專(zhuān)利名稱(chēng)：埃索美拉唑鈉晶型化合物及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及埃索美拉唑鈉領(lǐng)域，尤其涉及一種埃索美拉唑鈉晶型化合物及其合成方法。
背景技術(shù)：
質(zhì)子泵抑制劑(PPI)是治療消化性潰瘍、胃食管反流病等酸相關(guān)疾病的首選藥物。目前臨床上常用的PPI有奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑和埃索美拉唑5種。奧美拉唑作為第一種PPI藥物，其治療酸相關(guān)疾病的療效得到了一致認(rèn)可。埃索美拉唑，商品名耐信(Nexium)，是奧美拉唑的單一異構(gòu)體，S卩(S)-異構(gòu)體。由于具有代謝優(yōu)勢(shì)，埃索美拉唑鈉較奧美拉唑具有更高的生物利用度和更一致的藥代動(dòng)力學(xué)，使到達(dá)質(zhì)子泵的藥物增力口，抑酸效果優(yōu)于其他PPI。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明實(shí)施例所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于，提供一種埃索美拉唑鈉晶型化合物，分子結(jié)構(gòu)如下:
權(quán)利要求
1.一種埃索美拉唑鈉晶型化合物，其特征在于，分子結(jié)構(gòu)如下:
2.如權(quán)利要求1所述的一種埃索美拉唑鈉晶型化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步驟: (1)奧美拉唑前體的合成:在反應(yīng)罐中加入甲醇，攪拌狀態(tài)下投入原料2-巰基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑溶液，再分批加入2-氯甲基-4-甲氧基-3，5- 二甲基吡啶鹽酸鹽以及氫氧化鈉水溶液，然后升溫至60-65°C，計(jì)時(shí)回流，TLC檢測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)完畢后加入活性炭回流攪拌、過(guò)濾、降溫到40-45°C，減壓蒸餾，整除大部分甲醇，蒸餾完畢后向蒸餾罐中加入二氯甲烷溶解，加純化水萃取分層，棄水層，有機(jī)相加飽和氯化鈉水溶液洗滌分層，棄水層；有機(jī)相加入無(wú)水硫酸鈉干燥、抽濾；濾液保持真空度-0.08一-0.1Mpa，減壓濃縮至無(wú)液滴流出，加入丙酮溶解，升溫到53-55°C，慢加入正乙烷，降溫至室溫，攪拌養(yǎng)晶、離心干燥，得類(lèi)白色固體奧美拉唑前體； (2)埃索美拉唑鈉粗品的合成:在反應(yīng)罐中加入乙酸乙酯，攪拌狀態(tài)下投入奧美拉唑前體，升溫至65-70°C，攪拌至溶解后降溫至53.55 V，再依次加入D-(-)-酒石酸二乙酯以及四異丙醇鈦攪拌反應(yīng)，反應(yīng)冷卻后依次加入N，N- 二異丙基乙基胺、過(guò)氧化羥基異丙苯攪拌反應(yīng)，再加入乙酸乙酯，以氨水溶液萃取三次，合并水相，再調(diào)節(jié)PH值到7.0-8.0，再用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥、抽濾；在濾液28-30°C、真空度-0.08一-0.1Mpa下減壓濃縮得到黃色粘稠油狀物；在室溫下，將所得油狀物溶于甲基異丁酮，攪拌下，依次加入氫氧化鈉水溶液、乙腈，攪拌反應(yīng)，離心放料，用丙酮洗滌，2(T24°C真空干燥后得到白色固體埃索美拉唑鈉粗品； (3)埃索美拉唑鈉粗品的純化:向溶解罐中，依次加入丙酮、埃索美拉唑鈉粗品，力口熱至回流，攪拌，過(guò)濾，降溫至35-38°C，析晶加養(yǎng)晶，抽濾，以丙酮洗滌，真空干燥得純品埃索美拉唑鈉。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的埃索美拉唑鈉晶型化合物的合成方法，其特征在于，所述步驟(I)中向反應(yīng)罐中加入甲醇200-202kg，攪拌狀態(tài)下原料2-巰基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑18-19kg，分批加入2-氯甲基-4-甲氧基_3，5-二甲基吡啶鹽酸鹽22kg，向罐內(nèi)滴加制備好的4.4mol/ L氫氧化鈉水溶液28-32kg，用時(shí)20分鐘加完，升溫至60_65°C，計(jì)時(shí)回流4.5h，TLC檢測(cè)反應(yīng)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的埃索美拉唑鈉晶型化合物的合成方法，其特征在于，在反應(yīng)完畢后的溶液中加入1.0-1.4kg活性炭回流攪拌30分鐘，過(guò)濾，濾液降溫至40-45°C，減壓蒸餾，整除大部分甲醇，蒸餾完畢，向蒸餾罐中加入400-500kg 二氯甲烷溶解，加純化水152-154kg*2萃取分層2次，棄水層，有機(jī)相加飽和氯化鈉水溶液114.4kg*3洗滌分層，棄水層；有機(jī)相加無(wú)水硫酸鈉9-10kg干燥，抽濾；濾液30°C保持真空度-0.08一-0.1Mpa減壓濃縮至無(wú)液滴流出，加入32-33kg丙酮溶解，升溫至53-55°C，慢加入正己烷42_43kg，緩慢降溫至室溫，攪拌養(yǎng)晶I小時(shí)，離心，36-40°C干燥約2.5h，測(cè)水分<0.5%出料，得類(lèi)白色固體。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的埃索美拉唑鈉晶型化合物的合成方法，其特征在于，所述步驟(2)中向反應(yīng)罐中加入乙酸乙酯132-133kg，攪拌下投入奧美拉唑前體29kg，升溫至65-70°C，攪拌至溶解后降溫至53-55°C，加入D-(-)_酒石酸二乙酯5_6kg攪拌30分鐘后，加入四異丙醇鈦2-4kg，55°C攪拌反應(yīng)1.511，冷卻至301:，加入隊(duì)N-二異丙基乙基胺l-2kg，攪拌20min;緩慢加入過(guò)氧化羥基異丙苯16_18kg，滴加完畢后控溫30_34°C攪拌反應(yīng) 4.5h。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的埃索美拉唑鈉晶型化合物的合成方法，其特征在于，在上述反應(yīng)后的溶液中加入乙酸乙酯99-100kg，以12.5%氨水溶液139.5kg*3萃取三次，合并水相，用75%乙酸69.8kg調(diào)節(jié)PH至7.0 8.0，再用乙酸乙酯265.0kg*3萃取三次，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液329.0kg*3洗滌三次，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉14-15kg干燥，抽濾；濾液28 301:，真空度-0.08—-0.1Mpa減壓濃縮得到黃色粘稠油狀物；于室溫下，將所得油狀物溶于88-89kg甲基異丁酮，攪拌下，依次加入40%氫氧化鈉水溶液ΙΟ-llkg、乙腈172-174kg，攪拌反應(yīng)2h;離心放料，用丙酮57-59kg平均分2次洗滌，2(T24°C真空干燥3h后得到白色固體。
7.根據(jù)權(quán)利要 求2所述的埃索美拉唑鈉晶型化合物的合成方法，其特征在于，所述步驟(3)中向溶解罐中，依次加入180-184L丙酮、17-18kg埃索美拉唑鈉粗品，加熱至回流，溫度55-60°C，攪拌lh，過(guò)濾，降溫至35-38°C，析晶加養(yǎng)晶90分鐘，抽濾，以118-122L丙酮洗滌，真空40°C干燥得純品埃索美拉唑鈉。
全文摘要
本發(fā)明實(shí)施例公開(kāi)了一種埃索美拉唑鈉晶型化合物，化學(xué)名稱(chēng)為S-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑鈉，還公開(kāi)了一種埃索美拉唑鈉晶型化合物的制備方法，包括，奧美拉唑前體的合成、埃索美拉唑鈉粗品的合成以及 埃索美拉唑鈉粗品的純化，本方法工藝簡(jiǎn)單、制作成本低、成品效果顯著。
文檔編號(hào)A61P1/04GK103242295SQ20131017641
公開(kāi)日2013年8月14日 申請(qǐng)日期2013年5月14日 優(yōu)先權(quán)日2013年5月14日
發(fā)明者喬鳳云, 李曉峰, 宋良偉, 姚丹丹, 楊恒哲 申請(qǐng)人:山東羅欣藥業(yè)股份有限公司