吡啶酮衍生物以及含有吡啶酮衍生物的藥物的制作方法
【專利摘要】通式(I):(式中，環(huán)A、R1、R2、R3及R4為特定基團(tuán))所示的吡啶酮衍生物或其鹽；或者含有所述吡啶酮衍生物或其鹽作為有效成分的藥物。
【專利說明】吡啶酮衍生物以及含有吡啶酮衍生物的藥物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及新的吡啶酮衍生物或其鹽以及含有它們作為有效成分的藥物，所述藥物具有抑制腫瘤壞死因子_ α (Tumor necrosis factor alpha: TNF- a )轉(zhuǎn)換酶(TACE)的作用。
【背景技術(shù)】
[0002]TNF-a是一種從由外因或內(nèi)因而活化的巨噬細(xì)胞或單核等分泌的細(xì)胞因子，與各種細(xì)胞因子的分泌促進(jìn)和感染癥防御密切相關(guān)。但是，TNF- a的持續(xù)且過剩的產(chǎn)生和分泌引起炎癥性細(xì)胞因子的過剩分泌、細(xì)胞凋亡、妨礙細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)等，成為帶來主要和次要組織損傷的結(jié)果、各種疾病的發(fā)病和惡化的主要原因(非專利文獻(xiàn)I)。因此，在認(rèn)為是由TNF- a的過剩產(chǎn)生和分泌引起的病癥的治療中，抑制TNF- a的產(chǎn)生和分泌、或抑制TNF- a的作用較為重要。作為這些與TNF-a有關(guān)的疾病的例子，可以例舉類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎以及系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、克羅恩氏病、貝切特氏病、多發(fā)性硬化癥、動脈粥樣硬化、重癥肌無力、糖尿病、敗血癥、急性感染性疾病、哮喘、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、牛皮癬、痤瘡、發(fā)燒、貧血
[0003]被歸類為ADAM(解聚素和金屬蛋白酶；a disintegrin and metalloproteinase)類的TACE(腫瘤壞死因子-α 轉(zhuǎn)換酶；Tumor necrosis factor alpha Converting Enzyme)(別名ADAM17)是在催化劑部位具有鋅的膜結(jié)合型蛋白質(zhì)分解酶，具有切斷膜結(jié)合型TNF-α (Pro-TNF-α)、產(chǎn)生可溶型TNF-α的作用。因此，認(rèn)為阻礙TACE的酶作用的化合物抑制可溶型TNF-α的產(chǎn)生，能夠成為由所述TNF-α引起的各種疾病的治療藥。因為這樣，具有TACE阻礙作用的化合物的研究一直在積極地進(jìn)行著(參照非專利文獻(xiàn)2和3)。
[0004]另一方面,基質(zhì)金屬蛋白酶(別名Matrixins) (MMP)是在催化劑部位具有鋅的蛋白質(zhì)分解酶，具有分解細(xì)胞外基質(zhì)的作用。至今已知MMP有約20種亞型。
[0005]有報道稱阻礙某種MMP化合物也能阻礙TNF- α的產(chǎn)生(參照非專利文獻(xiàn)4)。此外，TACE和MMP都是在催化劑部位具有鋅的酶，它們的三維結(jié)構(gòu)也相似，目前已經(jīng)報道了既能阻礙MMP也能阻礙TACE的化合物(參照非專利文獻(xiàn)5)。但是，連續(xù)給予同時阻礙多種MMP的藥劑的大鼠中出現(xiàn)作為軟骨的生長板的肥厚化(參照非專利文獻(xiàn)6)、MTl-MMP(ΜΜΡ-14)基因敲除小鼠中觀察到關(guān)節(jié)炎癥狀(非專利文獻(xiàn)7參照)等，基于這些報道，擔(dān)心由于阻礙MMP而產(chǎn)生各種副作用。此外，由于多數(shù)MMP與成為基本生物體結(jié)構(gòu)的細(xì)胞外基質(zhì)的維持、穩(wěn)定性有關(guān)，因此非選擇性地阻礙多種MMP酶活性存在對生物體帶來重大不良影響的危險性。因此，以基于TACE阻礙的TNF-α產(chǎn)生抑制為目的的化合物較好是不實質(zhì)性地顯示對MMP的阻礙作用。
[0006]目前，關(guān)于選擇性阻礙TACE的化合物，專利文獻(xiàn)1、非專利文獻(xiàn)8和9中有報道。此外，關(guān)于具有乙內(nèi)酰脲結(jié)構(gòu)的TACE阻礙化合物，專利文獻(xiàn)2~10中有報道。
[0007]現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0008]專利文獻(xiàn)[0009]專利文獻(xiàn)1:國際公開第03/022801號文本
[0010]專利文獻(xiàn)2:國際公開第10/054278號文本
[0011]專利文獻(xiàn)3:國際公開第10/036640號文本
[0012]專利文獻(xiàn)4:國際公開第07/084455號文本
[0013]專利文獻(xiàn)5:國際公開第07/084415號文本
[0014]專利文獻(xiàn)6:國際公開第06/019768號文本
[0015]專利文獻(xiàn)7:國際公開第05/085232號文本
[0016]專利文獻(xiàn)8:國際公開第04/024721號文本
[0017]專利文獻(xiàn)9:國際公開第04/033632號文本
[0018]專利文獻(xiàn)10:國際公開第04/108086號文本
[0019]非專利文獻(xiàn)
[0020]非專利文獻(xiàn)I =Aggarwall B.B.，Puri R.K.，編輯.1995.人細(xì)胞因子:在疾病和治療中的作用.Cambrid ge, Mass, USA:BlackwelI Sc1.[0021]非專利文獻(xiàn)2:Nelson, F.C.等，Exp.0pin.1nvest.Drugsl999, 8, 383-392
[0022]非專利文獻(xiàn)3:Murumkar, P.R.等，Exp.0pin.Ther.Patents2010, 20, 31-57
[0023]非專利文獻(xiàn)4:Mohler, K.Μ.等，Nature 1994, 370, 218-220
[0024]非專利文獻(xiàn)5:DasGupta, S.等,Bioorg.Med.Chem., 2009, 7, 444-459
[0025]非專利文獻(xiàn)6:Nakajima, Μ.，The Bone2001,15, 161-166
[0026]非專利文獻(xiàn)7:Holmbeck，K.等，Celll999,盟，81-92
[0027]非專利文獻(xiàn)8:Yu, W.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2010，20, 1877-1880
[0028]非專利文獻(xiàn)9:Yu, W.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2010，20, 5286-5289

【發(fā)明內(nèi)容】

[0029]發(fā)明所要解決的技術(shù)問題
[0030]在這樣的背景下，存在對基于TACE阻礙的TNF-α的產(chǎn)生抑制劑的持續(xù)的需求，希望研制出顯示TACE阻礙作用的新化合物。這里，以基于TACE阻礙的TNF-α的產(chǎn)生抑制為目的的新化合物，如上所述，從安全性方面考慮，要求其幾乎不顯示對MMP的阻礙作用，即具有選擇性，另一方面，從該化合物的有用性的觀點，希望兼具其它特性。
[0031]本發(fā)明是鑒于這樣的與TNF-α有關(guān)的疾病的治療和預(yù)防而完成的范明。即，本發(fā)明的目的是提供對MMP的阻礙作用弱、顯示選擇性TACE阻礙作用的新化合物或其鹽，以及含有它們作為有效成分的藥物。
[0032]解決技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案
[0033]發(fā)明人為了解決上述課題而進(jìn)行了認(rèn)真研究后驚奇地發(fā)現(xiàn):在具有目前還不為人知曉的骨架的化合物中，存在著具有優(yōu)異的TACE阻礙作用、且對MMP的阻礙作用的選擇性優(yōu)異的化合物，基于這樣的發(fā)現(xiàn)發(fā)明人進(jìn)行了更深入研究并完成了本發(fā)明。
[0034]即，本發(fā)明至少涉及以下各發(fā)明。
[0035](I)通式⑴所示的吡啶酮衍生物或其鹽，
[0036][化I]
[0037]
【權(quán)利要求】
1.通式(I)所示的吡啶酮衍生物或其鹽， [化I]
2.如權(quán)利要求1所述的吡啶酮衍生物或其鹽，所述通式(I)中，環(huán)A是芳基或雜芳基。
3.如權(quán)利要求1或2所述的吡啶酮衍生物或其鹽，所述通式(I)中， R1是鹵素原子、氰基、Cl~C6烷基、Cl~C6烷氧基或-J1-X1-R5,式中，J1是單鍵或亞烷基，X1是單鍵、氧原子或硫原子，R5是可以被取代的環(huán)烷基、可以被取代的環(huán)烷基烷基、可以被取代的雜環(huán)烷基、可以被取代的雜環(huán)烷基烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的芳烷基、可以被取代的雜芳基或可以被取代的雜芳基烷基。
4.如權(quán)利要求1~3中任一項所述的吡啶酮衍生物或其鹽，所述通式(I)中，R2是氫原子、鹵素原子、Cl~C6烷氧基或Cl~C6烷基。
5.如權(quán)利要求1~4中任一項所述的吡啶酮衍生物或其鹽，所述通式(I)中，R3是氫原子、氟原子或甲基。
6.如權(quán)利要求5所述的吡啶酮衍生物或其鹽，所述通式⑴中， R1是鹵素原子、氰基、Cl~C6烷基、Cl~C6烷氧基或-J1-X1-R5,式中，J1是單鍵或亞烷基，X1是單鍵、氧原子或硫原子，R5是可以被取代的環(huán)烷基、可以被取代的環(huán)烷基烷基、可以被取代的雜環(huán)烷基 、可以被取代的雜環(huán)烷基烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的芳烷基、可以被取代的雜芳基或可以被取代的雜芳基烷基， R2是氫原子、鹵素原子、Cl~C6烷氧基、或Cl~C6烷基， R3為氫原子、氟原子或甲基。
7.如權(quán)利要求6所述的吡啶酮衍生物或其鹽，所述通式⑴中， R1是鹵素原子、氰基、甲基、Cl~C6烷氧基或-J1-X1-R5,式中，J1是單鍵或亞烷基，X1是單鍵、氧原子或硫原子，R5是可以被取代的環(huán)烷基、可以被取代的環(huán)烷基烷基、可以被取代的雜環(huán)烷基、可以被取代的雜環(huán)烷基烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的芳烷基、可以被取代的雜芳基或可以被取代的雜芳基烷基， R2是氫原子、鹵素原子、甲氧基或甲基， R3為氫原子、氟原子或甲基。
8.如權(quán)利要求1~7中任一項所述的吡啶酮衍生物或其鹽，所述通式(I)中，R4是鹵素原子、氰基、Cl~C6鹵代烷基、Cl~C6烷氧基、羥甲基、Cl~C6烷基或C2~C6鏈烯基。
9.如權(quán)利要求8所述的吡啶酮衍生物或其鹽，所述通式(I)中，R4是甲基。
10.如權(quán)利要求1、2、7、9中任一項所述的吡啶酮衍生物或其鹽，所述通式(I)表示的化合物為以下化合物之一，
[化 4-1]
11.含有權(quán)利要求1~10中任一項所述的吡啶酮衍生物或其鹽作為有效成分的藥物。
12.如權(quán)利要求11所述的藥物，是可溶型TNF-α的產(chǎn)生抑制劑。
13.如權(quán)利要求11所述的藥物，是TNF-α相關(guān)疾病的預(yù)防或治療劑。
14.如權(quán)利要求13所述的藥物，TNF-α相關(guān)的疾病是選自類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡即SLE、狼瘡性腎炎、系統(tǒng)性硬皮病、局限性硬皮病、干燥綜合癥、多發(fā)性肌炎、皮肌炎、潰瘍性大腸炎、克羅恩氏病、貝切特氏病、多發(fā)性硬化癥、動脈粥樣硬化、重癥肌無力、強(qiáng)直性脊柱炎、糖尿病、動脈硬化癥、敗血病、急性感染性疾病、哮喘、慢性阻塞性肺疾病即COPD、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、銀屑病、痤瘡、骨質(zhì)疏松癥、燒傷、伴隨器官或組織移植的排異反應(yīng)癥、發(fā)熱、貧血、癌類疾病、牙周疾病、青光眼、糖尿病并發(fā)癥以及葡萄膜炎中的一種以上疾病。
15.如權(quán)利要求13或14所述的藥物，TNF-α相關(guān)的疾病是皮膚疾病。
16.如權(quán)利要求15所述的藥物，所述皮膚疾病是選自局限性硬皮病、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、銀屑病以及痤瘡的一種以上疾病。
【文檔編號】A61P19/02GK103987706SQ201280060275
【公開日】2014年8月13日 申請日期:2012年12月7日 優(yōu)先權(quán)日:2011年12月9日
【發(fā)明者】龜井準(zhǔn)乏, 住川榮健, 上村大護(hù), 藤堂慎吾, 山田拓也, 德岡正大 申請人:科研制藥株式會社