯基)-2-(4'-羧基丁基)-甘油-3-磷酸膽堿；1-辛基-2-(4'-羧基丁基)-甘油-3-磷酸膽堿(VB-207)；1-辛基-2-(4'-羧基丁基)-甘油-3-磷酸乙醇胺；1-二十烷基-2-(4'-羧基丁基)-甘油-3-磷酸膽堿(VB-219)；1-二十烷基-2-(4'-羧基丁基)-甘油-3-磷酸乙醇胺(VB-220)；1-(2'-辛基)十二烷基-2-(4'-羧基丁基)-甘油-3-磷酸膽堿(VB-221)；1-(2'-辛基)十二烷基-2-(4'-羧基丁基)-甘油-3-磷酸乙醇胺(VB-222)；和1-十六烷基-2-(4'-羧基丁基)-甘油-3-磷酸絲氨酸(VB-223)。實施例15得自制劑10和4的VB-201的藥代動力學(xué)(PK)數(shù)據(jù)使用2種不同的VB-201制劑(實施例13的制劑10和實施例11的制劑4)，進(jìn)行藥代動力學(xué)研究。對于每種制劑，將40mgVB-201的單次口服劑量施用給26位人受試者，并在給藥后測量每位受試者的VB-201血漿濃度144小時的時段。如在圖9中所示，給人受試者施用制劑10和制劑4以后，VB-201的平均血漿濃度在類似的時間(中位Tmax:6-6.5h)和在類似的濃度(平均Cmax:1,290-1,298ng/mL)達(dá)到峰值。在吸收后/分布后的相中，VB-201的血漿濃度以類似的單指數(shù)形式下降(在圖9中沒有明確顯示)。施用2種制劑以后的平均終末半衰期(t1/2)為約37小時。在所有受試者中，VB-201血漿濃度高于測定的定量限至少96小時?？傊?，由施用任一種制劑引起的血漿藥代動力學(xué)在量級方面和在計算的參數(shù)的受試者之間的變異性方面是非常類似的。相對生物利用度Fr(制劑4相對于制劑10的AUC∞比率)和制劑4相對于制劑10的Cmax比率分別為103%和102%，并且這些PK參數(shù)比率二者表現(xiàn)出類似的受試者之間變化(即，16-20%)。當(dāng)作為制劑10和制劑4施用時，VB-201的40-mg單次口服劑量的生物等效的統(tǒng)計評價結(jié)果顯示在下面的表8中：表8VB-201Cmax和AUC參數(shù)的幾何平均比率的90%置信區(qū)間(CI)的總結(jié)a表示為中位值和范圍。b表示為調(diào)和平均值和基于刀切方差的假標(biāo)準(zhǔn)差。NA=不適用。表9呈現(xiàn)了VB-201的40-mg單次口服劑量以后，制劑4和制劑10之間的生物等效的統(tǒng)計評價結(jié)果。對于Cmax、AUCT和AUC∞，幾何平均比率的90%置信限是在80%至125%的可接受的生物等效性范圍內(nèi)，從而指示制劑4是與制劑10生物等效的。這3個單獨(dú)分析中的每一個的統(tǒng)計能力大于99%。表9VB-201Cmax和AUC參數(shù)的幾何平均比率(GMR)的90%置信區(qū)間(CI)的總結(jié)(a)制劑4(試驗)和制劑10(參照)的幾何平均比率；表示為百分比。(b)制劑B(試驗)和制劑A(參照)之間的自然對數(shù)轉(zhuǎn)化參數(shù)的試驗差異的p-值。(c)表示為百分比。還關(guān)于Tmax(使用Wilcoxon符號秩檢驗)和關(guān)于終末速率常數(shù)(λz，使用配對t檢驗)，執(zhí)行制劑10和4之間的差異的統(tǒng)計檢驗。如在下面的表10中所示，這些PK參數(shù)中的任一個不存在制劑相關(guān)的統(tǒng)計差異。表10VB-201終末速率常數(shù)(λz)和達(dá)到最大觀察血漿濃度的時間(Tmax)的統(tǒng)計對比a處理之間的統(tǒng)計推論。注：通過配對t檢驗在統(tǒng)計上評價了λz，并通過Wilcoxon符號秩檢驗在統(tǒng)計上評價了Tmax，將二者的顯著性設(shè)定在≤0.05。雖然已經(jīng)結(jié)合本發(fā)明的具體實施方案描述了本發(fā)明，但是顯而易見，許多替代方案、修改和變化對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。因此，本發(fā)明意圖包括屬于所附權(quán)利要求書的精神和寬范圍內(nèi)的所有這樣的替代方案、修改和變化。本說明書中提及的所有出版物、專利和專利申請都通過引用整體并入本說明書中，其程度如同具體地且單獨(dú)地指明每篇單獨(dú)的出版物、專利或?qū)＠暾埻ㄟ^引用并入本文中一樣。另外，在本申請中對任何參考文獻(xiàn)的引用或標(biāo)識不應(yīng)解釋為承認(rèn)：這樣的參考文獻(xiàn)可作為本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)來獲取。就使用部分標(biāo)題的情況而言，它們不應(yīng)解釋為必然限制性的。