結(jié)締組織生長因子抗體的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及與CTGF結(jié)合的抗體。所述抗體特別針對(duì)參與纖維化相關(guān)的生物學(xué)活性的CTGF區(qū)域。本發(fā)明還涉及使用這些抗體治療與CTGF相關(guān)的疾病的方法，這些疾病包括局部和全身性纖維化疾病，包括肺、肝、心臟、皮膚和腎的纖維化疾病。
【專利說明】結(jié)締組織生長因子抗體
[0001]本申請(qǐng)是2004年6月2日提交的題為“結(jié)締組織生長因子抗體”的中國專利申請(qǐng)200480022145.6的分案申請(qǐng)。
[0002]本申請(qǐng)要求申請(qǐng)日為2003年6月4日的美國臨時(shí)申請(qǐng)系列號(hào)60/475，598的優(yōu)先權(quán)，該申請(qǐng)全文引入本文作為參考。
發(fā)明領(lǐng)域
[0003]本發(fā)明涉及結(jié)合結(jié)締組織生長因子(CTGF)的抗體。所述抗體特別針對(duì)參與各種疾病相關(guān)的生物學(xué)活性的CTGF區(qū)域。
[0004]背景
[0005]結(jié)締組織生長因子(ConnectiveTissue Growth Factor, CTGF)
[0006]CTGF是一種最初分離自人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的36kD富含半胱氨酸的肝素結(jié)合分泌糖蛋白(參見例如，Bradham et al.(1991)J Cell Biol114:1285-1294;Grotendorstand Bradham,美國專利 N0.5，408，040)。CTGF 屬于蛋白質(zhì) CCN(CTGF, Cyr61, Nov)家族(分泌糖蛋白)，該家族包括血清誘導(dǎo)的立即早期基因產(chǎn)物Cyr61、推斷的癌基因Nov、ECM相關(guān)蛋白FISP-12、sr c誘導(dǎo)的基因CEF-10、Wnt誘導(dǎo)的分泌蛋白WISP-3以及抗增殖蛋白 HICP/rCOP(Brigstock(1999)Endocr Rev20:189-206;O' Brian et al.(1990)Mol Cell Bioll0:3569-3577;Joliot et al.(1992)Mol Cell Bioll2:10-21;Ryseck etal.(1990)Cell Growth and Diff2:225-233;Simmons et al.(1989)Proc Natl Acad SciUSA86:1178-1182;Pennica et al.(1998)Proc Natl Acad Sci USA, 95:14717-14722;和Zhang et al.(1998)Mol Cell Bioll8:6131_6141)。CCN 蛋白的特征在于保守的 38 個(gè)半胱氨酸殘基，該38個(gè)半胱氨酸殘基占總氨基酸含量10%以上并且形成具有N-末端和C-末端結(jié)構(gòu)域的模塊結(jié)構(gòu)(mod ular structure)。CTGF模塊結(jié)構(gòu)包括在N-末端結(jié)構(gòu)域的針對(duì)胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白(IGF-BP)和von Willebrand因子(VWC)的保守基序，以及在C-末端結(jié)構(gòu)域的血小板反應(yīng)蛋白(TSPl)和半胱氨酸結(jié)基序。
[0007]CTGF表達(dá)由轉(zhuǎn)化生長因子β (TGFii)超家族的成員誘導(dǎo)，該超家族包括TGFi3-l、-2、和-3、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(ΒΜΡ)-2和活化素以及許多其它調(diào)節(jié)性調(diào)節(jié)劑包括地塞米松、凝血酶、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和血管緊張肽II ;以及由環(huán)境刺激包括高血糖和高血壓誘導(dǎo)(參見例如，F(xiàn)ranklin (1997)Int J Biochem Cell Biol29: 79-89;ffunderlich(2000) Graefes ArchClin Exp Ophthalm。1238:9 IQ-915;Denton and Abraham(200 I)Curr OpinRheumatol13:505-511;and Riewald(2001)Blood97:3109-3116;Riser et al.(2000)J AmSoc Nephrolll:25-38;和國際公開W000/13706) JGF β對(duì)CTGF表達(dá)的刺激快速并長期，而且無需持久施加(Igarashi et al.(1993)Mol Biol Cell4:637_645)。TGFβ 導(dǎo)致的 CTGF的增強(qiáng)表達(dá)包括通過存在于CTGF啟動(dòng)子中的DNA調(diào)控元件進(jìn)行的轉(zhuǎn)錄激活(Grotendorstet al.(1996) Cell Growth Differ7:469-480;Grotendorst and Bradham, U.S.PatentN0.6,069, 006;Holmes et al.(2001)J Biol Chem276:10594-10601)。[0008]已經(jīng)表明CTGF增強(qiáng)α I⑴膠原蛋白、α 5整聯(lián)蛋白和纖連蛋白mRNA的穩(wěn)態(tài)轉(zhuǎn)錄，以及促進(jìn)培養(yǎng)的各種細(xì)胞類型的包括增殖和趨化作用在內(nèi)的細(xì)胞過程(參見例如，F(xiàn)razier et al.(1996) J Invest Dermatol107:406-411;Sh1-wen et al.(2000)Exp CellRes259:213-224;Klagsburn(1977)Exp Cell Resl05:99-108;Gupta et al.(2000)KidneyInt58:1389-1399;Wahab et al.(2001)Biochem J359(Ptl):77-87;Uzel et al.(2001)JPeriodontol72:921-931; and Riser and Cortes (2001) Ren Fail23:459-470)。在新生小鼠中皮下注射CTGF導(dǎo)致肉芽組織的局部沉積。類似地，TGFii的皮下注射導(dǎo)致肉芽組織形成并在局部成纖維細(xì)胞中誘導(dǎo)高水平CTGF mRNA。另外，用TGF β和CTGF組合處理或依次處理導(dǎo)致發(fā)生更持久肉芽腫(Mori et al.(1999) JCell Physioll81:153-159)。因此，看起來CTGF介導(dǎo)由TGFP引發(fā)的效應(yīng)的一個(gè)亞集合，特別是胞外基質(zhì)(ECM)的產(chǎn)生和沉積。另外，應(yīng)答CTGF的能力或者CTGF應(yīng)答程度可依賴于能使得產(chǎn)生細(xì)胞“相容性”的由TGFii處理所提供的引發(fā)刺激(國際公開W096/08140)。
[0009]盡管已鑒定了調(diào)節(jié)組織組成的一系列相互作用因子，現(xiàn)在對(duì)CTGF在調(diào)節(jié)骨骼發(fā)育、傷口愈合和胞外基質(zhì)(ECM)重構(gòu)、纖維化、腫瘤發(fā)生和血管發(fā)生中的作用日漸關(guān)注。例如，在肝硬化、肺纖維化、炎癥性腸病、硬皮癥和瘢痕形成、結(jié)締組織生成、動(dòng)脈粥樣斑塊中已觀察到升高的CTGF表達(dá)。(Abraham et al.(2000)J Biol Chem275:15220-15225;Dammeier et al.(1998)Int J Biochem CellBiol30:909-922;diMola et al.(1999)Ann Surg230 (I):63-71;Igarashi et al.(1996)J Invest Dermatol 106:729-733;Ito et al.(1998)Kidney Int53:853-861;Williamset al.(2000)J HepatoI32:754-761;Clarkson et al.(1999)Curr Opin NephrolHypertens8:543-548;Hinton et al.(2002)Eyel6:422-428;Gupta et al.(2000)KidneyInt58:1389-1399;Rise r et al.(2000)J Am Soc Nephrolll:25-38.)
[0010]CTGF在腎小球性腎炎、IgA腎病、間灶性和節(jié)段性腎小球硬化癥和糖尿病性腎病(參見例如，Riser et al.(2000) J Am Soc Nephrolll: 25-38)中也被增量調(diào)節(jié)。在慢性腎小管間質(zhì)(tubulointerstitial)損傷部位也觀察到表達(dá)CTGF的細(xì)胞數(shù)增加，并且CTGF水平與損傷程度相關(guān)(Ito et al.(1998)Kidney Int53:853-861)。另外，在與腎實(shí)質(zhì)瘢痕化和硬化相關(guān)的各種腎病中，CTGF表達(dá)在腎小球和腎小管間質(zhì)中也增加。CTGF的升高水平也與肝纖維化、心肌梗死和肺纖維化相關(guān)。例如，在患有自發(fā)性肺纖維化(IPF)患者中，CTGF在生物活檢和支氣管肺泡灌洗液細(xì)胞中被強(qiáng)烈增量調(diào)節(jié)(Ujikeet al.(2000)Biochem Biophys Res Commun277:448-454;Abou-Shady et al.(2000)Liver20:296-304;WiIIiams et al.(2000)J H印atol32:754-761;Ohnishi et al.(1998)J Mol Cell Cardiol30:2411-22;Lasky et al.(1998)Am JPhysioT275:L365-371;Pan etal.(2001)Eur Respir J17:1220-1227;and Allen et al.(1999)Am J Respir Cell MolBiol21:693-700)。因此，CTGF代表了在例如如上所述那些疾病中的有效的治療靶。
[0011]已經(jīng)公認(rèn)CTGF與這些疾病各個(gè)方面的相關(guān)性，并且通過調(diào)節(jié)CTGF治療疾病的方法也已經(jīng)被描述(參見例如，Grotendorst and Bradham,美國專利5，783，187;國際公開W000/13706;國際公開W003/049773)。生長因子、細(xì)胞因子和細(xì)胞表面受體的調(diào)節(jié)可使用單克隆抗體進(jìn)行，并且已經(jīng)批準(zhǔn)或正在開發(fā)幾種治療性單克隆抗體。(參見例如，Infliximab(Remicade;Maini et al.(1998)Arthritis Rheum41:1552-1563;Targanet al.(1997)N Engl J Med337:1029-1035) ;Basiliximab(Simulect) andDaclizumab(Zenapax)(Bumgardner et al.(2001)Transplantation72:839-845;Kovariket al.(1999)Transplantation68:1288-1294);and Trastuzumab(Herceptin;Baselga(2001)Ann 0ncoll2Suppll:S49-55.))[0012]已經(jīng)針對(duì)CTGF產(chǎn)生了抗體，并且已經(jīng)證明在體內(nèi)例如抑制血管發(fā)生方面是有效的。(參見例如，Grotendorst and Bradham,美國專利 5，408，040 ;國際公開 W099/07407 ;Shimo et al.(2001) 0ncology61:315 — 322)。另外，CTGF的調(diào)節(jié)性質(zhì)看起來能區(qū)分參與特異生物學(xué)活性的各結(jié)構(gòu)域。例如，CTGF的N末端的一半已表明刺激細(xì)胞分化和ECM產(chǎn)生，而C-末端的一半刺激細(xì)胞增殖。(參見例如國際公開W000/35936和W000/35939 ；Brigstockand Harding,美國專利5，876, 70。)這證實(shí)針對(duì)CTGF分子不同區(qū)域的抗體顯示出在調(diào)節(jié)CTGF生物學(xué)活性方面不同的作用。(參見例如國際公開W000/35936和W000/35939)。目前，沒有清楚地區(qū)分產(chǎn)生所需效果的抗CTGF抗體以及產(chǎn)生多重效果的或者是非中和性的抗體(參見例如國際公開W099/33878)。
[0013]現(xiàn)有技術(shù)中顯然需要有效中和疾病中的CTGF活性的藥劑?？贵w特別是單克隆抗體提供了適于治療劑的特異性和藥物動(dòng)力學(xué)譜，靶向CTGF的特異活性的中和抗體將會(huì)滿足本領(lǐng)域的需要并會(huì)用于CTGF相關(guān)疾病的治療，所述疾病包括肺部疾病如自發(fā)性肺纖維化(IPF)等；腎臟疾病如糖尿病性腎病、腎小球硬化癥等；和眼病如視網(wǎng)膜病、黃斑變性等。
[0014]發(fā)明概述
[0015]本發(fā)明提供了特異性地結(jié)合CTGF多肽的N-末端片段上一個(gè)區(qū)域的抗體，特別是單克隆抗體，及其部分。
[0016]一方面，本發(fā)明的抗體特異性地結(jié)合人CTGF(SEQ ID NO:2)的一個(gè)區(qū)域，如從大約氨基酸103至氨基酸164 (SEQ ID NO: 21)、更具體地從大約氨基酸135至氨基酸157 (SEQ IDNO: 22)、更具體地從大約氨基酸142至氨基酸154 (SEQ ID NO: 25)，或者特異性地結(jié)合衍生自另一物種的CTGF上的直向同源區(qū)域。在特定的實(shí)施方案中，所述抗體具有與ATCC保藏
號(hào)_的細(xì)胞系(于2004年5月19日保藏于ATCC)產(chǎn)生的抗體相同的特異性。在具體
的實(shí)施方案中，所述抗體基本上與下述mAbl相同。更優(yōu)選地，所述抗體基本上與下述CLNl相似。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的抗體與上述任一個(gè)抗體競爭結(jié)合CTGF多肽。
[0017]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種單克隆抗體或其部分，其包含選自如下一組的至少一個(gè)成員，所述的組由包含SEQ ID NO: 14的免疫球蛋白重鏈序列、包含SEQ IDNO: 14的可變區(qū)的免疫球蛋白重鏈序列、包含SEQ ID NO:20的免疫球蛋白輕鏈序列、包含SEQ ID N0:20的可變區(qū)的免疫球蛋白輕鏈序列、或其保守變體組成。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述抗體包含一免疫球蛋白重鏈可變區(qū)，即SEQ ID NO: 14的氨基酸殘基I至氨基酸殘基167。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述抗體包含一免疫球蛋白輕鏈可變區(qū)，即SEQ IDN0:20的氨基酸殘基I至氨基酸殘基136。在一特定實(shí)施方案中，所述抗體包含SEQ IDNO: 14的免疫球蛋白重鏈序列和SEQ ID NO:20的免疫球蛋白輕鏈序列。在這一實(shí)施方案中，本發(fā)明特別提供了 CLNl抗體或其包含至少CLNl的抗原結(jié)合區(qū)殘基的部分。
[0018]在某些方面，本發(fā)明的抗體是多克隆抗體。在其它方面，所述抗體是單克隆抗體。在某些實(shí)施方案中，所述抗體是人源化的的單克隆抗體；更優(yōu)選地是人單克隆抗體。任一種上述抗體可額外含有各種量的糖基化，其通過產(chǎn)生抗體的細(xì)胞而摻入、或合成地施加和/或修飾；或者所述抗體不具有糖基化。所述抗體可任選地被聚乙二醇化和/或類似地修飾以增加血漿半衰期等。在各種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了所述抗體的片段，特別是其中所述片段是Fab、F(ab)2*Fv片段。
[0019]在某些方面，所述抗體或其部分由克隆的細(xì)胞系產(chǎn)生。所述細(xì)胞系可以來自用于單克隆抗體生產(chǎn)的任何動(dòng)物模型，包括但不限于小鼠、山羊、雞等。特別地，所述細(xì)胞系可來自小鼠。所述小鼠可以是用于抗體生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)小鼠，例如BALB/C，或者被優(yōu)化或開發(fā)用于生產(chǎn)特異的同種型、獨(dú)特型、或物種特異性單克隆抗體的修飾的例如轉(zhuǎn)基因的小鼠品系。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述細(xì)胞系是產(chǎn)生和分泌mAbl的雜交瘤細(xì)胞系。在其它實(shí)施方案中，所述細(xì)胞系產(chǎn)生和分泌具有與mAbl基本上等價(jià)的性質(zhì)的抗體或其部分。在其它實(shí)施方案中，所述細(xì)胞系產(chǎn)生和分泌具有與CLNl基本上等價(jià)的性質(zhì)的抗體或其部分。在特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了 ATCC保藏號(hào)_(保藏日2004年5月19日)的細(xì)胞系。
[0020]另一方面，所述抗體或其部分衍生自能夠產(chǎn)生人抗體的非人轉(zhuǎn)基因動(dòng)物，特別是非人轉(zhuǎn)基因哺乳動(dòng)物。所述動(dòng)物可以是任何物種，包括但不限于小鼠、雞、牛、山羊等。特別地，所述動(dòng)物可以是小鼠。這類抗體可通過用人CTGF的片段例如SEQ ID N0:21或更特異地SEQ ID NO: 22或來自非人物種的CTGF上的直向同源區(qū)免疫非人轉(zhuǎn)基因哺乳動(dòng)物而獲得。在某些實(shí)施方案中，抗體通過用選自由SEQ ID NO: 23-26組成的一組的一個(gè)CTGF片段或來自一非人物種的CTGF上 的直向同源區(qū)免疫非人轉(zhuǎn)基因哺乳動(dòng)物而獲得。在具體的實(shí)施方案中，所述抗體通過用上述任一種CTGF片段免疫轉(zhuǎn)基因小鼠而獲得。在其它實(shí)施方案中，所述抗體通過用上述任一種CTGF片段的功能等價(jià)物免疫轉(zhuǎn)基因小鼠而獲得。
[0021]“特異性結(jié)合CTGF上的一個(gè)區(qū)域”是指抗體對(duì)CTGF上一特定區(qū)域具有結(jié)合特異性，該特定區(qū)域可以由一線性氨基酸序列限定，或通過CTGF多肽一部分的三級(jí)即三維構(gòu)象而限定。結(jié)合特異性是指抗體對(duì)CTGF —部分的親和性實(shí)質(zhì)高于其對(duì)其它相關(guān)多肽的親和性。“實(shí)質(zhì)較高的親和性”是指相比于對(duì)其它相關(guān)多肽的親和性，對(duì)于CTGF —部分的親和性有可測量的增加。優(yōu)選地，對(duì)于CTGF特定一部分的親和性是對(duì)其它蛋白質(zhì)的親和性的至少
1.5倍、2倍、5倍、10倍、100倍、103倍、104倍、105倍、106倍或更高。優(yōu)選地，結(jié)合特異性通過親和層析、免疫沉淀或通過體外結(jié)合測定如放射免疫測定(RIA)或酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)或通過熒光激活細(xì)胞分選(FACS)分析而確定。更優(yōu)選地，所述結(jié)合特異性如下所述通過RIA或親和層析獲得。
[0022]在本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案中，抗體具有等于或高于通過例如Munson andPollard(1980, AnalBiocheml07:220)的斯卡查德(Scatchard)分析而確定的如下所述的mAbl的親和性?？贵w親和性定義為一個(gè)抗體上的一個(gè)單一抗原結(jié)合位點(diǎn)與一個(gè)抗原上的一個(gè)單一表位之間的總的非共價(jià)相互作用的強(qiáng)度。親和性通過測量締合常數(shù)(Ka)而計(jì)算，SP
[0023]
【權(quán)利要求】
1.一種分離的抗體，其特異性地結(jié)合SEQ ID NO: 25所示序列，并且能中和CTGF的生物學(xué)活性。
2.權(quán)利要求1的抗體，其中所述抗體調(diào)節(jié)CTGF多肽和分泌的輔因子或膜輔因子之間的相互作用，由此中和所述生物學(xué)活性。
3.權(quán)利要求1的抗體，其中所述生物學(xué)活性是細(xì)胞遷移。
4.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的抗體，其中所述抗體降低對(duì)象中的纖維化。
5.權(quán)利要求4的抗體，其中所述纖維化發(fā)生在選自如下一組的組織內(nèi):上皮組織、內(nèi)皮組織和結(jié)締組織。
6.權(quán)利要求4的抗體，其中所述纖維化發(fā)生在選自如下一組的器官內(nèi):腎、肺、肝、心臟和皮膚。
7.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的抗體，其中所述抗體對(duì)CTGF的親和性大約為10_9M。
8.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的抗體，其中所述抗體是單鏈抗體。
9.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的抗體，其中所述抗體是人源化的抗體。
10.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的抗體，其中所述抗體是嵌合抗體。
11.前述任一項(xiàng)權(quán)利 要求的抗體，其中所述抗體是多價(jià)抗體。
12.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的抗體，其中所述抗體是糖基化的。
13.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的抗體，其中所述抗體是非糖基化的。
14.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的抗體，其中所述抗體與一種胞毒劑或酶綴合。
15.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的抗體，其中所述抗體被可檢測地標(biāo)記。
16.權(quán)利要求15的抗體，其中可檢測的標(biāo)記是酶、熒光部分、化學(xué)發(fā)光部分、生物素、親和素或放射性同位素。
17.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的抗體，其中所述抗體是單克隆抗體。
18.一種分離的抗體結(jié)合CTGF的用途，其中免疫球蛋白重鏈的可變區(qū)為SEQ ID NO: 14所示的氨基酸1-167的可變區(qū)，并且免疫球蛋白輕鏈的可變區(qū)為SEQ ID N0:20所示的氨基酸1-136的可變區(qū)。
19.權(quán)利要求18的用途，其中與CTGF的結(jié)合用于親和層析，酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)，放射免疫測定(RIA)，免疫沉淀，免疫組織化學(xué)，熒光激活細(xì)胞分選(FACS)，診斷CTGF相關(guān)疾病，監(jiān)測CTGF相關(guān)疾病進(jìn)展，監(jiān)測CTGF相關(guān)疾病治療效力，中和CTGF的生物學(xué)活性。
20.權(quán)利要求18的用途，其中與CTGF的結(jié)合用于定性或定量檢測樣品中的CTGF。
21.權(quán)利要求20的用途，其中樣品是條件化細(xì)胞培養(yǎng)基，活檢組織，器官移植物，血液，尿液，水皰液，腦脊液，玻璃體液或滑液。
22.權(quán)利要求19的用途，其中診斷CTGF相關(guān)疾病包括獲得樣品，檢測樣品中CTGF水平，并將樣品中CTGF水平與標(biāo)準(zhǔn)量的CTGF相對(duì)比，其中樣品中CTGF水平的增加或降低表示存在CTGF相關(guān)疾病。
23.權(quán)利要求19的用途，其中CTGF相關(guān)疾病選自由如下一組的疾病:乳腺癌，胰腺癌，胃腸道癌癥，動(dòng)脈粥樣硬化，關(guān)節(jié)炎，糖尿病性視網(wǎng)膜病，糖尿病性腎病，心臟、肺、肝纖維化，慢性炎癥相關(guān)疾病及慢性感染相關(guān)疾病。
24.權(quán)利要求19的用途，其中CTGF相關(guān)疾病與以下疾病相關(guān):心肌梗塞，糖尿病，腹膜透析，慢性移植排斥，化療，放療和手術(shù)。
25.權(quán)利要求19的用途，其中監(jiān)測CTGF相關(guān)疾病進(jìn)展包括:隨著時(shí)間的過去從對(duì)象獲得樣品，檢測并定量每個(gè)樣品中CTGF的水平，將隨后的樣品中CTGF水平與早期或先前的樣品中CTGF水平相對(duì)比，其中隨著時(shí)間的過去，樣品之間CTGF水平變化表示CTGF相關(guān)疾病的進(jìn)展或者CTGF相關(guān)疾病的治療效力。
26.權(quán)利要求18-25任一項(xiàng)的用途，其中的抗體被可檢測地標(biāo)記。
27.權(quán)利要求26的用途，其中可檢測的標(biāo)記是酶，熒光部分，化學(xué)發(fā)光部分，生物素，親和素或放射性同位素。
28.—種藥物組合物，其包含有效量的權(quán)利要求1的抗體，其中所述藥物組合物包含一種藥物學(xué)可接受的載體。
29.權(quán)利要求28的藥物組合物，進(jìn)一步包括:血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑，晚期糖化終末產(chǎn)物裂解劑或晚期糖化終末產(chǎn)物抑制劑。
30.權(quán)利要求28的藥物組合物，其中所述藥物組合物用于治療患有選自自發(fā)性肺纖維化，糖尿病性腎病，慢性心力衰竭和肝硬化的疾病的對(duì)象。
31.權(quán)利要求28的藥物組合物，其中所述藥物組合物用于治療傾向于患有選自如下一組的病癥所致的疾病的對(duì)象:高血壓，糖尿病，心肌梗死和關(guān)節(jié)炎。
32.權(quán)利要求28的藥物組合物，其中所述藥物組合物用于治療傾向于患有局部或全身性炎癥所致的疾病的對(duì)象。
33.權(quán)利要求1的抗體 在制備用于在患有CTGF相關(guān)性疾病或處于患CTGF相關(guān)性疾病的風(fēng)險(xiǎn)的對(duì)象中治療或預(yù)防CTGF相關(guān)性疾病的藥物中的用途。
34.權(quán)利要求33的用途，其中所述對(duì)象傾向于患有或被診斷患有高血壓、糖尿病、心肌梗死或關(guān)節(jié)炎。
35.權(quán)利要求33的用途，其中所述對(duì)象傾向于患有或被診斷患有局部或全身性炎癥。
36.權(quán)利要求33的用途，其中所述疾病是細(xì)胞增殖性疾病。
37.權(quán)利要求36的用途，其中所述細(xì)胞增殖性疾病是血管發(fā)生、動(dòng)脈粥樣性硬化、青光眼或癌癥。
38.權(quán)利要求37的用途，其中所述癌癥是急性淋巴母細(xì)胞性白血病、皮膚纖維瘤、乳腺癌、乳腺癌結(jié)締組織生成、血管脂肪瘤、血管平滑肌瘤、結(jié)締組織生成性癌癥、前列腺癌、卵巢癌、結(jié)腸直腸癌、胰腺癌、胃腸道癌癥或肝癌。
39.權(quán)利要求33的用途，其中所述對(duì)象傾向于患有或被診斷患有纖維性疾病。
40.權(quán)利要求39的用途，其中所述纖維性疾病是自發(fā)性肺纖維化、糖尿病性腎病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、骨關(guān)節(jié)炎、硬皮病、慢性心力衰竭或肝硬化。
41.一種多核苷酸序列，其包含選自如下一組的序列: (a)編碼SEQID NO: 14的多核苷酸序列； (b)編碼SEQID NO: 14的氨基酸1-167的多核苷酸序列；
(c)SEQID NO: 13 ； (d)SEQID NO:13 的核苷酸 1-501。
42.一種多核苷酸序列，其包含選自如下一組的序列: (a)編碼SEQ ID NO:20的多核苷酸序列；(b)編碼SEQID NO:20的氨基酸1-136的多核苷酸序列；
(c)SEQID NO: 19 ；
(d)SEQID NO: 19 的核苷酸 1-408。
43.一種重組多核苷酸，其包含與一種含有復(fù)刻和轉(zhuǎn)錄控制序列的載體序列可操縱地連接的權(quán)利要求41或42的多核苷酸序列。
44.權(quán)利要求43的重組多核苷酸，其中所述多核苷酸編碼SEQID N0:20或SEQ IDNO: 14的氨基酸序列。
45.權(quán)利要求42的重組多 核苷酸，其中所述多核苷酸包含SEQID NO:19或SEQ IDNO: 13的氨基酸序列。
【文檔編號(hào)】A61P35/04GK103539858SQ201310140880
【公開日】2014年1月29日 申請(qǐng)日期:2004年6月2日 優(yōu)先權(quán)日:2003年6月4日
【發(fā)明者】林躍, 托馬斯·B·內(nèi)夫, 諾林·A·奧利弗, 威廉·R·烏辛格, 王慶建, 戴維·A·約厄爾 申請(qǐng)人:菲布羅根公司