去泛素化活性的抑制方法
【專利摘要】一種通式(I)的化合物，所述化合物能夠消除19S RP DUB的去泛素化(DUB)活性。所述化合物可用于治療癌癥，特別是通過本領(lǐng)域化療法難以治療的癌癥。還公開了相應(yīng)的治療方法和包含所述化合物的藥物組合物。
【專利說明】去泛素化活性的抑制方法 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及通過抑制去泛素化活性來治療患者癌癥的方法。更具體地，本發(fā)明涉 及治療經(jīng)證實用至少一種抗癌藥物難以治療的患者的癌癥的方法。最具體地，本發(fā)明涉及 用于所述方法的化合物和包含所述化合物的藥物組合物。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 腫瘤細胞顯示對于泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS)的破壞具有較強敏感性，這為抗癌 治療的發(fā)展提供了吸引人的靶標（1)。
[0004] 經(jīng)泛素標記的底物被26S蛋白酶體降解，所述26S蛋白酶體是一種多亞基復(fù)合物， 包含蛋白水解性20S核心（20S CP)，冠有19S調(diào)節(jié)粒（19S RP) (2,3)帽。該20S CP已發(fā)展 成抗癌藥物發(fā)展中的重要靶標，導(dǎo)致硼替佐米（Vdcadt-i)被公認用于治療骨髓性白血病 ⑷。
[0005]
【權(quán)利要求】
1. 通式S-I的化合物，所述化合物能夠消除19S RP DUB的去泛素化（DUB)活性， 其中：
雙鍵dl處的R1、R2和雙鍵d2處的R3、R4可以彼此獨立地具有與式Sl相反的構(gòu)型， X 是 CO、CS、CH2、CHCV6-烷基、NH 或 NC1-J5-烷基； R1和R3彼此獨立地是H或Cp6-烷基； R2和R4彼此獨立地是H ; CV6-烷基；Cp5-烷基CO ;苯基或6元雜芳基，其任選地被以下 1 ?3 種基團取代：CV6-烷基、Cp6-烷氧基、Cl-COOCV6-烷基、COOH、NO 2、F、Cl、Br、I、CF3、 NH2、NHCV6-烷基、N (Cp6-烷基）2、CONR7R8，前提條件是烷基和烷氧基中的一個或多個H可被 氟取代； R5是如下任何一種基團：Η ;(ν6-燒基；C2_6-烯基；Cp3-燒氧基_C 2_6-燒基-;(^_3-燒 氧基-C2_6-烯基-;芳基-Cch6-燒基-;雜芳基-Cch6-燒基-;雜環(huán)基-C ch6-燒基-;環(huán)燒 基-CQ_6-烷基--烷基-COOCh-烷基；-C 2_6-烷基-芳氧基；COR6 ; R6是如下任何一種基團：(^_6-燒基；C2_6-烯基；Cp 6-燒氧基；Cp3-燒氧基-Cp6-燒基-; CV3-燒氧基-(V6-烯基-;芳基-Cch6-燒基-;雜芳基-C ch6-燒基-;雜環(huán)基-Cch6-燒基-;環(huán) 燒基-CQ_6-燒基--燒基-COOCV 6-燒基；NH2 ;-ΝΗ(^_6-燒基；-N (C1-J5-燒基）2 ;-CQ_6-燒 基-芳氧基； R7、R8彼此獨立地是H或C1-C3-烷基。
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，X = C0。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R1和R3均為H。
4. 如權(quán)利要求1?3中任一項所述的化合物，其特征在于，R2和R4彼此獨立地是，苯基 或6元雜芳基，特別是苯基，其任選地被選自下組的1?3種基團取代：CV6-烷基、Cp6-烷氧 基、CNa-COOCV 6-烷基、〇)0!1、勵2、？、(：1、81'、1、〇?3、順2、順(： 1_6-烷基川((：1_6-烷基）2、〇)殿 71?8。
5. 如權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于，苯基的取代在第3、4、5位中的一個或多個 位置發(fā)生。
6. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，在雙鏈dl處的R1、!?2和在雙鏈d2處的R 3、 R4具有式S-I的構(gòu)型， X 是 CO、CS、CH2、CHCV6-烷基、NH 或 NC1-J5-烷基； R1和R3彼此獨立地是H或Cp6-烷基； R2和R4彼此獨立地是H ;Cp6-烷基；CL5-烷基CO ;苯基或6元雜芳基，其被選自下組的 1?3種基團取代刃隊吣2、卩、(：1、81'、1、順2、順(：1_ 6-烷基州((：1_6-烷基）2、0)(：1_ 6-烷基； R5是H、Cp6-烷基、C2_6-烯基、Cp 3-烷氧基-Cp6-烷基、Cp3-烷氧基-Cp6-烯基、芳基、 雜芳基、雜環(huán)基、CV6-烷基-雜芳基、Cp6-烷基-雜環(huán)基、Cp6-烷基-環(huán)烷基、Cp 6-烷基-芳 基、CO-Cp6-烷基、CO-乙烯基、CO-烯丙基、CO-芳基、CO-環(huán)烷基。
7. 如權(quán)利要求6所述的化合物，其特征在于，X是C0。
8. 如權(quán)利要求6或7所述的化合物，其特征在于，R2和R4是經(jīng)取代的苯基。
9. 如權(quán)利要求6?8中任一項所述的化合物，其特征在于，R5選自CO-Cp6-烷基、CO-環(huán) 燒基、CO-乙烯基、CO-烯丙基。
10. -種治療人的癌腫瘤的方法，所述癌腫瘤采用硼替佐米或與硼替佐米具有相同凋 亡產(chǎn)生活性的試劑或任何其他抗癌藥物難以治療，所述方法包括：給予藥學(xué)上可接受運載 體中的藥理學(xué)有效劑量的權(quán)利要求1?9中任一項所述的化合物。
11. 如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述腫瘤的細胞因內(nèi)源性凋亡抑制劑 Bcl-2的過表達而難以治療。
12. 如權(quán)利要求10或11所述的方法，其特征在于，19S RP DUB包含UCHL5和USP14。
13. 如權(quán)利要求10?12所述的方法，其特征在于，非蛋白酶體DUB的去泛素化（DUB) 活性不受影響。
14. 如權(quán)利要求10?13中任一項所述的方法，其特征在于，使所述化合物溶解或懸浮 于液體運載體中。
15. 如權(quán)利要求10?14所述的方法，其特征在于，通過靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下 注射或輸注給予。
16. 如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，給予是經(jīng)口給予。
17. 如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述運載體是片劑或膠囊。
18. 如權(quán)利要求10?17中任一項所述的方法，其特征在于，所述藥理學(xué)有效劑量是 0. 0001g/kg?0. lg/kg體重，特別是0. 001g/kg?0. 01g/kg體重，鑒于所述試劑是全身性 給予還是局部給予。
19. 如權(quán)利要求10?18中任一項所述的方法，其特征在于，"難以治療"表示用單一 劑量的硼替佐米或與硼替佐米具有相同凋亡產(chǎn)生活性的試劑或任何其他抗癌藥物治療癌 癥不實質(zhì)性降低在即將進行所述治療前觀察到的所述癌癥的每月生長率，諸如降低不多于 25%或不多于10%或不多于5%。
20. 如權(quán)利要求10?19中任一項所述的方法，其特征在于，所述癌癥選自多發(fā)性骨髓 瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、胰腺癌。
21. 如權(quán)利要求10?20中任一項所述的方法，其特征在于，所述方法包括選擇待治療 的人，所述選擇如下進行：在給予硼替佐米或與硼替佐米具有相同去泛素化活性抑制機制 的所述活性物質(zhì)或所述其它抗癌藥物之前或之時測定所述癌癥的生長率，將正生長率，特 別是每月超過5 %或超過10 %或超過25 %的生長率設(shè)為選擇標志。
22. -種包含如權(quán)利要求1?9中任一項所述的化合物和藥學(xué)上可接受運載體的藥物 組合物。
23. 如權(quán)利要求22所述的組合物，其特征在于，所述組合物是片劑或膠囊或經(jīng)口給予 的其它單劑量制劑形式。
24. 如權(quán)利要求22所述的組合物，其特征在于，所述組合物是用于注射或輸注的藥學(xué) 上可接受的液體運載體中的溶液或懸浮液。
25. 如權(quán)利要求21所述的組合物，其特征在于，所述組合物用于靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi) 或皮下輸注或注射。
26.如權(quán)利要求1?9中任一項所述的化合物或如權(quán)利要求22?25中任一項所述的 藥物組合物用于治療化療難以治療的人的癌癥的應(yīng)用。
【文檔編號】A61K31/55GK104271557SQ201280062713
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2012年10月15日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月19日
【發(fā)明者】S·林德, R·拉森 申請人:威沃路克斯股份公司