C-芳基葡萄糖苷衍生物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種C-芳基葡萄糖苷衍生物及其制備方法和應(yīng)用，該衍生物是通式（I）所示的化合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽：其中，R選自氫、氯或甲基；R1選自本發(fā)明的C-芳基葡萄糖苷衍生物結(jié)構(gòu)新穎，對SGLT-2的抑制活性和選擇性比現(xiàn)有的SGLT-2抑制劑更高，用其制備的治療SGLT-2相關(guān)疾病的藥物不僅具有更好的體內(nèi)降糖效果，而且具有更高的用藥安全性。
【專利說明】C-芳基葡萄糖苷衍生物及其制備方法和應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域中的衍生物，特別是涉及一種SGLT-2 (sodium-glucose co-transporter 2, SGLT-2)抑制劑-C-芳基葡萄糖苷衍生物及其制 備方法和應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] II型糖尿病是一種非胰島素依賴型糖尿病，具有敏感組織對胰島素應(yīng)答失敗和 B細(xì)胞功能障礙而導(dǎo)致高血糖癥的特征（American Diabetes Association:Standards of medicalcare in diabetes2008. Diabetes Care，2008,31，Suppl 1，S12_S54)。2010 年 11 月，中國糖尿病協(xié)會(huì)最新的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，中國的糖尿病人接近一億，超越印度成為糖尿病第一 大國，其中90%以上為II型糖尿病。
[0003]目前常用的治療糖尿病藥物包括磺酰脲類、雙胍類、胰島素增敏劑(列酮類)、非磺 酰脲類促胰島素分泌劑(列奈類)、α -葡萄糖苷酶抑制劑以及最近上市的DPPIV抑制劑西 他列汀等。所有這些抗糖尿病藥物均具有各自的局限性：磺酰脲類藥物的常見不良反應(yīng)為 胃酸分泌增加、惡心以及對其它類口服降糖藥更易發(fā)生低血糖反應(yīng)，雙胍類主要不良反應(yīng) 為胃腸道反應(yīng)和乳酸酸中毒，胰島素增敏劑主要是肝毒性，α -葡萄糖苷酶抑制劑會(huì)造成腹 部脹氣和下痢，DPPIV抑制劑需要和二甲雙胍合用才能達(dá)到理想的降糖效果。
[0004] 2009年國際糖尿病年會(huì)的焦點(diǎn)是2型鈉依賴性葡糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SGLT-2)。健康人 體超過99%血糖通過腎小球過濾后重新吸收回血液，不到1%的血糖被排泄到尿中，此過程 是借助鈉依賴性葡糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SGLT-1/2)完成的。其中低親和力、高轉(zhuǎn)運(yùn)能力的SGLT-2， 主要分布在腎臟，完成90%尿糖重吸收（J. Med. Chem. 2008, 51，1145-1149)?，F(xiàn)有研究表明， SGLT-2抑制劑降糖的同時(shí)，不增加體重、不會(huì)引發(fā)低血糖（Expert Opin. Pharmacother, 200 9, 10(15)，2527-2535)。而抑制SGLT-2能阻止腎小球血糖重新吸收，使多余的血糖排泄在尿 中，從而降低糖尿病人的血糖，大大緩解高血糖狀態(tài)下對靶器官的損害。而高親和力、低轉(zhuǎn) 運(yùn)能力的SGLT-1主要分布在胃、心臟和腎臟（完成10%尿糖重吸收），抑制SGLT-1可導(dǎo)致 如遺傳性綜合征葡萄糖/半乳糖吸收障礙（GGM)等嚴(yán)重不利后果（Nature，1991，350(6316) ，354-356;Biochim Biophys Acta, 2001，1536, 141-147)。
[0005] 提高化合物對于SGLT1/SGLT2的選擇比不僅可以提高化合物體內(nèi)降糖效果，而且 對于用藥安全性具有重要意義。所以我們在研究如何提高SGLT-2抑制劑活性的同時(shí)，也需 要重點(diǎn)考慮提高化合物對于SGLT1/SGLT2的選擇比。
[0006] SGLT-2抑制劑已成為當(dāng)前國際上開發(fā)新型抗糖尿病藥物最富有成果的領(lǐng)域，許多 大公司和學(xué)術(shù)研究機(jī)構(gòu)均積極開展相關(guān)研究【Isaji M: Sodium-glucose cotransporter inhibitors for diabetes. Curr Opin Investig Drugs，2007,8,285 - 292 ;Current Opinion in I nvestigational Drugs, 2007, 8(4), 285 - 292 ；Journal of Medicinal Che mistry，2009, 52 (7)，1792 - 1794】。
[0007] 目前該領(lǐng)域取得了富有成就的結(jié)果：百時(shí)美-施貴寶和阿斯利康共同研發(fā)的第一 個(gè)SGLT-2抑制劑藥物dapagliflozin，該藥物已于2012年3月在歐盟上市；3月29日，美 國食品藥品管理局（FDA)批準(zhǔn)canagliflozin (商品名Invokana，強(qiáng)生旗下楊森制藥公司）， 用于改善2型糖尿病成人患者的血糖控制。
[0008] 在dapaglif lozin發(fā)現(xiàn)的過程中，百時(shí)美-施貴寶的研究人員發(fā)現(xiàn)，末端苯環(huán)上的 R取代基對SGLT-2的抑制活性、SGLT-1/SGLT-2選擇性影響很大，通過篩選不同R基團(tuán)， 并結(jié)合以前的工作，百時(shí)美 -施貴寶公司找到了 dapagliflozin這個(gè)候選化合物（Bioorg Med Chem Lett, 2008, 18, 4770-4773; Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51, 1145-1149)。
[0009]

【權(quán)利要求】
1. 一種c-芳基葡萄糖苷衍生物，其特征在于：所述c-芳基葡萄糖苷衍生物是通式（I) 所示的化合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽：
其中， R選自氫、氯或甲基；
2. 如權(quán)利要求1所述的C-芳基葡萄糖苷衍生物，其特征在于：所述化合物為

3. -種如權(quán)利要求1所述的C-芳基葡萄糖苷衍生物的應(yīng)用，其特征在于：所述C-芳 基葡萄糖苷衍生物在制備治療鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
4. 如權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于：所述制備治療鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相 關(guān)疾病的藥物，包括：制備治療糖尿病、糖尿病的并發(fā)癥和肥胖癥的藥物。
5. 如權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于：所述鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白為SGLT-2。
6. -種藥物組合物，其特征在于：含有治療有效量的如權(quán)利要求1所述的C-芳基葡萄 糖苷衍生物和藥學(xué)上可接受的載體。
7. -種如權(quán)利要求6所述的藥物組合物在制備治療鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相關(guān)疾 病的藥物中的應(yīng)用。
8. 如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于：所述治療鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相關(guān)疾 病的藥物，包括：治療糖尿病、糖尿病的并發(fā)癥和肥胖癥的藥物。
9. 如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于：所述治療鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相關(guān)疾 病的藥物為SGLT-2抑制劑。
【文檔編號(hào)】A61P3/10GK104109154SQ201310132920
【公開日】2014年10月22日 申請日期:2013年4月17日 優(yōu)先權(quán)日:2013年4月17日
【發(fā)明者】陳友喜, 付小旦, 李興偉 申請人:上海陽帆醫(yī)藥科技有限公司