新的三氟甲基-*二唑衍生物及它們?cè)谥委熂膊≈械膽?yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及新的式(I)的三氟甲基-二唑衍生物及其可藥用鹽，其中所有變量如說明書中所定義，涉及其藥物組合物、其藥物組合和它們作為藥物的應(yīng)用、特別是用于通過抑制HDAC4治療神經(jīng)變性、肌肉萎縮或糖尿病/代謝綜合征的應(yīng)用。
【專利說明】新的三氟甲基-嗝二唑衍生物及它們?cè)谥委熂膊≈械膽?yīng)用
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及新的三氟甲基-P惡二唑衍生物及其可藥用鹽、其藥物組合物、其藥物組合、和它們作為藥物的應(yīng)用、特別是用于通過抑制HDAC4來治療神經(jīng)變性、肌肉萎縮或糖尿病/代謝綜合征的應(yīng)用。
[0002]發(fā)明背景
[0003]亨廷頓病(HD)為常染色體顯性遺傳的神經(jīng)變性疾病，發(fā)病率為萬分之一(在美國約有30000名患者)。HD并不局限于任何特定種群、種族或族裔，男性和女性均同樣受到影響。HD在中年(30-50歲)發(fā)病，由于智能的逐漸缺失和精神問題的發(fā)展出現(xiàn)抽搐以及四肢、軀干和面部的活動(dòng)失控。該疾病持續(xù)10-25年而無法緩解直至生命終結(jié)。
[0004]該疾病的起因是CAG重復(fù)片段在編碼亨廷頓蛋白的基因的外顯子I中重復(fù)擴(kuò)展。該擴(kuò)展導(dǎo)致含有在氨基末端內(nèi)聚谷氨酰胺重復(fù)區(qū)的突變蛋白(mHTT)的產(chǎn)生。mHTT及其蛋白水解的N-末端碎片在細(xì)胞內(nèi)聚合物中積聚，干擾了細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄機(jī)制。
[0005]轉(zhuǎn)錄失調(diào)在HD中是第一個(gè)可發(fā)現(xiàn)的變化，它在人類和動(dòng)物相關(guān)疾病中都可以觀察到。轉(zhuǎn)錄活性的調(diào)節(jié)可以通過抑制組蛋白脫乙?；付鴮?shí)現(xiàn)，該酶是包括11種同工型的酶家族，還可以進(jìn)一步分為下列亞家族:HDAC1，2，3，8(I類)；HDAC4，5，7，9 (IIa類)；HDAC6，10(IIb類)和HDACll (IV類)。抑制HDAC可以恢復(fù)平衡，在果蠅和小鼠的亨廷頓病理學(xué)實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)全-HDAC抑制劑(SAHA)的有效性(Hockly等，PNAS (2003) 100:2041 ；Kazantsev AG, Thomp son LM., Nat Rev Drug Discov.(2008)7:854-68)。因?yàn)?SAHA 是所有HDAC I類、Ila+IIb類和IV類亞家族的非選擇性抑制劑，所以不可能確定通過調(diào)節(jié)哪一類同工型/亞家族而獲得有益的作用。
[0006]最近，通過采用R6/2小鼠(一種模仿人類HD病理的基因設(shè)計(jì)小鼠)的遺傳雜交敲除各個(gè)同工型從而對(duì)IIa類亞家族成員(HDAC4，5，7，9)的各自的作用進(jìn)行了研究(Mielcarek M.等，J.Neurology, Neurosurgery and Psychiatry(2009)79:A8)。獲得的HDAC5、HDAC7或HDAC9被敲除的雙轉(zhuǎn)基因小鼠品系沒有顯示R6/2顯型的任何改善，而HDAC4表達(dá)水平的降低提高了 R6/2小鼠的運(yùn)動(dòng)損傷亞型。
[0007]因此，HDAC4抑制提供了亨廷頓病藥物干預(yù)和治療的可能的機(jī)會(huì)。
[0008]IIa類HDAC也可以在骨骼肌中表達(dá)，與快速抽搐肌肉相比，它在慢速抽搐肌肉中的表達(dá)水平較低。HDAC4、5和9的四種等位基因的任何組合的缺失導(dǎo)致纖維基因表達(dá)更為緩慢，這進(jìn)一步導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)耐力的增強(qiáng)(Potthoff等，J.Clin.1nvest.(2007) 117,459-2467) ο另外，去神經(jīng)后，在肌肉中的HDAC4基因表達(dá)高度上調(diào)(Bodine等，Science (2001) 294，1704-1708 ;Cohen 等，JBC (2007) 282 (46):33752-9)。HDAC4 能夠抑制FGFBPl的表達(dá)，后者能夠與FGF7/10/22相互作用，促進(jìn)神經(jīng)再生(Williams等，Science (2009) 326，1549-1554)。當(dāng)去神經(jīng)時(shí)，HDAC4表達(dá)的增加也能夠抑制Dach2的表達(dá)，這進(jìn)一步導(dǎo)致了肌細(xì)胞生成素表達(dá)的增加。肌細(xì)胞生成素能夠上調(diào)肌肉萎縮所需要的兩種E3泛素連接酶的表達(dá)。缺乏HDAC4(肌肉特定敲除)或HDAC5的去神經(jīng)小鼠顯示了 30%的肌肉重量丟失，與之相比，WT小鼠有50%的肌肉重量丟失，而HDAC4和HDAC5都缺乏的小鼠的肌肉重量僅有10%的降低(Moresi等，Cell (2010) 143，35-45)。
[0009]因此，HDAC4的抑制也提供了用于治療肌肉萎縮的可能的方法。
[0010]另外，最新的公開顯示了 HDAC IIa類在調(diào)節(jié)葡萄糖體內(nèi)平衡中的關(guān)鍵作用(Mihaylova MM等，Cell (2011) 145，607-21)。在小鼠高血糖癥模型(ob/ob小鼠)中，采用shRNAs對(duì)抗HDAC4、5和7小鼠)使得IIa類HDAC減少顯示能夠降低血糖并且能夠增加糖原儲(chǔ)備。此外，II型糖尿病小鼠模型中IIa類HDAC的減少顯著改善了高血糖癥。
[0011]因此，能夠降低HDAC4活性的藥理學(xué)成分的使用也提供了用于治療糖尿病/代謝綜合征的有效的治療干預(yù)方法。
[0012]本發(fā)明涉及新的具有IIa類-選擇性HDAC4抑制活性的三氟甲基-〃惡二唑衍生物
及其醫(yī)學(xué)用途，特別是用于治療亨廷頓病、肌肉萎縮和糖尿病/代謝綜合征。
[0013]發(fā)明概述
[0014]在本發(fā)明的第一個(gè)方面中，因此提供了式(I)化合物或其可藥用鹽
[0015]
【權(quán)利要求】
1.式(I)化合物或其可藥用鹽，
2.依據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中R1和R2獨(dú)立地表示氫或氯。
3.依據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物或其可藥用鹽，其中L2表示鍵。
4.依據(jù)權(quán)利要求1至3中的任意一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中R3表示氫或甲基。
5.依據(jù)權(quán)利要求1至4中的任意一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中η表示O、I或2。
6.依據(jù)權(quán)利要求1至5中的任意一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中R4和R5獨(dú)立地在每次出現(xiàn)時(shí)表不氧或Cp3烷基。
7.依據(jù)權(quán)利要求1至6中的任意一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中R6表示苯基或包含1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自Ν、0和S的雜原子的6-元的雜芳基，且其中所述苯基或雜芳基任選地被1、2或3個(gè)取代基所取代，所述取代基可以是相同的或不同的、選自R9。
8.依據(jù)權(quán)利要求1至6中的任意一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中R6表示NR7R8。
9.依據(jù)權(quán)利要求1至8中的任意一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中R9表示氰基、氨基、鹵素、羥基或Cu烷基。
10.依據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自:N-(5-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噴二唑-3-基)吡嗪-2-基)乙酰胺； 4-氰基-N-(5-(5-(三氟甲基)-1，2，4-喝二唑-3-基)吡嗪_2_基)苯甲酰胺； N-甲基-N-(吡啶-4-基甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1，2，4_喝,二唑_3_基)嘧啶-2-胺； N-芐基_5-(5_(三氟甲基)-1，2，4-喝二唑_3_基)嘧啶_2_胺； N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-N-甲基-5-(5-(三氟甲基)-1，2，4-P惡二唑-3-基)嘧啶-2-胺； N-(吡啶-4-基甲基)-5- (5-(三氟甲基)-1，2，4- P惡二唑-3-基)嘧啶-2-胺； N-(1-苯基乙基)-5-(5-(三氟甲基)-1，2，4-喝二唑-3-基)嘧啶-2-胺； N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1，2，4_喝.二唑-3-基)嘧啶-2-胺； N-(1-(吡啶-4-基)乙基)-5-(5-(三氟甲基)-1，2，4-嗔二唑-3-基)嘧啶_2_胺； N-(吡啶-3-基甲基)-5- (5-(三氟甲基)-1，2，4-喝二唑-3-基)嘧啶-2-胺； N-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1，2，4_ P惡二唑-3-基)嘧啶-2-胺； N-(1-苯基乙基)-5-(5-(三氟甲基)-1，2，4-嗔二唑-3-基)嘧啶-2-胺； N-(1-苯基丙基)-5- (5-(三氟甲基)-1，2，4-喝二唑-3-基)嘧啶-2-胺； N-甲基-N-(2-(吡啶-4-基)乙基)-5-(5-(三氟甲基)-1，2，4_喝二唑-3-基)嘧啶-2-胺； N-(1-(吡啶-4-基)丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1，2，4-喝二唑-3-基)嘧啶_2_胺；N-(1-(2-甲基吡啶-4-基)乙基)-5-(5-(三氟甲基)-1，2，4_喝二唑-3-基)嘧啶-2-胺； N-甲基-N-((2-甲基吡啶-4-基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1，2，4-喝二唑-3-基)嘧啶-2-胺； N- (1- ( 二甲基氨基)丙-2-基)-6- (5-(三氟甲基)-1，2，4-喝二唑-3-基)煙酰胺； N-(1-羥基丙-2-基)-6- (5-(三氟甲基)-1，2，4-喝二唑-3-基)煙酰胺； N-(l-(芐基(甲基)氨基)丙-2-基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-1*惡二唑-3-基)煙酰胺； N-(1-( 二乙基氨基)-3-甲基丁 -2-基)-6- (5-(三氟甲基)-1，2，4-喝二唑_3_基)煙酰胺； N-(l-(二乙基氨基)丙-2-基)-6-(5-(三氟甲基)-1，2，4_喝二唑-3-基)煙酰胺； N-(l-(二甲基氨基)丙-2-基)-5-(5-(三氟甲基)-1，2，4_喝二唑-3-基)吡啶酰胺； 3-氯-N-(1-(二甲基氨基)丙-2-基)-5-(5-(三氟甲基)-1，2，4-喝二唑-3-基)吡啶酰胺；N- (1- (二甲基氨基)丙-2-基)-2- (5-(三氟甲基)-1，2，4-喝二唑-3-基)嘧啶-5-甲酰胺； N-芐基-6-(5-(三氟甲基)-1，2，4-喝二唑-3-基)批啶-3-胺； N-芐基-5-(5-(三氟甲基)-1，2，4-嘌二唑-3-基)吡啶-2-胺； N-(1-苯基乙基)-5-(5-(三氟甲基)-1，2，4-P惡二唑-3-基)吡啶-2-胺； N-(吡啶-3-基甲基)-5- (5-(三氟甲基)-1，2，4- P惡二唑-3-基)吡啶-2-胺； N-(吡啶-4-基甲基)-5- (5-(三氟甲基)-1，2，4- 惡二唑-3-基)吡啶-2-胺； N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噴二唑-3-基)批啶-2-胺； N-芐基-3- 氯-5-(5-(三氟甲基)-1，2，4-喝二唑-3-基)吡啶-2-胺； 3-氯-N-(1-苯基乙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-0惡二唑-3-基)吡啶-2-胺； 3-氯-N-(吡啶-4-基甲基)-5- (5-(三氟甲基)-1，2，4-嘌二唑_3_基)吡啶-2-胺；3-氯-N-(l-(吡啶-4-基)乙基)-5-(5-(三氟甲基)-1，2，4_喝二唑-3-基)批啶-2-胺； 3-氯-N-(吡啶-3-基甲基)-5- (5-(三氟甲基)-1，2，4-喝二唑-3-基)吡啶-2-胺； 3-氯-N- ((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-5- (5-(三氟甲基)-1，2，4-喝二唑-3-基)吡啶-2-胺； 3-氯-N-(吡啶-2-基甲基)-5- (5-(三氟甲基)-1，2，4-嗝二唑-3-基)吡啶-2-胺； N-芐基_6-(5_(三氟甲基)-1，2，4-喝二唑_3_基)噠嗪_3_胺； N-(1-苯基乙基)-2-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噴二唑-3-基)嘧啶-5-胺； N-(吡啶-4-基甲基)-2- (5-(三氟甲基)-1，2，4-喝二唑-3-基)嘧啶-5-胺； N-(吡啶-4-基)乙基)-5-(5-三氟甲基-1，2，4-喝二唑-3-基)吡啶_2_胺； N-(1-(吡啶-4-基)乙基)-6-(5-(三氟甲基)-1，2，4-,嗔二唑-3-基)噠嗪_3_胺；N-(l-(芐基(甲基)氨基)丙-2-基)-6-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噴二唑-3-基)煙酰胺； 及其可藥用鹽。
11.藥物組合物，其包含作為藥物活性成分的依據(jù)權(quán)利要求1至10中的任意一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽以及至少一種可藥用載體或稀釋劑。
12.用作藥物的依據(jù)權(quán)利要求1至10中的任意一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽。
13.用于治療或預(yù)防神經(jīng)變性、肌肉萎縮或代謝綜合征的依據(jù)權(quán)利要求1至10中的任意一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽。
14.用于治療或預(yù)防肌肉萎縮的依據(jù)權(quán)利要求1至10中的任意一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽。
15.依據(jù)權(quán)利要求1至10中的任意一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療或預(yù)防神經(jīng)變性、肌肉萎縮或代謝綜合征。
16.藥物組合，其包含治療有效量的依據(jù)權(quán)利要求1至10中的任意一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽以及第二種用于同時(shí)或依次施用的藥物物質(zhì)。
【文檔編號(hào)】A61P25/28GK103998446SQ201280058638
【公開日】2014年8月20日 申請(qǐng)日期:2012年11月26日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月28日
【發(fā)明者】C·黑巴赫, J·卡倫, J·諾祖拉克, M·廷特爾諾特-布洛萊伊, L·維德勒 申請(qǐng)人:諾華股份有限公司