專利名稱：藻酸雙酯鈉咀嚼片的制作方法
技術領域：
本申請涉及一種脂質(zhì)體咀嚼片，具體地，是包含藻酸雙酯鈉包合物的脂質(zhì)體咀嚼片。
背景技術：
脂質(zhì)體((liposomes)最早是1965年被英國banghan等作為研究生物膜的模型提出的。banghan等發(fā)現(xiàn)當磷脂分散在水中時形成多層囊泡，而且每一層均為脂質(zhì)雙分子層，各層之間被水相隔開。后來將這種由脂質(zhì)雙分子層組成，內(nèi)部為水相的閉合囊泡稱為脂質(zhì)體。由子脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)類似生物膜，故又稱人工生物膜(artificalbiologicalmembrane)。脂質(zhì)體的大小從幾十納米(nanometres)到幾十微米(microns)。在脂質(zhì)體的水相和膜內(nèi)可以包裹多種物質(zhì)。由天然膜成分組成的脂質(zhì)體，其脂質(zhì)體膜的雙層結(jié)構(gòu)原則上與天然細胞膜一樣。另外，脂質(zhì)體還可以完全由人工合成的脂質(zhì)組成，以改善它們的化學性質(zhì)和生物學性質(zhì)。包合物具有以下優(yōu)點:掩蓋不良臭味，降低刺激性；增加藥物溶出度與生物利用度；提高藥物穩(wěn)定性。藻酸雙酯鈉(propyleneglycolalginatesodiumsulfate,PSS)是由中國海洋大學研制開發(fā)的我國第一個海洋糖類藥物，為類肝素藥物，臨床主要用于缺血性心、腦血管疾病和高脂血癥的防治。PSS在臨床的應用已有20余年，主要用于缺血性腦血管疾病如腦血栓、腦栓塞、短暫性腦缺血發(fā)作及心血管疾病,如高血壓、高脂蛋白血癥、冠心病、心絞痛等疾病的防治。PSS在治療心腦血管類疾病臨床療效方面的總有效率達到80°/Γ95%，并且隨著臨床用藥和研究，還發(fā)現(xiàn)PSS對另外一些疾病也有很好的療效，如癌癥、糖尿病、慢性腎小球腎炎、肝炎、銀屑病、不安腿綜合征(restlesslegssyndrome, RLS)等。

PSS是一種硫酸化多糖類化合物，以褐藻(如海帶)提取物褐藻酸為基本原料，首先經(jīng)過降解得到低聚褐藻酸，再通過化學修飾的方法引入丙二醇酯基和硫酸酯基，以β -D-(I, 4)-甘露糖醒酸(mannuronicacid, M)和a -L-(I, 4)-古羅糖醒酸(guluronicacid, G)為基本糖鏈骨架組成的聚陰離子化合物，具有肝素樣的結(jié)構(gòu)特征和生理作用。作為一種多糖類藥物，PSS原料藥的相對分子質(zhì)量一般為1000(Γ20000，其分布寬度〈1.80，其中甘露糖醛酸和古羅糖醛酸的比例(Μ/G)約為7:3。PSS作為海洋多糖類藥物的代表，在抗凝血、抗血栓、降血脂和改善微循環(huán)等方面具有極其重要的應用。目前尚未公開過有關藻酸雙酯鈉包合物脂質(zhì)體咀嚼片的研究。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明為了解決現(xiàn)有藻酸雙酯鈉制劑穩(wěn)定性差、生物利用度低的缺點，發(fā)明了藻酸雙酯鈉包合物脂質(zhì)體咀嚼片，實現(xiàn)了生物利用度高、服用方便的目的。本申請先將藻酸雙酯鈉制備成包合物，然后再制備成脂質(zhì)體咀嚼片，將包合、脂質(zhì)體與咀嚼片技術合三為一，發(fā)揮三方面的優(yōu)點。
藻酸雙酯鈉包合物包括活性成分和包合材料，活性成分為藻酸雙酯鈉，包合材料為β-環(huán)糊精，羥基β-環(huán)糊精，羥丙基β-環(huán)糊精的一種或幾種。活性成分與包合材料的重量比例為2: 8。藻酸雙酯鈉包合物的制備方法包括:(I)在水或含水乙醇介質(zhì)中，按一定比例，將藻酸雙酯鈉與α-環(huán)糊精，β-環(huán)糊精，羥基β-環(huán)糊精，羥丙基β-環(huán)糊精的一種或幾種反應，將所得溶液經(jīng)微孔濾膜過濾至澄清，從混合物中分離出包合物；或(2)以固體形式，將藻酸雙酯鈉與α-環(huán)糊精，β-環(huán)糊精，羥基β-環(huán)糊精，羥丙基β -環(huán)糊精的一種或幾種反應；或(3)藻酸雙酯鈉與α -環(huán)糊精，β -環(huán)糊精，羥基β -環(huán)糊精，羥丙基β -環(huán)糊精的一種或幾種反應進行高能研磨。本發(fā)明的目的在于提供一種藻酸雙酯鈉包合物脂質(zhì)體咀嚼片，首先將藻酸雙酯鈉制備成包合物，然后和膜材、膽固醇、穩(wěn)定劑、抗氧化劑制備成脂質(zhì)體，最后將脂質(zhì)體與輔料制備成阻嚼片。本發(fā)明制備脂質(zhì)體的膜材選自卵磷脂、大豆磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酸、牛膽酸鈉或其組合，優(yōu)選由大豆磷脂、磷脂酰甘油和牛膽酸鈉組成，且三者的重量比例為1:2:1。本發(fā)明制備脂質(zhì)體的穩(wěn)定劑選自精氨酸、蛋氨酸或硬脂酸單甘脂?？寡趸瘎┻x自生育酚或丁基羥基甲苯。

藻酸雙酯鈉包合物與膜材的重量比例為1: 300-300: I。膜材與穩(wěn)定劑的重量比例為0.01: 1-100: I。優(yōu)選28: 2。制備咀嚼片的輔料為藥學領域常規(guī)咀嚼片輔料，包括填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、矯味劑等。其中填充劑是山梨醇、葡萄糖或甘露醇的一種或多種；粘合劑是甲基纖維素、乙基纖維素、預膠化淀粉的一種或多種；崩解劑是羧甲基淀粉鈉；潤滑劑為滑石粉或十二烷基硫酸鎂；矯味劑為甜菊糖或阿斯巴甜。本發(fā)明技術方案為:脂質(zhì)體處方:
藻酸雙SI鈉包合物(藻酸雙SI鈉:羥丙基P -環(huán)糊精為2:, 1-100份
膜材1-1000份
膽同醇1-50份
穩(wěn)定劑1-50份
抗氣化劑1-丨0份。咀嚼片處方:藻酸雙麵銷包合物脂質(zhì)體1-50份
填充劑1-200份
粘+A劑1-50份
崩解劑1-10份
潤滑劑1-10份
矯味劑1-1o份優(yōu)選地，本發(fā)明技術方案為:脂質(zhì)體處方:
藻酸雙酯鈉包合物 藻酸雙酯鈉:羥丙基P -環(huán)糊精為2:8) 80份膜樹560 ft
膽固醇50份
穩(wěn)定劑40份
抗氣化劑10份》咀嚼片處方:
藻酸級_鈉η物胎質(zhì)體15份填充劑80份
粘IV劑25份
崩解劑8份
潤滑劑5份
矯味劑2份制備方法:1.按照下述方法制備藻酸雙酯鈉包合物:(I)在水或含水乙醇介質(zhì)中，按比例，將藻酸雙酯鈉與羥丙基β-環(huán)糊精反應，將所得溶液經(jīng)微孔濾膜過濾至澄清，從混合物中分離出包合物；或(2)以固體形式，將藻酸雙酯鈉與羥丙基β-環(huán)糊精反應；或(3)藻酸雙酯鈉與羥 丙基β -環(huán)糊精反應進行高能研磨。2.按照下述方法制備藻酸雙酯鈉包合物脂質(zhì)體:
(I)按比例稱取膜材、膽固醇、穩(wěn)定劑和抗氧化劑溶于無水乙醇中，然后將其注入藻酸雙酯鈉包合物水溶液中，恒溫高速攪拌，減壓蒸發(fā)除去乙醇，過微孔濾膜整粒，即得藻酸雙酯鈉包合物脂質(zhì)體?；蛘?，(2)將穩(wěn)定劑和藻酸雙酯鈉包合物以等量遞加法混合均勻后置于流化床中，取膜材、膽固醇、抗氧化劑溶于無水乙醇中，通過流化床沸騰進一步制粒，過篩，即得藻酸雙酯鈉包合物脂質(zhì)體。3.按照下述方法制備咀嚼片:將咀嚼片各成分干燥、粉碎成粉末，過100-200目篩，按比例混勻，壓片制成。本發(fā)明所述計量均為重量。實施例1脂質(zhì)體處方:
藻酸雙 宿鈉包合物(藻酸雙酯鈉:羥內(nèi)'權P -環(huán)糊精為2:8) 80份大豆磷脂、磷脂酰H—油和牛K酸鈉的組合(:.....1者的重量比例為1:2:1)
560份
膽固醇50份
蛋氨酸40份
丁.戰(zhàn)羥.戰(zhàn)屮苯10份<>咀嚼片處方:
藻酸雙酯鈉包合物脂質(zhì)體15份 山梨醇肋份
甲基纖維素25份
羧甲基淀粉鈉8份
滑石 5#
W 菊 If2 K制備方法:1.按照下述方法制備藻酸雙酯鈉包合物:(1)在水或含水乙醇介質(zhì)中，按比例，將藻酸雙酯鈉與羥丙基β-環(huán)糊精反應，將所得溶液經(jīng)微孔濾膜過濾至澄清，從混合物中分離出包合物；或(2)以固體形式，將藻酸雙酯鈉與羥丙基β-環(huán)糊精反應；或
(3)藻酸雙酯鈉與羥丙基β -環(huán)糊精反應進行高能研磨。2.按照下述方法制備藻酸雙酯鈉包合物脂質(zhì)體:(I)按比例稱取大豆磷脂、磷脂酰甘油和牛膽酸鈉、膽固醇、蛋氨酸和丁基羥基甲苯溶于無水乙醇中，然后將其注入藻酸雙酯鈉包合物水溶液中，恒溫高速攪拌，減壓蒸發(fā)除去乙醇，過微孔濾膜整粒，即得藻酸雙酯鈉包合物脂質(zhì)體。或者，(2)將蛋氨酸和藻酸雙酯鈉包合物以等量遞加法混合均勻后置于流化床中，取大豆磷脂、磷脂酰甘油和牛膽酸鈉、膽固醇、丁基羥基甲苯溶于無水乙醇中，通過流化床沸騰進一步制粒，過篩，即得藻酸雙酯鈉包合物脂質(zhì)體。3.按照下述方法制備咀嚼片:將咀嚼片各成分藻酸雙酯鈉包合物脂質(zhì)體、山梨醇、甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、滑石粉干燥、粉碎成粉末，過100-200目篩，按比例混勻，壓片制成。實施例2脂質(zhì)體處方:
權利要求
1.種制劑，其中活性成分為藻酸雙酯鈉。
2.種脂質(zhì)體咀嚼片,其中活性成分為藻酸雙酯鈉。
3.權利要求2所述的脂質(zhì)體咀嚼片，其中藻酸雙酯鈉為包合物，包合材料為α-環(huán)糊精，β-環(huán)糊精，羥基β-環(huán)糊精，羥丙基環(huán)糊精的一種或幾種，藻酸雙酯鈉與包合材料的重量比例為2:8。
4.權利要求3所述的脂質(zhì)體咀嚼片，其中首先將藻酸雙酯鈉制備成包合物，然后和膜材、膽固醇、穩(wěn)定劑、抗氧化劑制備成脂質(zhì)體，最后將脂質(zhì)體與輔料制備成咀嚼片。
5.權利要求4所述的脂質(zhì)體咀嚼片，其中膜材選自卵磷脂、大豆磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酸、牛膽酸鈉或其組合；穩(wěn)定劑選自精氨酸、蛋氨酸或硬脂酸單甘脂；抗氧化劑選自生育酚或丁基羥基甲苯。
6.權利要求5所述的脂質(zhì)體咀嚼片，其中膜材由大豆磷脂、磷脂酰甘油和牛膽酸鈉組成，且三者的重量比例為1: 2:1。
7.權利要求5所述的脂質(zhì)體咀嚼片，其中藻酸雙酯鈉包合物與膜材的重量比例為1: 300-300: 1 ;膜材與穩(wěn)定劑的重量比例為0.01: 1-100: 1，優(yōu)選28: 2。
8.權利要求5所述的脂質(zhì)體咀嚼片，其中 脂質(zhì)體處方: P -環(huán)糊精為 2:, moo 份膜材1-1000份膽固醇1-50份穩(wěn)定劑1-50份抗M化劑1-HMh 咀嚼片處方:藻酸雙_鈉包合物脂質(zhì)體1-50份填充劑1-200份粘合劑1-50份崩解劑1-10份潤滑劑1-10#.矯味劑1-10份。
9.權利要求5所述的脂質(zhì)體咀嚼片，其中 脂質(zhì)體處方:藻酸雙__包合物(藻酸兩基P -環(huán)糊精為2:8) 80 #人W:磷脂、磷脂醜甘油和牛ItB It鈉_鏡合(三者的重讀比例為1:2:1 > 560玢膽W 50份蛋氨酸40份丁基釋基ψ苯10份》咀嚼片處方:藻酸雙痛鈉包介物脂質(zhì)體15份山梨醇80#零基纖維素25份羧甲基淀粉鈉8份滑石粉5份甜菊糖 2份。
全文摘要
本申請涉及一種咀嚼片，具體地，是包含藻酸雙酯鈉包合物的脂質(zhì)體咀嚼片。
文檔編號A61P35/00GK103083267SQ20131005205
公開日2013年5月8日 申請日期2013年2月18日 優(yōu)先權日2013年2月18日
發(fā)明者王明剛, 任莉, 陳陽生 申請人:青島正大海爾制藥有限公司