一種3,6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-7-羧酸衍生物及制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種3,6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-7-羧酸及衍生物及其制備方法，主要解決目前的二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷結(jié)構(gòu)的橋環(huán)化合物在空間結(jié)構(gòu)延伸受到限制以及化合物的水溶性差的技術(shù)問題，其化學(xué)結(jié)構(gòu)通式為：，式中R1、R2為取代官能團(tuán)或氨基的保護(hù)基，選自H、C1~C6的烷基、芐基、2,4-二甲氧基芐基、4-甲氧基芐基，叔丁氧羰基、芐氧羰基、烷?；蚍减；械囊环N；R3為取代官能團(tuán)，如H、C1~C6的烷基、芐基、2,4-二甲氧基芐基、叔丁基或取代苯中的一種。本發(fā)明還提供了其制備方法和應(yīng)用。
【專利說明】-種3, 6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1 ]辛烷-7-羧酸衍生物及制備 方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種3, 6-二氮雜雙環(huán)[3.2. 1]辛烷-7-羧酸衍生物及制備方法，特別 是3, 6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-7-羧酸及其衍生物及制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 橋環(huán)類結(jié)構(gòu)將關(guān)鍵的藥效團(tuán)單元連接起來或整合到其剛性結(jié)構(gòu)中，形成具有特殊 空間構(gòu)型構(gòu)象的分子，能匹配生物體內(nèi)不同生物大分子的空間結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生不同的生物活性 或效用，很多化合物的具有不同生物活性，所以具有廣闊的應(yīng)用價(jià)值，特別是在藥物研究過 程中作為模板化合物。含有2-氮雜雙環(huán)結(jié)構(gòu)的橋環(huán)化合物被很多的實(shí)驗(yàn)證明具有各種各 樣的生物活性，以下部分為部分專利和文獻(xiàn)中已經(jīng)公開的并與本發(fā)明技術(shù)密切相關(guān)的一些 示例。
[0003] 專利W02005042533報(bào)道了含有氮雜雙環(huán)的的2-氰基四氫吡咯酰胺類化合物式 A作為二肽肽酶_IV(DPP_IV)的抑制活性和作為二肽肽酶-IV(DPP_IV)相關(guān)疾病的藥物成 分，特別是作為非胰島素倚賴的糖尿?。∟IDDM);

【權(quán)利要求】
1. 一種3, 6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-7-羧酸及衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)通式為：
式中1^、馬為取代官能團(tuán)或氨基的保護(hù)基，選自1(：1飛6的烷基、芐基、2,4-二甲氧基 芐基、4-甲氧基芐基，叔丁氧羰基、芐氧羰基、烷?；蚍减；械囊环N； R3為取代官能團(tuán)，如H、Cl~ C6的烷基、芐基、2, 4-二甲氧基芐基、叔丁基、取代苯中的 一種。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種3, 6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-7-羧酸及衍生物，其特 征是： 本發(fā)明所涉及一種3, 6-二氮雜雙環(huán)[3.2. 1]辛烷-7-羧酸及衍生物，包括但不限于下 述化合物之一： (1R，5R，7S)-6-叔丁氧羰基-3, 6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-7-羧酸乙酯， (1R，5R，7S)-6-叔丁氧羰基-3, 6-二氮雜雙環(huán)[3.2. 1]辛烷-7-羧酸甲酯， (1R，5R，7S) -6-叔丁氧羰基-3, 6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-7-羧酸芐酯， (1R，5R，7S) -6-異丙基-3, 6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-7-羧酸乙酯， (1R，5R，7S) -3-芐氧羰基-3, 6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-7-羧酸乙酯， (1R，5R，7S) -3- (4-甲氧基芐基）一3, 6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-7-羧酸乙酯， (1R，5R，7S) -3-乙酰基-3, 6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-7-羧酸乙酯， (1R，5R，7S) -3-異丙基-3, 6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-7-羧酸乙酯， (1R，5R，7S) -3-芐氧羰基-6-叔丁氧羰基-3, 6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-7-羧酸， (1R，5R，7S) -3- (4-甲氧基芐基）-6- ((R) -1-苯基乙基）-3, 6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛 烷-7-羧酸乙酯， (1民51?，75)-3-(4-甲氧基芐基）-6-叔丁氧羰基-3,6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛 烷-7-羧酸乙酯； 上述提及的化合物結(jié)構(gòu)式如下所示：
3.權(quán)利要求1所述的一種3, 6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-7-羧酸衍生物的制備方法， 其特征是：以（1R，3S，4S，5S，6R)-5, 6-二羥基-2-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷-3-羧酸酯為原 料，經(jīng)高碘酸鈉氧化劑氧化反應(yīng)開環(huán)，制備得到（2S，3S，5R)-3, 5-二醛基吡咯烷-2-羧酸 酯；進(jìn)行還原胺化反應(yīng)，得到增加一個(gè)氮原子的3, 6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-7-羧酸酯； 經(jīng)水解反應(yīng)得到羧酸，脫去保護(hù)基，得到游離的氨基化合物；經(jīng)過一些已知的化學(xué)過程實(shí)現(xiàn) 改變保護(hù)基或酯基的轉(zhuǎn)換，得到目標(biāo)產(chǎn)物；反應(yīng)式如下：
式中PG保護(hù)基，選自2,4_二甲氧基芐基、（R)-l-苯基乙基、芐基、叔丁氧羰基、芐氧 羰基或異丙基中的一種，Rn為甲基、乙基或芐基中的一種；式中凡、R2為取代官能團(tuán)或氨 基的保護(hù)基，如H、crC6的烷基、芐基、2, 4-二甲氧基芐基、4-甲氧基芐基，叔丁氧羰基、芐 氧羰基、烷?；⒎减；械囊环N； R3為取代官能團(tuán)，如H、Cl~ C6的烷基、芐基、2, 4-二甲氧基芐基、叔丁基、取代苯中的 一種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種3, 6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-7-羧酸衍生物的制備 方法，其特征是：其中的氧化反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，其反應(yīng)用的溶劑為非質(zhì)子溶劑與水的混合 物，非質(zhì)子溶劑與水的體積比例關(guān)系介于10: 9(Γ90: 10之間；反應(yīng)溫度從-30°C到50°C。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種3, 6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-7-羧酸衍生物的制備 方法，其特征是：非質(zhì)子溶劑選自二氧六環(huán)，1，2二甲氧基乙醚，乙腈，二氯甲烷、1，2二氯乙 烷，氯仿，四氫呋喃、苯，甲苯中的一種或幾種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種3, 6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-7-羧酸衍生物的制備 方法，其特征是：對于還原胺化反應(yīng)，其反應(yīng)用的溶劑選自1，2二甲氧基乙醚，乙腈，二氯甲 烷、1，2二氯乙燒，氯仿，四氫呋喃、苯，甲苯，甲醇，乙醇中的一種或幾種；反應(yīng)溫度從-10°C 到80°C ;還原試劑為硼氫化鈉，氰基硼氫化鈉，醋酸硼氫化鈉中的一種，或兩種混用。
7. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種3, 6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-7-羧酸衍生物的制備方 法，其特征是：所用的脫除保護(hù)基的方法為常規(guī)方法，如用催化氫化的方法脫除2,4-二甲 氧基節(jié)基、節(jié)基、叔節(jié)氧撰基二種，用酸脫除2,4_ _甲氧基節(jié)基、叔丁氧撰基兩種保護(hù)基。
8. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種3, 6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-7-羧酸衍生物的制備 方法，其特征是：其所指的水解反應(yīng)中，溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、叔丁 醇、甲氧基乙醇、丙酮、丁酮、乙醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜和水 中一種或兩種混合物。
9. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種二羥基-2-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷-3-羧酸衍生物的制 備方法，其特征是：其所指的水解反應(yīng)中，水解所用的堿為NaOH、KOH、LiOH、Na2C0 3、K2C03 或Li2C03中的一種，水解反應(yīng)的溫度從室溫到100°C。
【文檔編號】A61P35/00GK104098566SQ201310112847
【公開日】2014年10月15日 申請日期:2013年4月2日 優(yōu)先權(quán)日:2013年4月2日
【發(fā)明者】劉慶生, 由蘭英, 劉希樂, 魏其艷 申請人:上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司