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      一種基于聚吡咯復(fù)合物的治療診斷制劑及其制備方法

      文檔序號:1254387閱讀:222來源:國知局
      一種基于聚吡咯復(fù)合物的治療診斷制劑及其制備方法
      【專利摘要】本發(fā)明涉及一種基于聚吡咯復(fù)合物的治療診斷制劑及其制備方法,所制備得到的聚吡咯制劑同時具有超聲造影診斷和光熱治療的功能,成功地將超聲造影診斷的實時、高效、低價、無輻射等特性,和近紅外光熱治療的高選擇性、高療效結(jié)合在一起,大大增加了診斷-治療效率,具有很好的臨床應(yīng)用潛力。
      【專利說明】一種基于聚吡咯復(fù)合物的治療診斷制劑及其制備方法

      【技術(shù)領(lǐng)域】
      [0001] 本發(fā)明屬生物材料【技術(shù)領(lǐng)域】,涉及一種基于聚吡咯復(fù)合物的治療診斷制劑的制備 方法。

      【背景技術(shù)】
      [0002] 光熱治療是近年來發(fā)展的一種微創(chuàng)治療技術(shù),主要是通過將光能直接照射到病變 部位而使其局部溫度升高來殺傷病變細(xì)胞,從而大大降低了全身系統(tǒng)毒性。為了提高激 光誘導(dǎo)的光熱治療的效率和選擇性,通常會將具有光吸收性能的光熱治療劑導(dǎo)入病變部 位。由于近紅外光對組織的穿透性最好,理想的光熱治療劑應(yīng)該在近紅外光區(qū)域(650? 950nm)具有較強的吸收,低毒性,表面可以連接上功能基團實現(xiàn)主動靶向治療。另外,成 功的光熱治療需要借助合適的成像技術(shù)來首先確定病變組織的位置、大小及光熱治療劑在 體內(nèi)的分布及病變組織的富集情況;其次需要實時監(jiān)測病變組織及周圍健康組織溫度的變 化;最后借助于成像技術(shù)來進行治療效果的評價。與其他成像技術(shù)相比,超聲成像是一種臨 床應(yīng)用十分廣泛的無創(chuàng)快速診斷技術(shù),具有實時、低價、無輻射、操作簡便等特性,同時借助 于具有回聲增強效果的超聲造影劑,超聲診斷的準(zhǔn)確性和靈敏度大大提高。
      [0003] 導(dǎo)電聚合物聚吡咯因其易于制備、良好的環(huán)境穩(wěn)定性和較高的導(dǎo)電率而在電催化 材料、傳感器、金屬防腐材料、二次電池電極材料、藥物釋放材料和電控離子交換等諸多領(lǐng) 域得到了廣泛的研究與應(yīng)用。體內(nèi)的動物實驗已經(jīng)表明聚吡咯微納米粒子具有非常好的長 期安全性(J. Pharm. Pharmacol. 2007,59,311.)。因此,我們利用具有良好近紅外吸收特 性的聚吡咯復(fù)合物來制備同時具有超聲造影診斷和光熱治療功能的復(fù)合診斷制劑,使得只 需要一種復(fù)合制劑即可同時實現(xiàn)診斷和治療兩種功能,從而減少中間環(huán)節(jié),大大提高了診 斷-治療效率,具有很好的臨床應(yīng)用潛力。


      【發(fā)明內(nèi)容】

      [0004] 本發(fā)明的目的是為了得到一種同時具有超聲造影診斷和光熱治療功能的診 斷-治療聯(lián)用制劑,解決傳統(tǒng)臨床實踐中診斷或治療單一使用帶來的種種不便,用一種復(fù) 合制劑同時實現(xiàn)診斷和治療兩種功能。
      [0005] 為達到上述目的,本發(fā)明采取以下措施,制備一種基于聚吡咯復(fù)合物的治療診斷 制劑,其特征在于:該制劑為核殼結(jié)構(gòu),內(nèi)核為氣體空腔或液態(tài)氟碳,直徑為〇. 1?10微米, 外殼為聚吡咯復(fù)合物,厚度為1?500納米。它的制備方法包括如下步驟:
      [0006] (1)采用陰離子表面活性劑摻雜通過化學(xué)氧化聚合法制備可溶性聚吡咯復(fù)合物;
      [0007] (2)將可溶性聚吡咯聚合物及包裹內(nèi)含物溶解在有機試劑得到油相,利用水溶性 分子水溶液作為水相;
      [0008] (3)通過水包油乳液法制備得到聚吡咯復(fù)合物膠囊;
      [0009] (4)采用真空冷凍干燥法制備氣體空腔的聚吡咯復(fù)合物膠囊,內(nèi)核為液態(tài)氟碳則 無需此步驟。
      [0010] 本發(fā)明中所使用的陰離子表面活性劑包括但不限于雙(2-乙己基)磺基丁二酸 納、燒基苯橫酸納、燒基硫酸納、燒基聚氧乙稀釀硫酸納、脂肪酸納、燒基聚氧乙稀釀竣酸 鈉、烷基磺酸鈉、油酰甲基牛黃酸鈉、雷米幫A。
      [0011] 本發(fā)明中所述的化學(xué)氧化聚合法所使用的氧化劑包括但不限于氯化鐵、硫酸鐵、 過硫酸銨、過硫酸鉀、過氧化氫、氯化銅。
      [0012] 本發(fā)明中所使用水相穩(wěn)定劑包括但不限于聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙 烯、明膠、葡聚糖、殼聚糖、海藻酸鈉、十二烷基硫酸鈉、三甲基十六烷基溴化銨、十二烷基苯 磺酸鈉。
      [0013] 本發(fā)明中所述的真空冷凍干燥的條件為:真空度0. 1?lOOPa ;溫 度-10°C?-100°c ;時間1?500小時。
      [0014] 本發(fā)明具有以下優(yōu)點:
      [0015] 本發(fā)明的優(yōu)點之一是克服了傳統(tǒng)聚吡咯材料的溶解性能差等缺陷,制備了可溶性 的聚吡咯復(fù)合物,大大拓展了聚吡咯材料的應(yīng)用前景。
      [0016] 本發(fā)明的優(yōu)點之二是基于聚吡咯復(fù)合物膠囊的診斷治療制劑的制備條件簡單而 溫和。
      [0017] 本發(fā)明的優(yōu)點之三是制備聚吡咯復(fù)合物膠囊的診斷治療制劑的材料具有很好的 生物相容性。
      [0018] 本發(fā)明的優(yōu)點之四是制備得到的聚吡咯復(fù)合物膠囊的診斷治療制劑具有優(yōu)良的 分散性及穩(wěn)定性,非常有利于臨床應(yīng)用。
      [0019] 本發(fā)明的優(yōu)點之五是將超聲診斷和光熱治療過程合二為一,化繁為簡,節(jié)省時間, 增加效率。

      【專利附圖】

      【附圖說明】
      [0020] 圖1為可溶性聚吡咯復(fù)合物的合成示意圖。
      [0021] 圖2為【具體實施方式】三得到聚吡咯空心微球的制備示意圖。
      [0022] 圖3為【具體實施方式】三得到的聚吡咯空心微球的掃描電鏡結(jié)果圖。
      [0023] 圖4為【具體實施方式】三得到的聚吡咯空心微球在培養(yǎng)基中的紫外-可見吸收光譜 圖(從圖中可以看到空心微球在650nm?850nm范圍內(nèi)有較寬吸收峰,并且微球能夠在培 養(yǎng)基中穩(wěn)定的分散)。
      [0024] 圖5為注射【具體實施方式】二得到的聚吡咯空心微球治療診斷制劑的兔腎臟反向 諧波成像造影圖(a_注射前;b_注射后)。
      [0025] 圖6為【具體實施方式】三得到的聚吡咯空心微球治療診斷制劑對于人神經(jīng)膠質(zhì)瘤 的殺傷效果比較(a_培養(yǎng)基培養(yǎng),不用激光照射;b_培養(yǎng)基培養(yǎng),用激光照射;c-加入聚吡 咯空心微球培養(yǎng),不用激光照射;d-加入聚吡咯空心微球培養(yǎng),并用激光照射??梢钥吹骄?吡咯空心微球只有在近紅外激光照射下才會對腫瘤細(xì)胞有殺傷作用)。

      【具體實施方式】
      [0026] 本發(fā)明技術(shù)方案不局限于以下所列舉【具體實施方式】,還包括各【具體實施方式】間的 任意組合。

      【具體實施方式】 [0027] 一:
      [0028] (1)稱取6. 6684g的雙(2-乙己基)磺基丁二酸鈉(NaDHIS)加入到90mL去離子 水中,置于冰水浴中攪拌溶解。待其完全溶解后,向體系中加入2. 769mL的吡咯單體,持續(xù) 攪拌5min后,往其中加入2. 282g的過硫酸銨溶液,整個體系在冰水浴中反應(yīng)20h。反應(yīng)結(jié) 束后,離心分離得到可溶性聚吡咯復(fù)合物[(Py) 3+ (DEHS)1 x。
      [0029] (2)稱取100mg可溶性聚吡咯復(fù)合物[(Py)3+(DEHSr]x與80μ L液態(tài)氟碳溶解于 4mL二氯甲烷中,待完全溶解后加入到預(yù)冷的2%聚乙烯吡咯烷酮溶液中,用高速分散均質(zhì) 機在9500rpm勻化2min后磁力攪拌2h,使二氯甲燒揮發(fā)后,5000g離心5min,收集沉淀在同 樣的離心條件下水洗后,即得到包裹有液態(tài)氟碳的聚吡咯微膠囊。

      【具體實施方式】 [0030] 二:
      [0031] (1)稱取6. 6684g的雙(2-乙己基)磺基丁二酸鈉(NaDHIS)加入到90mL去離子 水中,置于冰水浴中攪拌溶解。待其完全溶解后,向體系中加入2. 769mL的吡咯單體,持續(xù) 攪拌5min后,往其中加入2. 282g的過硫酸銨溶液,整個體系在冰水浴中反應(yīng)20h。反應(yīng)結(jié) 束后,離心分離得到可溶性聚吡咯復(fù)合物[(Py) 3+ (DEHS)1 x。
      [0032] (2)稱取lOOmg可溶性聚吡咯復(fù)合物[(Py)3+(DEHSr]x與60μ L液態(tài)氟碳溶解于 4mL二氯甲烷中,待完全溶解后加入到預(yù)冷的2%聚乙烯吡咯烷酮溶液中,用探頭式超聲儀 超聲處理2min后磁力攪拌2h,使二氯甲燒揮發(fā)后,8000rpm離心5min,收集沉淀在同樣的離 心條件下水洗后,即得到包裹有液態(tài)氟碳的聚吡咯納米膠囊。

      【具體實施方式】 [0033] 三:
      [0034] (1)稱取6. 6684g的雙(2-乙己基)磺基丁二酸鈉(NaDHIS)加入到90mL去離子 水中,置于冰水浴中攪拌溶解。待其完全溶解后,向體系中加入2. 769mL的吡咯單體,持續(xù) 攪拌5min后,往其中加入2. 282g的過硫酸銨溶液,整個體系在冰水浴中反應(yīng)20h。反應(yīng)結(jié) 束后,離心分離得到可溶性聚吡咯復(fù)合物[(Py) 3+ (DEHS)1 x。
      [0035] (2)稱取lOOmg可溶性聚吡咯復(fù)合物[(Py)3+(DEHSr]x溶解于4mL二氯甲烷中,待 完全溶解后加入到預(yù)冷的2%聚乙烯吡咯烷酮溶液中,用高速分散均質(zhì)機在9500rpm勻化 2min后磁力攪拌2h,使二氯甲燒揮發(fā)后,5000g離心5min,收集沉淀在同樣的離心條件下水 洗后,即得到聚吡咯微球。
      [0036] (3)使用真空冷凍干燥機在_54°C,真空度5Pa條件下凍干48小時,即可得到分散 性能優(yōu)良的聚吡咯空心微球。
      [0037] (4)實驗中利用臨床上使用的PhilipsiU22型彩色超聲診斷儀對本實施方式得到 的聚吡咯空心微球懸液進行體內(nèi)超聲顯影效果的評價。待新西蘭大耳兔麻醉后,未注射超 聲造影劑前對兔腎臟進行超聲成像,待圖像滿意后經(jīng)耳緣靜脈注射樣品懸液,立即補充注 射1. OmL生理鹽水,在PIHI模式下實時動態(tài)觀察并記錄兔腎臟回聲強度增強情況,成像參 數(shù)在整個造影過程中保持不變,測試結(jié)果如圖5所示。經(jīng)造影增強顯影后,大白兔腎臟等實 質(zhì)臟器及血流信號明顯增多、增強,可獲得比未造影前更多的血流信息。整個造影過程,大 白兔生命征平穩(wěn),造影后無不良反應(yīng),表現(xiàn)出良好的安全性。注射本實施方式得到的聚吡咯 空心微球前顯示的血流信號少且弱,可得到的血流信息較少。這一結(jié)果說明本實施方式得 到的聚吡咯空心微球具有很好的超聲造影成像的功能。
      [0038] (5)將不同濃度的粒子懸液與培養(yǎng)在24孔板中的腫瘤細(xì)胞孵育,利用808nm近紅 外激光(6W/cm2)對其照射不同的時間,利用熒光染料Calcein-AM和PI分別對照射后的細(xì) 胞進行染色,在熒光顯微鏡下觀察細(xì)胞的狀態(tài),其中活細(xì)胞會發(fā)出綠色熒光,而死細(xì)胞則發(fā) 出紅色熒光。從圖6可以看到,只有加入了聚吡咯診斷治療制劑后,在激光照射的位置才會 有細(xì)胞死亡。反之,無論是單獨加入聚吡咯診斷治療制劑或者單獨激光照射的細(xì)胞都完全 存活,說明本實施方式得到的聚吡咯診斷治療制劑是無毒的,只有在與激光共同作用時才 具有光熱治療殺死腫瘤細(xì)胞的功能。
      【權(quán)利要求】
      1. 一種基于聚吡咯復(fù)合物膠囊的治療診斷制劑,其特征在于:該治療診斷制劑為核殼 結(jié)構(gòu),內(nèi)核為氣體空腔或液態(tài)氟碳,直徑為〇. 1?10微米,外殼為聚吡咯復(fù)合物,厚度為 1?500納米。
      2. -種基于聚吡咯復(fù)合物的治療診斷制劑的制備方法,其特征在于:該制備方法包括 如下步驟: (1) 采用陰離子表面活性劑摻雜通過化學(xué)氧化聚合法制備可溶性聚吡咯復(fù)合物; (2) 將可溶性聚吡咯聚合物及包裹內(nèi)含物溶解在有機試劑得到油相,利用水溶性分子 水溶液作為水相; (3) 通過水包油乳液法制備得到聚吡咯復(fù)合物膠囊; (4) 采用真空冷凍干燥法制備氣體空腔的聚吡咯復(fù)合物膠囊,內(nèi)核為液態(tài)氟碳則無需 此步驟。
      3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種基于聚吡咯復(fù)合物膠囊的治療診斷制劑,其特征在于: 所述的膠囊同時具有超聲造影診斷和光熱治療的功能。
      4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種基于聚吡咯復(fù)合物膠囊的治療診斷制劑,其特征在于: 所述的光熱治療可以用在包括但不限于腫瘤、痤瘡及各種炎癥等一些病變組織和細(xì)胞上。
      5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種基于聚吡咯復(fù)合物膠囊的治療診斷制劑的制備方法,其 特征在于:所述的陰離子表面活性劑包括但不限于雙(2-乙己基)磺基丁二酸鈉、烷基苯 橫酸納、燒基硫酸納、燒基聚氧乙稀釀硫酸納、脂肪酸納、燒基聚氧乙稀釀竣酸納、燒基橫酸 鈉、油酰甲基牛黃酸鈉、雷米幫A。
      6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種基于聚吡咯復(fù)合物膠囊的治療診斷制劑的制備方法, 其特征在于:所述的化學(xué)氧化聚合法所使用的氧化劑包括但不限于氯化鐵、硫酸鐵、過硫酸 銨、過硫酸鉀、過氧化氫、氯化銅。
      7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種基于聚吡咯復(fù)合物膠囊的治療診斷制劑的制備方法,其 特征在于:所使用水相穩(wěn)定劑包括但不限于聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯、明膠、 葡聚糖、殼聚糖、海藻酸鈉、十二烷基硫酸鈉、三甲基十六烷基溴化銨、十二烷基苯磺酸鈉。
      8. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種基于聚吡咯復(fù)合物膠囊的治療診斷制劑的制備方法,其 特征在于:所述的真空冷凍干燥的條件為:真空度0. 1?l〇〇Pa ;溫度-10°C?-100°C;時間 1?500小時。
      【文檔編號】A61K41/00GK104117074SQ201310151538
      【公開日】2014年10月29日 申請日期:2013年4月27日 優(yōu)先權(quán)日:2013年4月27日
      【發(fā)明者】戴志飛, 查正寶, 王金銳, 曲恩澤 申請人:北京大學(xué)
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