含有埃索美拉唑的藥物組合物的制作方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)
[0002] 本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮?00880108483. X、申請(qǐng)日為2008年09月16日、發(fā)明名稱為"含 有埃索美拉唑的藥物組合物"的中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及含有埃索美拉挫（esomeprazole)游離堿或埃索美拉挫的堿性鹽的藥 物制劑，該藥物制劑具有提尚的穩(wěn)定性。
【背景技術(shù)】
[0004] 埃索美拉唑（(幻-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲基亞 硫?；鵠-3H-苯并咪挫）是用于治療胃潰瘍、胃食管反流等的質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor)。就貯存穩(wěn)定性和物理性質(zhì)而言，埃索美拉唑的游離堿并不理想。具體來(lái)說(shuō)，埃 索美拉唑游離堿的熔點(diǎn)約為45°C，因此很難制備；而且，其穩(wěn)定性很差，使得在25°C /60% RH的條件下存儲(chǔ)兩個(gè)月之后，其總雜質(zhì)含量增加到1%左右。此外，埃索美拉唑在堿性條件 下的穩(wěn)定性比在酸性或者中性條件下更差。
[0005] 可商購(gòu)的產(chǎn)品利用埃索美拉唑鎂鹽來(lái)提高埃索美拉唑游離堿的穩(wěn)定性和物理性 質(zhì)。但是，埃索美拉唑鎂鹽也同樣不具有很好的穩(wěn)定性，因此，為了提高所述鹽的穩(wěn)定性，研 宄人員開(kāi)展了的大量的研宄工作。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 因此，本發(fā)明的目的是提供一種含有埃索美拉唑游離堿或者埃索美拉唑的堿性鹽 的藥物組合物，該藥物組合物具有提高的穩(wěn)定性且易于生產(chǎn)。
[0007] 為達(dá)到所述目的，本發(fā)明提供了一種固態(tài)分散體，該固態(tài)分散體含有：埃索美拉唑 游離堿或埃索美拉唑的堿性鹽；堿性物質(zhì)；和選自由聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸 乙烯酯共聚物以及它們的混合物所組成的組中的親水性聚合物。
[0008] 優(yōu)選情況下，在本發(fā)明所提供的所述固態(tài)分散體中，所述堿性物質(zhì)為MgO或 Mg(0H) 2〇
[0009] 本發(fā)明還提供了具有提高的穩(wěn)定性的含有埃索美拉唑的藥物組合物，該藥物組合 物含有所述固態(tài)分散體。
[0010] 在下文中，將對(duì)根據(jù)本發(fā)明的所述含有埃索美拉唑的固態(tài)分散體和含有所述固態(tài) 分散體的藥物組合物作更詳細(xì)的描述。
[0011] 本發(fā)明提供了含有埃索美拉唑游離堿或埃索美拉唑的堿性鹽，堿性物質(zhì)，和選自 由聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物以及它們的混合物所組成的組中的 親水性聚合物的固態(tài)分散體。
[0012] 本發(fā)明是基于以下事實(shí)：由埃索美拉唑游離堿或埃索美拉唑的堿性鹽、堿性物質(zhì) 和親水性聚合物制成的固態(tài)分散體的穩(wěn)定性，比埃索美拉唑游離堿或埃索美拉唑的堿性 鹽、堿性物質(zhì)和親水聚合物的簡(jiǎn)單混合物要好得多。本發(fā)明還基于一個(gè)出人預(yù)料的事實(shí)是： 在所述固態(tài)分散體中，聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物或它們的混合 物對(duì)埃索美拉唑的穩(wěn)定性比其它聚合物要好得多。
[0013] 依據(jù)本發(fā)明的所述固態(tài)分散體含有埃索美拉唑游離堿或埃索美拉唑的堿性鹽作 為活性成分，并且可以使用堿金屬鹽或者堿土金屬鹽（如埃索美拉唑的鈉、鈣、鉀、鎂、錳、 鐵、銅、鋅、鋁和鋰鹽），以及由堿性氨基酸（如精氨酸、賴氨酸或氨基乙酸）、氨、伯胺、仲胺 或叔胺等制成的埃索美拉唑鹽，作為埃索美拉唑的堿性鹽。
[0014] 依據(jù)本發(fā)明的所述固態(tài)分散體還含有聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯 酯共聚物或者它們的混合物作為親水性聚合物，該固態(tài)分散體形成并保持為固態(tài)分散體狀 態(tài)。所述聚乙烯吡咯烷酮和乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物在提高埃索美拉唑的穩(wěn)定性 上比其它的親水性聚合物要好得多。
[0015] 進(jìn)一步地，為了提高埃索美拉唑的穩(wěn)定性的目的，依據(jù)本發(fā)明的所述固態(tài)分散體 含有堿性物質(zhì)，使得所述固態(tài)分散體內(nèi)部的微觀環(huán)境呈堿性。所述堿性物質(zhì)的實(shí)例包括但 不限于：無(wú)機(jī)堿性物質(zhì)，如由堿金屬或者堿土金屬（如鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁和鋰） 制成的氫氧化物、氧化物、碳酸鹽或磷酸鹽；以及有機(jī)堿性物質(zhì)，如堿性氨基酸（如精氨酸、 賴氨酸或氨基乙酸）、氨、伯胺、仲胺或叔胺、環(huán)狀胺、甲葡胺（N-甲基-D-葡糖胺）。在這些 堿性物質(zhì)中，在埃索美拉唑的穩(wěn)定性上，氧化鎂和氫氧化鎂比其它堿性物質(zhì)要好得多。
[0016] 因此，最優(yōu)選的情況下，本發(fā)明提供的所述固態(tài)分散體含有埃索美拉唑游離堿或 埃索美拉唑的堿性鹽，聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物或者它們的混 合物，以及氧化鎂或者氫氧化鎂。
[0017] 在加入聚乙烯吡咯烷酮或者乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物以及氧化鎂或者 氫氧化鎂以提高埃索美拉唑的穩(wěn)定性的情況下，優(yōu)選將聚乙烯吡咯烷酮或者乙烯吡咯烷 酮-醋酸乙烯酯共聚物、氧化鎂或者氫氧化鎂以及埃索美拉唑均勻并迅速地混合。在這種 情況下，所制得的固態(tài)分散體能明顯提高埃索美拉唑的穩(wěn)定性。
[0018] 這種固態(tài)分散體可以通過(guò)將埃索美拉唑游離堿或埃索美拉唑的堿性鹽溶解或懸 浮得到，聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物或者它們的混合物，以及氧化 鎂或者氫氧化鎂一起溶解或懸浮于適當(dāng)?shù)娜軇ㄈ缢?、乙醇、異丙醇、丙酮、甲醇或者二?甲烷）中，然后在確保所述混合物的均勻性的條件下對(duì)所得到的溶液或者懸浮液進(jìn)行干 燥，從而制得。
[0019] 依據(jù)本發(fā)明的所述固態(tài)分散體可以通過(guò)只對(duì)所述溶液或者懸浮液進(jìn)行干燥，或者 通過(guò)將所述溶液或者懸浮液噴霧干燥到藥理學(xué)可接受的其它賦形劑（例如乳糖、微晶纖維 素、蔗糖、淀粉等）上，從而制得。
[0020] 除上述方法之外，根據(jù)本發(fā)明的所述固態(tài)分散體可以通過(guò)制備含有埃索美拉唑游 離堿或埃索美拉唑的堿性鹽，以及聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物或 者它們的混合物的固態(tài)分散體，然后將氧化鎂或者氫氧化鎂噴霧干燥到該固態(tài)分散體上； 或者通過(guò)制備含有埃索美拉唑游離堿或埃索美拉唑的堿性鹽、以及氧化鎂或者氫氧化鎂的 固態(tài)分散體，然后將聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物或者它們的混合 物噴霧干燥到該固態(tài)分散體上。然而，就混合物的均勻性而言，并因此就穩(wěn)定性而言，將三 種成分溶解或懸浮在一起的用于制備固態(tài)分散體的方法的最優(yōu)選的。
[0021] 因此，優(yōu)選情況下，本發(fā)明還提供了一種用于生產(chǎn)具有提高的穩(wěn)定性的含有埃索 美拉唑的固態(tài)分散體的方法。其中，該方法包括：步驟1(S1)制備含有埃索美拉唑游離堿或 埃索美拉唑的堿性鹽，氧化鎂或者氫氧化鎂，以及聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙 烯酯共聚物或者它們的混合物的溶液或懸浮液；以及步驟2 (S2)干燥所述溶液或懸浮液。
[0022] 更優(yōu)選地，在本發(fā)明提供的上述用于生產(chǎn)具有提高的穩(wěn)定性的含有埃索美拉唑的 固態(tài)分散體的方法中，在所述（S2)步驟的干燥過(guò)程中的干燥失重（L0D，105°C，檢測(cè)樣品重 量為5g)為少于2% (0. 5-2% )，進(jìn)一步優(yōu)選少于1. 5% (0. 5-1. 5% )。
[0023] 優(yōu)選情況下，在所述方法中，還可以向所述溶液或者懸浮液中加入少量的堿性物 質(zhì)，以阻止埃索美拉唑在制備所述固態(tài)分散體的過(guò)程中降解。
[0024] 本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，該藥物組合物含有所述固態(tài)分散體，而且所述 藥物組合物可以含有除所述固態(tài)分散體之外的藥理學(xué)可接受的賦形劑。所述藥理學(xué)可接受 的賦形劑的實(shí)例包括但不限于稀釋劑、調(diào)味劑（favoring agent)、粘合劑、防腐劑、崩解劑 (disintegrator)、潤(rùn)滑劑和填充劑。
[0025] 本發(fā)明還提供了一種藥物制劑，該藥物制劑通過(guò)用腸溶性聚合物（如甲基丙 稀酸共聚物分散體（methacrylic acid copolymer dispersion)、輕丙基甲基纖維素鄰 苯二甲酸醋（hydroxypropylmethylcellulose phthalate)、輕丙基甲基纖維素醋酸瑭 I白酸醋（hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate)、鄰苯二甲酸乙酸纖維 素（cellulose acetate phthalate)或聚醋酸乙稀鄰苯二甲酸醋（polyvinyl acetate phthalate))包覆所述藥物組合物而制得，更優(yōu)選地，所述藥物制劑在所述藥物組合物和所 述腸溶性包覆層之間具有另一層由親水性聚合物（羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚 乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、 羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、聚乙酸乙烯酯、聚烯烴氧化物、聚烯烴乙 二醇、聚氧乙稀 -聚氧丙稀聚合物、二乙氨基醋酸醋（diethylamino acetate)、氨烷基甲基 丙稀酸醋共聚物（aminoalkylmethacrylate copolymer)、海藻酸鈉、明膠等）制成的包覆 層。
[0026] 本發(fā)明提供了一種含有埃索美拉唑游離堿或埃索美拉唑的堿性鹽的藥物組合物， 該藥物組合物具有提高的穩(wěn)定性且易于生產(chǎn)。
【附圖說(shuō)明】
[0027] 圖1為表示用根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)例以及對(duì)比例（Nexium 40mg)在進(jìn)餐前進(jìn)行的 藥物代謝動(dòng)力學(xué)吸收評(píng)價(jià)結(jié)果的圖表；
[0028] 圖2為表示用根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)例以及對(duì)比例（Nexium 40mg)在進(jìn)餐后進(jìn)行的 藥物代謝動(dòng)力學(xué)吸收評(píng)價(jià)結(jié)果的圖表。
【具體實(shí)施方式】
[0029] 在下文中，對(duì)本發(fā)明作出相當(dāng)詳細(xì)的描述，以幫助本領(lǐng)域的技術(shù)人員了解本發(fā)明。 但是，下面以圖表的方式所列舉的實(shí)例，并不是為了限制發(fā)明的范圍。很明顯，在不偏離本 發(fā)明的精神和范圍或者不犧牲所有的材料的優(yōu)點(diǎn)的各種改變情況下，可以作出各種改變。
[0030] 〈實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1>聚合物的選擇
[0031] 如下表1所示，每一種聚合物與埃索美拉唑游離堿以1 :3或者1 :6的重量比進(jìn)行 混合，并且用輥式壓實(shí)機(jī)對(duì)每一種混合物進(jìn)行壓實(shí)，并成為顆粒狀。所有條件保持一致以保 持壓實(shí)過(guò)程中平衡溫度。通過(guò)在加速的條件（40°C，75% RH)下將制得的顆粒存放在棕色的 塑料瓶中一個(gè)星期，進(jìn)行穩(wěn)定性檢測(cè)，產(chǎn)生的雜質(zhì)用HPLC分析。其結(jié)果全部顯示在表2和 表3中。
[0032] 對(duì)雜質(zhì)分析過(guò)程如下：將每個(gè)顆粒碾碎，稱取約20mg的埃索美拉唑并放入100mL 的燒瓶中。向所述燒瓶中加入10mL的甲醇，并充分混合。然后加入20mL的磷酸鹽緩沖溶 液（pH = 11.0)，并使所述燒瓶進(jìn)行超聲波處理。加入水使溶液體積達(dá)到100mL，然后對(duì)該 溶液進(jìn)行膜過(guò)濾以制得測(cè)試樣品。小于〇. 05%的峰面積不包括在計(jì)算中。
[0033] [HPLC 條件]
[0034] 檢測(cè)器：紫外分光光度計(jì)（檢測(cè)波長(zhǎng)302nm)
[0035] 色譜柱：Cosmosil 5C18-AR-II，4. 6X 150mm 或其等效的色譜柱
[0036] 流動(dòng)相：（梯度）
[0037] A :乙腈、磷酸鹽緩沖液（pH = 7. 6)和水的混合物（10/10/80)
[0038] B :乙腈、磷酸鹽緩沖液（pH = 7. 3)和水的混合物（80/1/19)
[0039] 注射體積：20 yL
[0040] 流速：1. OmL/min
[0041] 表 1
[0043] 在表1中，HPMC 5cp和15cp表示羥丙基甲基纖維素以2重量％的水溶液在20°C 下測(cè)得的粘度分別約為5cp或15cp。L-HPC表示低取代羥丙基纖維素，HPC表示羥丙基纖 維素。
[0044] 表 2
[0046]表 3
[0048] 如表1和表2所示，