9-甲氧甲基-β-咔啉-3-甲酰氨基酸芐酯,其合成,抗腫瘤活性與應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】9-甲氧甲基-β-咔啉-3-甲酰氨基酸芐酯,其合成,抗腫瘤活性與應(yīng)用。本發(fā)明公開了式I代表的16種9-甲氧甲基-β-咔啉-3-甲酰氨基酸芐酯，式I中的AA選自L-Leu，L-Glu，L-Val，L-Trp，L-Arg，L-Tyr，L-Met，L-Phe，L-Ala，L-Gly，L-His，L-Asp，L-Ile，L-Lys，L-Ser和L-Thr殘基。公開了它們的制備方法。公開了它們對HL60(人早幼粒細(xì)胞白血病細(xì)胞)，K562(人慢性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞)，HeLa(上皮來源的宮頸癌細(xì)胞)，HepG2(肝細(xì)胞癌細(xì)胞)和HT-29(人結(jié)腸癌細(xì)胞)增殖的抑制作用。進一步公開了它們對荷S180小鼠腫瘤生長的抑制作用。因而本發(fā)明公開了式I代表的16種9-甲氧甲基-β-咔啉-3-甲酰氨基酸芐酯作為抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用前景。
【專利說明】9-甲氧甲基-β -咔啉-3-甲酰氨基酸芐酯，其合成，抗腫 瘤活性與應(yīng)用 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及16種9-甲氧甲基-β-咔啉-3-甲酰氨基酸芐酯，涉及它們的制備， 涉及它們對Κ562, HL60, Hela，Η印G2, ΗΤ-29五株腫瘤細(xì)胞增殖的抑制活性，以及進一步涉 及它們對荷S180小鼠腫瘤增長的抑制作用。因而本發(fā)明涉及16種9-甲氧甲基-β -咔 啉-3-甲酰氨基酸芐酯作為抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用前景。本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。

【背景技術(shù)】
[0002] 腫瘤是機體在各種致瘤因素作用下，局部組織的細(xì)胞在基因水平失去對生長的調(diào) 控，導(dǎo)致單克隆性異常增生而形成的新生物。在世界范圍內(nèi)，腫瘤嚴(yán)重危害人類健康，影響 人類生活質(zhì)量，成為最主要的致死病因之一。天然產(chǎn)物抗腫瘤新藥的重要來源之一。咔 啉是從駱駝蓬中分離得到的抗腫瘤化合物，以細(xì)胞毒的方式殺死腫瘤細(xì)胞。這種作用方式 使得咔啉的毒性大。修飾咔啉的結(jié)構(gòu)以便降低毒和提高抗腫瘤活性，吸引了廣泛 的研究興趣了評價。在β-咔啉的結(jié)構(gòu)修飾中發(fā)明人認(rèn)識，在β -咔啉的3位引入羧基并 進一步與氨基酸芐酯偶聯(lián)生成β -咔啉的3-甲酰氨基酸芐酯，可初步便降β -咔啉的低毒 和提高抗腫瘤活性的目標(biāo)。發(fā)明人進一步認(rèn)識到，在β-咔啉的3-甲酰氨基酸芐酯的9位 再引入9-甲氧甲基可進一步達到降β-咔啉的低毒和提高抗腫瘤活性的目標(biāo)。在發(fā)明人 這些認(rèn)識的基礎(chǔ)上，發(fā)明人提出了與16種9-甲氧甲基-β -咔啉-3-甲酰氨基酸芐酯相關(guān) 的發(fā)明。剛剛談到的發(fā)明人的認(rèn)識，使得本發(fā)明與發(fā)明人以前提到的發(fā)明相比顯示了兩個 突出的創(chuàng)造性：1)以細(xì)胞毒的方式殺死腫瘤細(xì)胞的作用消失；2)抑制腫瘤生長的活性大幅 度提1?。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的第一個內(nèi)容是設(shè)計式1的16種9-甲氧甲基-β -咔啉-3-甲酰氨基酸 芐酯。
[0004]

【權(quán)利要求】
1. 式1的16種9-甲氧甲基-β -咔啉-3-甲酰氨基酸節(jié)酯，式I中的AA選自L-Leu， L-Glu, L-Val, L-Trp, L-Arg, L-Tyr, L-Met, L-Phe, L-Ala, L-Gly, L-His, L-Asp, L-Ile, L-Lys，L-Ser 和 L-Thr 殘基。
公開了它們。公開了它們對HL60 (人早幼粒細(xì)胞白血病細(xì)胞），K562 (人慢性粒細(xì)胞白 血病細(xì)胞），HeLa (上皮來源的宮頸癌細(xì)胞），H印G2 (肝細(xì)胞癌細(xì)胞）和ΗΤ-29 (人結(jié)腸癌細(xì) 胞）增殖的抑制作用。進一步公開了它們對荷S180小鼠腫瘤生長的抑制作用。因而本發(fā) 明公開了式I代表的16種9-甲氧甲基-β -咔啉-3-甲酰氨基酸芐酯作為抗腫瘤藥物的 臨床應(yīng)用前景。
2. 權(quán)利要求1的16種9-甲氧甲基-β -咔啉-3-甲酰氨基酸芐酯的制備方法，該方法 包括： 1) 將L-色氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)?S-9-羥甲基-四氫-β -咔啉-3-羧酸（1); 2) 將3S-9-羥甲基-四氫-β-咔啉-3-羧酸⑴轉(zhuǎn)變?yōu)?S-9-甲氧甲基-四氫-β-咔 啉-3-羧酸甲酯（2); 3) 用高錳酸鉀氧化3S-9-甲氧甲基-四氫-β -咔啉-3-羧酸甲酯（2)使轉(zhuǎn)變?yōu)?-甲 氧甲基-β-咔啉-3-羧酸甲酯（3); 4) 在堿性條件下將9-甲氧甲基-四氫-β-咔啉-3-羧酸甲酯（3)轉(zhuǎn)變?yōu)?-甲氧甲 基-四氫-β-咔啉-3-羧酸（4); 5) 將9-甲氧甲基-四氫-β-咔啉-3-羧酸（4)與16種氨基酸芐酯反應(yīng)得到16種 9_甲氧甲基-β_咔啉-3-甲酰氨基酸節(jié)酯（5a-p)。
3. 按照權(quán)利要求2所述方法，其特征在于步驟5)中所述氨基酸芐酯選自L-Leu-OBzl， L-Glu-OBz1，L-Val-OBz1，L-Trp-OBz1，L-Arg-OBz1，L-Tyr-OBz1，L-Met-OBz1，L-Phe-OBz1, L-Ala-OBzl, Gly-OBzl, L-His-OBzl, L-Asp(0Bzl)-0Bzl, L-Ile-OBzl, L-Lys-OBzl， L-Ser-OBzl 和 L-Thr-OBz1。
4. 權(quán)力要求1和2的化合物作為抗腫瘤劑的應(yīng)用。
【文檔編號】A61P35/02GK104231042SQ201310225711
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2013年6月5日 優(yōu)先權(quán)日:2013年6月5日
【發(fā)明者】趙明, 彭師奇, 王玉記, 吳建輝, 張攀 申請人:首都醫(yī)科大學(xué)