專利名稱：新穎的鹵代烷氧基-取代的水楊酰基苯胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的卣代烷氧基-取代的?；桨罚鼈冏鳛榛瘜W(xué) 解偶聯(lián)劑是特別令人感興趣的，它們尤其可用于治療肥胖以及與之有 關(guān)的疾病或障礙。
背景技術(shù)：
肥胖是一種熟知的危險因素，發(fā)展為很多非常常見的疾病，例如
動脈粥樣硬化、高血壓、2型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM))、 血脂異常、冠心病以及骨關(guān)節(jié)炎和各種惡性腫瘤。它也通過減少運動 和降低生活質(zhì)量而導(dǎo)致嚴(yán)重的問題。肥胖人口和由此產(chǎn)生的這些疾病 的發(fā)生率在整個工業(yè)化國家中正在日益增加。
術(shù)語肥胖隱含了脂肪組織的過量。在上下文中，肥胖最好被看作 任意程度的帶來健康危險的過度肥胖。正常與肥胖個體之間的界線只 能是大致的，但是由肥胖帶來的健康危險很可能與增加中的肥胖連成 一體。在本發(fā)明的上下文中，體重指數(shù)(BMI =體重的千克數(shù)除以身 高米數(shù)的平方)大于25的個體被認(rèn)為是肥胖的。
即使輕微的肥胖也增加過早死亡和一些病癥的危險，例如糖尿 病、血脂異常、高血壓、動脈粥樣硬化、膽嚢疾病和某些類型的癌癥。 在工業(yè)化的西方國家，肥胖的普遍性已經(jīng)在過去幾十年中顯著增加。 由于肥胖的高普遍性和它的健康后果，它的預(yù)防和治療應(yīng)當(dāng)是高度優(yōu) 先考慮的公共健康問題。
除了對絕大多數(shù)患者而言不可行的鍛煉、飲食和食物限制以外， 目前不存在令人信服的有效和可接受的減少體重的治療手段。不過， 不僅鑒于上述直接涉及肥胖的嚴(yán)重問題，而且由于肥胖作為危險因素
在嚴(yán)重的甚至致命的常見疾病中的重要影響，重要的是發(fā)現(xiàn)可用于肥 胖預(yù)防和/或治療的藥物化合物。
當(dāng)能量攝入超過支出時，過量的熱量主要被貯存在脂肪組織中， 如果這種凈的正平衡得以延續(xù)，則導(dǎo)致肥胖，也就是說存在體重平衡 的兩種組成要素，任何一方(攝入或支出)的異常都能夠引起肥胖。 增加能量支出(例如鍛煉)或降低能量攝入(例如飲食調(diào)節(jié))可以抵 抗這種過程。只有少數(shù)藥理性治療是迄今可用的，例如用西布曲明
治療(經(jīng)由5-羥色胺能機理發(fā)揮作用，Abbott)或者用奧利司他tm治 療(減少腸的脂肪纟聶取，Roche Pharm)組成，所述治療既不有效也不 可接受地減少體重。因此需要可以用于肥胖預(yù)防和/或治療的藥物化合 物，例如通過增加能量支出或者降低能量攝入。
一種增加能量支出的方式是增加代謝速率。線粒體中的氧化性磷 酸化、來自葡萄糖代謝的能量和游離脂肪酸氧化被用于驅(qū)動ADP向ATP 的磷酸化。當(dāng)在TCA循環(huán)中生成的NADH和FADH2被分別氧化回到NAD+ 和FAD時，質(zhì)子被泵送出線粒體基質(zhì)。所致跨越內(nèi)線粒體膜的pH梯度 (基質(zhì)pH~ 8，外部pH~ 7 )和電位(~-17 0mV,內(nèi)部負(fù)值)構(gòu)成電化 學(xué)質(zhì)子梯度。作為一單位pH差異相當(dāng)于61.5mV電位的影響，電化學(xué) 質(zhì)子梯度發(fā)揮大約-230mV的質(zhì)子-原動力，這是線粒體ATP合成的驅(qū) 動力。
當(dāng)ATP消耗因此增加時，細胞作出響應(yīng)，通過負(fù)責(zé)ATP合成的 ATP合成酶增加ATP合成，由此增加質(zhì)子的流入，從而增加代謝速率。 化學(xué)解偶聯(lián)劑是這樣的化合物，它們能夠運輸質(zhì)子跨越膜，當(dāng)質(zhì)子被 運輸跨越內(nèi)線粒體膜時，旁路通過ATP合成酶。在(堿性)基質(zhì)一方， 質(zhì)子被釋放，并且去質(zhì)子化的解偶聯(lián)劑返回到膜間空間，在那里拾取 另一個質(zhì)子。解偶聯(lián)劑(或ATP合成)的循環(huán)和所致質(zhì)子運輸通過呼 吸鏈增加NADH和FADH2的氧化引起質(zhì)子向外泵送增加?；|(zhì)中的NADH 濃度將因此下降。由于NADH反饋抑制TCA循環(huán)中的三個步驟(MDH 是TCA循環(huán)的主要調(diào)節(jié)劑)，通過TCA循環(huán)的流量將增加。因此，代 謝速率將增加。
通過增加代謝速率的化合物、例如化學(xué)解偶聯(lián)劑因而可以用于治 療肥胖，但是也用于治療其他病癥，例如動脈粥樣硬化、高血壓、糖
尿病(尤其2型糖尿病(NIDDM (非胰島素依賴型糖尿病))、血脂異 常、冠心病、膽嚢疾病、骨關(guān)節(jié)炎和各種類型的癌癥，例如子宮內(nèi)膜 癌、乳腺癌、前列腺癌和結(jié)腸癌，和過早死亡的危險，以及其他病癥， 例如疾病和障礙，這些病癥通過降低線粒體電位得以改善。
此外，化學(xué)解偶聯(lián)劑可以減少線粒體反應(yīng)性氧類(species )(R0S) 的生成，它們被假定參與胰島素抵抗[Houstis et al.， 440 (2006) 944-948]、糖尿病性晚期并發(fā)癥[Brownlee，脅6e/^ 54 (2005) 1615-1625〗、衰老過程(De Grey et al， Eur J. Biochem 269, 1995 ff U002))和心臟組織以及神經(jīng)元組織損傷。因此，化學(xué)解偶聯(lián) 劑干預(yù)可以逆轉(zhuǎn)或終止受ROS影響的病癥也是有可能的。這類病癥的 實例包括視網(wǎng)膜、腎小球與外周神經(jīng)細胞中的糖尿病性微血管疾病。
最好的已知化學(xué)解偶聯(lián)劑是2， 4-二硝基苯酚(DNP)，它已被顯示 增加人以及動物中的能量支出。在較高劑量下的副作用包括出汗增加、 血管舒張、皮疹、白內(nèi)障、神經(jīng)炎、甚至死亡。在前十萬名用DNP治 療的人當(dāng)中有兩名遭遇不幸，最低可能致命的劑量僅為產(chǎn)生所需的基 礎(chǔ)代謝速率增加50%的平均劑量的兩倍，使安全窗非常狹窄，連同其 他因素導(dǎo)致DNP從市場上消失。從此沒有人嘗試開發(fā)或銷售治療肥胖 的解偶聯(lián)劑。
盡管DNP是最好的已知化學(xué)解偶聯(lián)劑，不過很多其他化合物也已 知誘導(dǎo)解偶聯(lián)。它們包括DNP衍生物，例如4， 6-二硝基-鄰-甲酚(維 多利亞黃)和2，4-二硝基-1-萘酚(馬休黃)以及結(jié)構(gòu)上不相關(guān)的化 合物，例如2，6-二叔丁基-4-(2， ，2， -二氰基乙烯基)苯酚(SF6847)
(也被稱為2-(3，5-二叔丁基-4-羥基-亞節(jié)基)-丙二腈)、羰基氰化 物間-氯苯基腙(CCCP)和羰基氰化物對-三氟甲氧基苯基腙(FCCP) [Miyoshi H et al. Quantitative Releationship between Protenophoric and Uncoupling Activities of Analogs of SF6847
(2，6-di-t-butyl-4-(2'，2'-dicyanovinyl)phenol)， Biochimica et
Biophysica Acta里，293-299 (1987)]。
另一類化學(xué)解偶聯(lián)劑是水楊酰苯胺類，其中S-13是迄今所發(fā)現(xiàn) 的最強的化合物[Terada H. et al.， Structural Requirements of Salicylani1 ides for Uncoupling Activity in Mitochondria Quantitative Analysis of Structure- Uncoupling Relationships, Biochimica et Biophysica Acta塁，504-512 (1988)]。
W0 00/06143 (Texas Pharmaceuticals Inc.)涉及誘導(dǎo)細胞內(nèi) 過熱的方法，包含給予線粒體解偶聯(lián)劑的步驟，例如2，4-二硝基苯酚。
US 4,673, 691 (Bachynsky)涉及2， 4-二硝基苯酚治療肥胖的用途。
文獻中已經(jīng)公開過各種水楊酰苯胺衍生物。作為實例，US 4， 025, 647 /〉開了下式化合物
其中Ri可以是氫，X是仲或叔烷基，R2是烷?；?、苯基亞磺?；?苯基磺?；?，Y是氫或甲基。這些化合物具有驅(qū)蟲活性，尤其對抗 肝吸蟲。
EP 322823公開了具有下式的電子照相光感受劑
其中A是縮合苯環(huán)與另一環(huán)所必需的一組原子。<formula>formula see original document page 11</formula><formula>formula see original document page 12</formula>其中全部X都可以是碳，Rl可以是羥基，R2-R5可以是任選凈皮 取代的芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基、S旨、酰胺等。這些化合物是 絲氨酸蛋白酶、尿激酶、Xa因子、Vila因子的抑制劑，并具有作為抗 癌劑和抗凝劑的實用性。就具體公開在該申請中的全部化合物而言， R7是脒或胍基。
W0 01/96944公開了下式化合物
其中R代表0-4個選自烷基、芳基、芳烷基等的取代基。這些 化合物可用作彩色光熱敏成像膜中的組分。沒有所具體公開的化合物 具有支鏈烷基或苯基作為最左側(cè)苯基環(huán)中的取代基。
W0 01/82924 />開了下式化合物
<formula>formula see original document page 12</formula>
其中Rl-R3代表氫、烷基、卣代基、烷氧基等。這些化合物是 磷酸鹽運輸抑制劑。
發(fā)明概述
本發(fā)明提供了根據(jù)下式I的化合物<formula>formula see original document page 13</formula>其中
RM戈表C卜6烷基、Ch蜂基、Ch快基、Ch壞坑基、Ch壞蹄基或芳基， 它們都可以任選地進一步被CH烷基、C^環(huán)烷基、C4—8環(huán)烯基或苯基取 代；或者
RM戈表雙環(huán)-C^。烷基或三環(huán)-Ch。-烷基；
其中當(dāng)R'是CH環(huán)烷基、雙環(huán)-C,—w烷基、三環(huán)-CH。-烷基或芳基時， f可以任選地被一個或多個選自如下的取代基取代卣素、羥基、氰 基、硝基、Cw烷基、Ch蜂基、Cw炔基、C3—8環(huán)烷基、。—8環(huán)烯基、d—6 烷氧基、CH卣代烷氧基和d-6卣代烷基；
R2和R4獨立地代表氫、鹵素、d-6烷基、C2—6烯基、C2-6炔基、C3—8環(huán)
烷基、C^環(huán)烯基或CH烷氧基；
R5、 R6和f中的至少一個代表d-6鹵代烷氧基，R5、 116和117中其余的獨立地代表氫、硝基、氰基、卣素、Cw烷基、Ch棒基、Cw炔基、 Cw環(huán)烷基、Cw環(huán)烯基、d—6卣代烷基、-0R1。、 -NR"R11、 -C(O)OR10、 -C0R1。、 -C(0)NR。R11、 -SH、 -S(0)20R1。、 -S (0) AlTR11 、 -S(0)nRn、芳 基或雜芳基，
其中所述芳基或雜芳基可以任選地被一個或多個d-6烷基、卣素、
羥基或苯基取代；
f代表氫、囟素、氰基、-OR1。、 -NR〗。R11、 -C(O)OR1。、 -COR1。、 -C(0)NR1。1111、 -S(O)Jl1。、 -Sa^NR1^1^ -冊0)111?；?NHS02R10;
n是O、 l或2;并且
每個R"和R"獨立地選自氫、d—6烷基、Ch彿基、Ch快基、C^環(huán)烷 基、C4—8環(huán)烯基、Ch卣代烷基和Cw囟代烷氧基；
及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和前體藥物。
本發(fā)明進一步的方面包括但不限于
用作藥物(也就是用在療法中)的本發(fā)明化合物；
包含一種或多種本發(fā)明化合物的藥物組合物；
治療受益于線粒體呼吸增加的疾病或障礙的方法，該方法包含對 有此需要的患者給予治療有效量的本發(fā)明化合物或本發(fā)明藥物組合 物，任選地組合有一種或多種如本文所公開的其它治療活性化合物；
一種方法，用于治療如本文所公開的疾病或障礙；在受治療者 中防止體重增加；或者在已經(jīng)實現(xiàn)體重減輕的受治療者中維持體重減 輕；該方法包含對有此需要的患者或受治療者給予治療有效量的本發(fā) 明化合物或本發(fā)明藥物組合物，任選地組合有一種或多種如本文所公 開的其它治療活性化合物；
在受治療者中增加線粒體呼吸的方法，該方法包含對該受治療者 給予治療有效量的本發(fā)明化合物或本發(fā)明藥物組合物，任選地組合有 一種或多種如本文所公開的其它治療活性化合物；
在受治療者中減少反應(yīng)性氧類的生成的方法，該方法包含對該受 治療者給予治療有效量的本發(fā)明化合物或本發(fā)明藥物組合物，任選地 組合有一種或多種如本文所公開的附加治療活性化合物；
本發(fā)明化合物或本發(fā)明藥物組合物在藥物制備中的用途，該藥物
用于治療受益于線粒體呼吸增加的疾病或障礙；和
本發(fā)明化合物或本發(fā)明藥物組合物在藥物制備中的用途，該藥物 用于治療如本文所公開的疾病或障礙、在受治療者中防止體重增加或 者在已經(jīng)實現(xiàn)體重減輕的受治療者中維持體重減輕。
定義
本文中，術(shù)語"烷基，，打算表示直鏈或支鏈的飽和一價烴原子團，
具有一至六個碳原子，也表示為CH-烷基。典型的d-廣烷基包括但不 限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁
基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、4-甲基戊基、l，l-二甲基丙 基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基(新戊基)、正己基、1，2，2-三甲基丙基等。本文所用的術(shù)語"CH-烷基"也包括二級Cw-烷基和 二^^ C"-^t>^0
本文中，術(shù)語"烯基"打算表示直鏈或支鏈的一價烴原子團，具
有二至六個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵。典型的Ch-彿基包括乙彿 基、烯丙基、l-丙烯基、1， 3-丁二烯-1-基等。
本文中，術(shù)語"炔基，，打算表示直鏈或支鏈的一價烴原子團，具 有二至六個碳原子和至少一個碳-碳巻鍵，并任選的一個或多個碳-碳 雙鍵。實例包括乙炔基、丙炔基和3，4-戊二烯-1-炔基。
術(shù)語"雙環(huán)烷基"和"三環(huán)烷基，，分別表示完全飽和的雙環(huán)和三 環(huán)結(jié)構(gòu)。實例包括雙環(huán)[2. 2. 2]辛-1-基、雙環(huán)[3. 3. l]壬-l-基、l-金 剛烷基和2-金剛烷基。
術(shù)語"卣素"打算表示從周期表第七主族元素衍生的取代基，包 括氟(得到氟代基，F(xiàn))、氯(得到氯代基，Cl)、溴(得到溴代基， Br)和碘(得到碟代基，I)。
本文中，術(shù)語"芳基"打算表示碳環(huán)芳族環(huán)原子團，它可以任選 地稠合于另一芳族或非芳族環(huán)。典型的芳基包括苯基、聯(lián)苯基、茚基、 芴基(1-芴基、2-芴基、3-芴基或4-芴基)、萘基(1-萘基或2-萘基)、
蒽基(1-蒽基或2-蒽基)、1,2，3，4-四氫-喹啉基、1，2，3，4-四氬-萘 基等。
本文所用的術(shù)語"雜芳基，，單獨或聯(lián)合表示芳族環(huán)原子團，具 有例如5至7元原子；或者稠合的芳族環(huán)系原子團，具有例如7至18 元原子，其中至少一個環(huán)是芳族的；并且含有一個或多個選自氮、氧 和硫的雜原子；其中N-氧化物和硫一氧化物與硫二氧化物是可允許的 雜芳族取代。實例包括呋喃基、噢吩基(thienyl)、瘞吩基 (thiophenyl)、他咯基、咪峻基、他峻基、三峻基、四峻基、噢峻基、 喁唑基、異嚙哇基、p惡二唑基、嚷二喳基、異漆哇基、吡啶基、噠嗪 基、吡喚基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、 吲哚基和P引唑基，噻吩基(2-噻吩基或3-噻吩基)、呋喃基(2-呋喃 基或3-呋喃基)、吲哚基、-惡二唑基、異噁唑基、噻二唑基、喁烷唑 基、噻三唑基、喹唑啉基、芴基、Pt噸基、異二氫茚基、二苯曱基、 吖啶基、噻唑基、吡咯基(l-吡咯基、2-吡咯基或3-吡咯基)、吡唑 基(l-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基或5-吡唑基)、咪唑基(1-咪唑 基、2-咪唑基、4-咪唑基或5-咪唑基)、三唑基(1,2,3-三唑-l-基、 1， 2， 3-三唑-4-基1， 2， 3-三唑-5-基、1， 2， 4-三唑-3-基或1, 2， 4-三唑 -5-基)、喁唑基(2-喁唑基、4-嗜唑基或5-喁唑基)、異"惡唑基(異 "惡唑-3-基、異p惡唑-4-基或異喁唑-5-基)、異噻唑基(異噻唑-3-基、 異噢唑-4-基或異漆唑-5-基)噻唑基(2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑 基)、吡啶基(2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡咬基)、嘧啶基(2-嘧啶 基、4-嘧啶基、5-嘧咬基或6-嘧咬基)、吡嗪基、噠嗪基(3-噠嗪基、
4- 噠嗪基或5-噠嗪基)、喹啉基(2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、
5- 喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基或8-喹啉基)、異喹啉基(l-異喹啉 基、3-異喹啉基、4-異喹啉基、5-異喹啉基、6-異喹啉基、7-異喹啉 基或8-異喹啉基)、苯并[b]呋喃基(2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b] 呋喃基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b]呋喃基或 7-苯并[b]呋喃基)、2， 3-二氫苯并[b]呋喃基(2- (2， 3-二氫-苯并[b] 呋喃基)、3-(2， 3-二氫-苯并[b]呋喃基)、4-(2，3-二氫-苯并[b]呋喃 基)、5-(2,3-二氫-苯并[b]呋喃基)、6-(2, 3-二氫-苯并[b]呋喃基) 或7- (2， 3-二氫-苯并[b]呋喃基))、苯并[b]噻吩基(苯并[b]瘞吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、苯并[b]噻吩-4-基、苯并[b]噻吩-5-基、苯 并[b]噻吩-6-基或苯并[b]噻吩-7-基)、2， 3-二氫-苯并[b]噢吩基
(2， 3-二氫-苯并[b]噻吩-2-基、2， 3-二氫苯并[b]噻吩-3-基、2，3-二氫-苯并[b]噻吩-4-基、2， 3-二氫-苯并[b]噻吩-5-基、2，3-二氫-苯并[b]噻吩-6-基或2， 3-二氫-苯并[b]噻吩-7-基)、吲哚基(l-吲 哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基或7-吲 哚基)、吲唑基(l-吲唑基、3-吲唑基、4-吲唑基、5-吲唑基、6-吲 唑基或7-吲唑基)、苯并咪唑基(1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基、6-苯并咪唑基、7-苯并咪唑基或8-苯并 咪唑基)、苯并喁唑基(2-苯并喁唑基、3-苯并鳴唑基、4-苯并喁唑 基、5-苯并p惡唑基、6-苯并喁唑基或7-苯并喁唑基)、苯并噻唑基(2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基或7-苯并 噻唑基)、^唑基(1- +唑基、2-咔唑基、3-咔唑基或4-咔唑基)、 5H-二苯并[b， f ]氮雜萆基(5H-二苯并[b， f ]氮雜萆-1-基、5H-二苯并 [b，f]氮雜萆-2-基、5H-二苯并[b,f]氮雜革-3-基、5H-二苯并[b，f] 氮雜萆-4-基或5H-二苯并[b，f]氮雜萆-5-基)、10,11-二氫-5H-二苯 并[b， f ]氮雜萆基(10， 11-二氫-5H-二苯并[b， f]氮雜萆-l-基、10， ll-二氫-5H-二苯并[b， f ]氮雜革-2-基、10， 11-二氫-5H-二苯并[b， f ]氮雜 萆-3-基、10,11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜萆-4-基或lO，ll-二氫 -5H-二苯并[b， f]氮雜革-5-基)、苯并[1， 3]間二氧雜環(huán)戊烯(2-苯并間二氧雜環(huán)戊烯、4-苯并[l，3]間二氧雜環(huán)戊烯、5-苯并[1，3] 間二氧雜環(huán)戊烯、6-苯并[1， 3]間二氧雜環(huán)戊烯或7-苯并[1， 3]間二氧 雜環(huán)戊烯)和四唑基(5-四唑基或N-四唑基)。
本文中，術(shù)語"環(huán)烷基"打算表示環(huán)狀飽和的一價烴原子團，具 有3、 4、 5、 6、 7或8個環(huán)碳原子。其實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán) 戊基和環(huán)己基。
本文中，術(shù)語"環(huán)烯基"打算表示環(huán)狀不飽和的一價烴原子團，
具有4、 5、 6、 7或8個環(huán)碳原子。其實例包括環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基和 環(huán)己烯基。
本文中，術(shù)語"烷氧基"打算表示式-0R，原子團，其中R，代 表如上所示的烷基。
術(shù)語"卣代烷氧基"打算表示如上所定義的烷氧基，被一個或多 個如上所定義的鹵素取代基取代，例如氟、氯、溴或碘。實例包括三 卣代甲氧基，例如三氟甲氧基和三氯曱氧基，和2，2，2-三氯-1-乙氧 基。
本文中，術(shù)語"卣代烷基，，打算表示如上所定義的烷基，被一個 或多個如上所定義的卣素取代基取代。實例包括三卣曱基，例如三氟 甲基和三氯甲基；進一步的實例包括三鹵乙基，例如2，2，2-三氟-l-乙基和2，2，2-三氯-1-乙基。
術(shù)語"硝基"表示原子團-N02。
術(shù)語"氰基"表示原子團-CN。
本文中，術(shù)語"羥基烷基"打算表示如上所定義的烷基，其被一 個或多個羥基取代。實例包括羥甲基、l-羥基-l-乙基和2-羥基-l-乙 基。
本文中，取代基定義s(o)x表示-sr、 -s(o)r或-s(o)2Rx。 本文所用的術(shù)語"溶劑化物"表示由溶質(zhì)(也就是根據(jù)本發(fā)明的 化合物)和溶劑生成的限定化學(xué)計量的復(fù)合物。有關(guān)溶劑包括例如水、 乙醇和乙酸。當(dāng)水是有關(guān)溶劑時，相應(yīng)的溶劑化物也被稱為"水合物"。 本文所用的術(shù)語"前體藥物"包括本發(fā)明化合物的衍生物，例如
其生物可水解的酰胺和生物可水解的酯，還涵蓋
a) 這樣的化合物，其中在這樣一種前體藥物中的可生物水解官能 度被涵蓋在根據(jù)本發(fā)明的化合物中；和
b) 這樣的化合物，它們可以在給定的官能團上被生物氧化或還 原，得到根據(jù)本發(fā)明的藥物物質(zhì)。
后者類型官能團的實例包括1,4-二氫吡啶、N-烷基羰基-l，4-二 氬吡啶、1，4-環(huán)己二烯、叔丁基等。
本文中，術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"打算表示對患者無害的鹽。 這類鹽包括藥學(xué)上可接受的酸加成鹽以及藥學(xué)上可接受的金屬鹽、銨 鹽和烷基化銨鹽。酸加成鹽包括無機酸以及有機酸的鹽。適合的無機 酸的代表性實例包括鹽酸、氬溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸和硝酸等。 適合的有機酸的代表性實例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、 丙酸、苯甲酸、肉桂酸、檸檬酸、富馬酸、乙醇酸、乳酸、馬來酸、 蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水楊酸、琥珀酸、 甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗壞血酸、樸酸、雙亞甲基-水楊酸、乙二
磺酸、葡糖酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、EDTA、乙醇酸、 對-氨基苯曱酸、谷氨酸、苯磺酸和對-甲苯磺酸等。藥學(xué)上可接受的 無機或有機酸加成鹽的進一步實例包括在J. Pharm. Sci. 1977， 66， 2中列舉的藥學(xué)上可接受的鹽，其內(nèi)容引用在此作為參考。金屬鹽的 實例包括鋰、鈉、鉀和鎂的鹽等。銨和烷基化銨鹽的實例包括銨、甲 基銨、二曱基銨、三甲基銨、乙基銨、羥乙基銨、二乙基銨、丁基銨 和四甲基銨的鹽等。
本文所用的術(shù)語化合物的"治療有效量"表示足以治愈、減輕或 部分阻止給定疾病或障礙及其并發(fā)癥的臨床表現(xiàn)的量。適合于實現(xiàn)這 一點的量被定義為"治療有效量"。就特定治療目的而言有效的量將 依賴于疾病或損傷的嚴(yán)重性以及受治療者的體重和總體狀態(tài)。將被理 解的是，利用常規(guī)實驗方法構(gòu)造數(shù)值矩陣和測試矩陣中的不同點可以 確定適當(dāng)?shù)膭┝?，這些都在訓(xùn)練有素的醫(yī)師或獸醫(yī)的普通技能范圍內(nèi)。
本文所用的術(shù)語"治療，，表示出于對抗病癥、疾病或障礙的目的 對于患者的管理和護理。該術(shù)語打算包括對患者所患有的給定病癥的 廣泛處置，例如出于如下目的的活性化合物給藥減輕或緩解癥狀或 并發(fā)癥；延緩病癥、疾病或障礙的進展；治愈或消除病癥、疾病或陣 礙；和/或預(yù)防病癥、疾病或障礙，其中"預(yù)防"被理解為表示出于阻 礙病癥、疾病或障礙發(fā)展的目的對于患者的管理和護理，包括為了防 止癥狀或并發(fā)癥發(fā)作的活性化合物給藥。所要治療的患者優(yōu)選地是哺 乳動物，特別是人類。不過對于動物的治療也在本發(fā)明的范圍內(nèi)，例
如狗、貓、牛、羊和豬。 本發(fā)明的說明
在本發(fā)明化合物的一種實施方式中，R3是囟素。
在進一步的實施方式中，R3是氯(Cl)或溴(Br)。
在本發(fā)明的另一種實施方式中，R5、 R6和R'中的一個或多個是三 氟甲氧基；在更進一步的實施方式中，R5、 R6和R'中的其余一個或多個 是氰基、硝基或-S(0)nR1、在另外一種實施方式中，R5、 116和117中的其 余一個或多個是氰基。
在本發(fā)明化合物的進一步實施方式中，R5、 116和117中的至少一個 是三氟曱氧基(-OCF3),其位于相對于苯甲酰胺附著點而言的鄰位， R5、 R6和R'中的其余之一不同于氫，并位于間位。
根據(jù)本發(fā)明的化合物的具體、個別的實施方式包括各種下列化合
物
5-氯-N-(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-3-(l，l-二曱基-丙 基)-2-羥基-苯甲酰胺；
3-叔丁基-^ (4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-2-羥基-5-曱磺?；?-6-甲基-苯甲酰胺；
3-溴-5-叔丁基-N- (4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-6-羥基-2-甲 基-苯曱酰胺；
5-溴-3-叔丁基-N- (4-氰基-2-三氟曱氧基-苯基)-2-羥基-苯甲
酰胺；
5-氯-3-叔丁基-N-(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-2-羥基-6-甲 基-苯曱酰胺；
3-叔丁基-N- (4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-5-氟-2-羥基-6-曱 基-苯甲酰胺；
3-叔丁基-N- (4-氰基-2-三氟曱氧基-苯基)-2-羥基-5-甲氧基 -6-甲基-苯甲酰胺；
3-叔丁基-N- (4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-6-乙基-2-羥基-5-
甲氧基-苯甲酰胺；
3-叔丁基-N- (4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-5-乙磺酰氨基-2-羥 基-6-甲基-苯甲酰胺；
3-叔丁基-N- (4_氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-2-羥基-6-甲基 -5- (丙烷-l-磺酰氨基)-苯甲酰胺；
3-叔丁基-N-(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-2-羥基-6-甲基 -5-(丙烷-2-磺酰氨基)-苯甲酰胺；
3_叔丁基-5-氰基-N- (4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-2-羥基-6-甲基-苯甲酰胺；
3-乙?；?5-叔丁基-N- (4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-6-羥基 -2-甲基-苯甲酰胺；
3-叔丁基-N- (4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-2-羥基-5-曱亞磺酰 基-6-甲基-苯甲酰胺；
3-叔丁基-N- (4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-2-羥基-6-甲基-5-甲疏基-苯曱酰胺；
3-叔丁基-N- (4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-2-羥基-5-曱磺酰氨 基-6-甲基-苯甲酰胺；和
3-乙酰氨基-5-叔丁基-N- (4-氰基-2-三氟曱氧基-苯基)-6-羥基 -2-甲基-苯曱酰胺。
根據(jù)式I的化合物可以包含手性碳原子、手性硫原子或碳-碳雙 鍵，它們可以引起立體異構(gòu)形式，例如對映體、非對映體和/或幾何異 構(gòu)體。本發(fā)明涉及全部這樣的異構(gòu)體的純凈形式或其混合物。純異構(gòu) 形式可以從本身為純異構(gòu)體的中間體制備，也可以在合成后分離異構(gòu) 體混合物，或者這兩種方法的組合。異構(gòu)形式的純化是本領(lǐng)域熟知的， 例^口 Jaques in i"/2s/2〃o邁ers、 i ace/z7as/zd Aeso/w"o/ ， Wiley， 1981所述。
本發(fā)明化合物一般可用于治療受益于化學(xué)解偶聯(lián)劑治療的病癥 (疾病或障礙)。因而例如，本發(fā)明化合物可用于治療受益于線粒體 呼吸增加的病癥(疾病或障礙)。
認(rèn)為本發(fā)明化合物特別適合于治療肥胖本身或預(yù)防體重增加，和 治療其中在病因中牽涉肥胖的病癥、疾病或障礙。在一個方面，本發(fā) 明因而提供治療代謝綜合征、胰島素抵抗、血脂異常、高血壓、肥胖、
2型糖尿病、l型糖尿病、糖尿病晚期并發(fā)癥，包括心血管疾病、心血 管障礙、脂質(zhì)代謝障礙、神經(jīng)變性與精神病障礙、眼內(nèi)壓調(diào)節(jié)障礙， 包括青光眼、動脈粥樣硬化、高血壓、冠心病、膽嚢疾病、骨關(guān)節(jié)炎 或癌癥的方法。
更具體地，這類病癥包括代謝綜合征、2型糖尿病(尤其在肥胖 患者中)、作為肥胖后果的糖尿病、胰島素抵抗、高血糖、膳食性高 血糖、高胰島素血、葡萄糖耐量減低(IGT)、禁食葡萄糖減低(IFG)、 肝葡萄糖產(chǎn)生增加、1型糖尿病、LADA、兒科糖尿病、血脂異常(尤 其在肥胖患者中)、糖尿病性血脂異常、高脂血、高甘油三酯血、高 脂蛋白血、微/巨蛋白尿、腎病、視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病、糖尿病性潰瘍、 心血管疾病、動脈硬化、冠心病、心肌肥大、心肌缺血、心臟機能不 全、充血性心力衰竭、中風(fēng)、心肌梗塞、心律失常、血流降低、勃起 功能障礙(男性或女性)、肌病、肌肉組織丟失、肌肉消耗、肌肉分 解代謝、骨質(zhì)疏松、線性生長降低、神經(jīng)變性與精神病障礙、阿爾茨 海默氏病、神經(jīng)元死亡、認(rèn)知功能減退、抑郁、焦慮、進食障礙、食 欲調(diào)節(jié)、偏頭痛、癲癇、化學(xué)物質(zhì)成癮、眼內(nèi)壓障礙、細菌感染、分 枝桿菌感染。本文中，癌癥打算包括血液癌癥的形式，例如白血病、 急性髓細胞性白血病、慢性髓細胞性白血病、慢性淋巴性白血病、脊 髓發(fā)育不良、多發(fā)性骨髓瘤、何杰金氏病，或者實體腫瘤形式，例如 纖維肉瘤、小細胞或非小細胞肺癌、胃癌、腸癌或結(jié)腸直腸癌、前列 腺癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌或乳腺癌、腦癌、頭或頸癌、尿道癌癥(例 如腎或膀胱癌)、惡性黑素瘤、肝癌、子宮癌與胰腺癌。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及根據(jù)本發(fā)明的化學(xué)解偶聯(lián)劑化 合物用于維持體重減輕的用途。
在肥胖的治療中使用根據(jù)本發(fā)明的化合物非常有可能降低或消 除已知發(fā)生于用DNP和其他具有狹窄安全窗的化學(xué)解偶聯(lián)劑治療肥胖
的副作用，例如皮膚刺激性、青光眼等。
解偶聯(lián)劑也可以減少從p-細胞釋放的胰島素，因而可以用于提供 P-細胞靜息。誘導(dǎo)p-細胞靜息可以用于P-細胞移植，也已經(jīng)描述過誘 導(dǎo)I3-細胞靜息可以用于預(yù)防糖尿病。因而認(rèn)為本發(fā)明化合物可用于出 于提供P-細胞靜息的目的治療患者。
調(diào)節(jié)食欲和減少食物攝入的肥胖藥物經(jīng)常面臨缺乏體重減輕的 長期效果，因為機體響應(yīng)于治療降低了代謝的速率。與之相反，本發(fā) 明化合物增加代謝，并因此相信它們特別適合用于維持體重減輕。
還認(rèn)為本發(fā)明化合物特別適合于治療其中在病因中牽涉反應(yīng)性 氧屬并且其中反應(yīng)性氧類的量減少是有益的病癥、疾病或障礙。在一 種實施方式中，本發(fā)明因而提供治療、特別是預(yù)防心臟、內(nèi)皮細胞和 神經(jīng)元組織的損傷與衰老、視網(wǎng)膜、腎小球與外周神經(jīng)細胞中的糖尿 病性微血管疾病的方法，該方法包含對有此需要的患者給予治療有效 量的一種或多種本發(fā)明化合物。
受治療者(患者)可以是任何患有受益于線粒體呼吸增加的病癥 的哺乳動物。這類哺乳動物包括例如馬、牛、羊、豬、小鼠、大鼠、 狗、貓、靈長類，例如黑猩猩、大猩猩和恒河猴，并且特別是人類。
眾所周知，很多用于對抗昆蟲或寄生蟲的化合物、分別例如殺昆 蟲劑或殺寄生蟲劑都是化學(xué)解偶聯(lián)劑。因而認(rèn)為，根據(jù)本發(fā)明的化學(xué) 解偶聯(lián)劑可以用作殺昆蟲劑或殺寄生蟲劑。
在本發(fā)明的方法中，本發(fā)明化合物可以單獨或者與一種或多種其 它治療活性化合物聯(lián)合給藥。當(dāng)與 一種或多種其它治療活性化合物聯(lián) 合給藥時，本發(fā)明化合物和一種或多種其他(附加)治療活性化合物 的給藥分別可以同時或者先后發(fā)生，并且以任意適合的比例。這類其 它治療活性化合物可以例如選自抗糖尿病劑、抗高脂血劑、抗肥胖劑、 抗高血壓劑和治療由糖尿病所致或與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥的藥物。
適合的抗糖尿病劑包括胰島素、GLP-1 (胰高血糖素樣肽-l)衍 生物，例如公開在W0 98/08871 (Novo Nordisk A/S)中的那些，其內(nèi)
容引用在此作為參考，以及口服活性降血糖劑。
適合的口服活性降血糖劑優(yōu)選地包括咪唑啉類；磺酰脲類；雙胍 類；meglitinides;喁二唑烷二酮類；噻唑烷二酮類；胰島素致敏劑； a-糖苷酶抑制劑；作用于ATP依賴型胰腺p-細胞鉀通道的藥物，例如 鉀通道開放劑，例如公開在WO 97/26265、 WO 99/03861和WO 00/37474 (Novo Nordisk A/S)中的那些，引用在此作為參考；鉀通道開放劑， 例:i(口 ormitiglinide;鐘通道阻'滯劑，例:ft口那格歹'J奈(nateglinide ) 或BTS-67582;胰高血糖素拮抗劑，例如公開在W0 99/01423和W0 00/39088 (Novo Nordisk A/S and Agouron Pharmaceuticals, Inc.) 中的那些，均引用在此作為參考；GLP-1激動劑，例如公開在W0 00/42026 (Novo Nordisk A/S and Agouron Pharmaceuticals, Inc.) 中的那些，引用在此作為參考；DPP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制劑;PTP 酶(蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶)抑制劑；葡糖激酶活化劑，例如描述在 Hoffmann La Roche的W002/08209中的那些；參與糖異生和/或糖原 分解刺激的肝酶抑制劑；葡萄糖攝取調(diào)控劑；GSK-3(糖原合成激酶-3) 抑制劑；改變脂質(zhì)代謝的化合物，例如抗血脂異常劑和抗脂血劑；降 低食物攝取的化合物；PPAR (過氧化物酶體增殖物活化受體)；RXR (類視黃酸X受體)激動劑，例如ALRT-268、 LG-1268或LG-1069。
在本發(fā)明方法的一種實施方式中，本發(fā)明化合物可以與胰島素或 胰島素類似物聯(lián)合給藥。
在進一步的實施方式中，本發(fā)明化合物可以與磺酰脲聯(lián)合給藥， 例如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、格列本脲(glibenclamide)、 格列吡溱、格列美脲、格列齊特或格列本脲(glyburide)。
在另一種實施方式中，本發(fā)明化合物可以與一種雙胍聯(lián)合給藥， 例如甲福明。
在本發(fā)明方法的另外一種實施方式中，本發(fā)明化合物可以與一種 meglitianide聯(lián)合給藥，例如瑞格列奈或色那列奈/那格列奈。
在更進一步的實施方式中，本發(fā)明化合物可以與一種噻唑烷二酮 胰島素致敏劑聯(lián)合給藥，例如曲格列酮、西格列酮、吡格列酮、羅格
列酮、伊格列酮、達格列酮、恩格列酮、CS-011/CI-1037或T 174， 或者公開在W0 97/41097 (例如5-[[4-[3-甲基-4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑啉基]曱氧基]苯基曱基]噻唑烷-2，4-二酮) 、W0 97/41119、 W0 97/41120、 W0 00/41121或W0 98/45292中的化合物，全部內(nèi)容引用 在此作為參考。
在另一種實施方式中，本發(fā)明化合物可以與一種胰島素致敏劑聯(lián) 合給藥，例如GI 262570、 YM-440、 MCC-555、 JTT-501、 AR-H039242、 KRP-297、 GW-409544、 CRE-16336、 AR-H049020、 LY510929、 MBX-102、 CLX-0940、 GW-501516或者公開在WO 99/19313 (NN622/DRF-2725)、 WO 00/50414、WO 00/63191 、WO 00/63192、WO 00/63193和WO 00/23425、 WO 00/23415、 WO 00/23451 、 WO 00/23445、 WO 00/23417、 WO 00/23416、 WO 00/63153、 WO 00/63196、 WO 00/63209、 WO 00/63190或WO00/63189 中的化合物，全部內(nèi)容引用在此作為參考。
在一種實施方式中，本發(fā)明化合物可以與一種a-糖苷酶抑制劑聯(lián) 合給藥，例如伏格列波糖、乙格列酯、米格列醇或阿卡波糖。
在進一步的實施方式中，本發(fā)明化合物可以與一種糖原磷酸化酶 抑制劑聯(lián)合給藥，例如描述在WO 97/09040中的化合物。
在另一種實施方式中，本發(fā)明化合物可以與一種葡糖激酶活化劑 聯(lián)合給藥。
在一種實施方式中，本發(fā)明化合物可以與一種作用于ATP依賴型 胰腺P-細胞鉀通道的藥物聯(lián)合給藥，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格 列吡溱、格列齊特、BTS-67582或瑞格列奈。
在另一種實施方式中，本發(fā)明化合物可以與那格列奈聯(lián)合給藥。
在一種實施方式中，本發(fā)明化合物可以與一種抗高脂血劑或抗脂 血劑聯(lián)合給藥，例如考來烯胺、考來替泊、氯貝特、吉非貝齊、洛伐 他汀、普伐他汀、辛伐他汀、普羅布考或右旋甲狀腺素。
在另一種實施方式中，本發(fā)明化合物可以與一種以上上述化合物 聯(lián)合給藥，例如與下列藥物的組合甲福明與一種磺酰脲，例如格列
本脲； 一種磺酰脲與阿卡波糖；那格列奈與甲福明；阿卡波糖與甲福 明； 一種磺酰脲、甲福明與曲格列酮；胰島素與一種磺酰脲；胰島素 與甲福明；胰島素、曱福明與一種磺酰脲；胰島素與曲格列酮；胰島 素與洛伐他汀等。
在一種實施方式中，本發(fā)明化合物可以與一種或多種抗肥胖劑或 食欲調(diào)節(jié)劑聯(lián)合給藥。這類藥物可以選自下組CART(可卡因苯丙胺 調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄)激動劑、NPY (神經(jīng)肽Y)拮抗劑、MC3 (黑皮質(zhì)素3)激 動劑、MC4 (黑皮質(zhì)素4 )激動劑、阿立新(orexin )拮抗劑、TNF (腫 瘤壞死因子)激動劑、CRF (促皮質(zhì)素釋放因子)激動劑、CRFBP(促 皮質(zhì)素釋放因子結(jié)合蛋白)拮抗劑、urocotin激動劑、(33腎上腺素 能激動劑(例如CL-316243、 AJ-9677、 GW-0604、 LY362884、 LY377267 或AZ-40140 ) 、 MSH (促黑素細胞激素)激動劑、MCH (黑素細胞濃縮 激素)拮抗劑、CCK (縮膽嚢肽)激動劑、5-羥色胺再攝取抑制劑(氟 西汀、seroxat或西酞普蘭)、去甲腎上腺素再攝取抑制劑(例如西 布曲明)、5HT (5-羥色胺)激動劑、鈴蟾肽激動劑、甘丙肽拮抗劑、 生長激素、生長因子(例如促乳素或胎盤催乳素)、生長激素釋放性 化合物、TRH (促甲狀腺素釋放激素)激動劑、UCP2或3(解偶聯(lián)蛋白 2或3)調(diào)控劑、苗條蛋白激動劑、DA(多巴胺)激動劑(溴隱亭、 doprexin)、脂酶/淀粉酶抑制劑、PPAR調(diào)控劑、RXR調(diào)控劑、TR P 激動劑、腎上腺素能CNS刺激劑、AGRP (刺豚鼠相關(guān)性蛋白)抑制劑、 H3組胺拮抗劑(例如公開在W0 00/42023、 W0 00/63208和W0 00/64884 中的那些，引用在此作為參考)、延長蛋白-4、 GLP-1激動劑、睫狀 神經(jīng)營養(yǎng)因子。進一步的關(guān)聯(lián)物是安非他酮(抗抑郁劑)、托吡酯(抗 驚厥劑)、ecopipam (多巴胺D1/D5拮抗劑)、納曲酮(類阿片拮抗 劑)、肽YY3—36 (Batterham et al， Nature堅，650-654 (2002)) 和CB1內(nèi)大麻素受體拮抗劑，例如Acomplia (rimonabant)。
在一種實施方式中，所采用的抗肥胖劑是苗條蛋白。
在另一種實施方式中，所采用的抗肥胖劑是一種脂酶抑制劑，例 ^口^禾，J司^。
在進一步的實施方式中，所采用的抗肥胖劑是一種腎上腺素能
CNS刺激劑，例如右苯丙胺、苯丙胺、芬特明、馬p引咪、苯曱曲秦、 安非拉酮、芬氟拉明或右芬氟拉明。
在另一種實施方式中，本發(fā)明化合物可以與一種或多種抗高血壓 劑聯(lián)合給藥。有關(guān)抗高血壓劑的實例是p-阻滯劑，例如阿普洛爾、 阿替洛爾、噻嗎洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾和美托洛爾；ACE(血管緊 張素轉(zhuǎn)化酶)抑制劑，例如貝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普 利、賴諾普利、喹那普利和雷米普利；鉤通道阻滯劑，例如硝苯地平、 非洛地平、尼卡地平、依拉地平、尼莫地平、地爾硫萆和維拉帕米； 以及oc-阻滯劑，例如多沙哇噢、烏拉地爾、哌唑漆和特拉唑喚。
應(yīng)當(dāng)理解，用根據(jù)本發(fā)明的化合物與飲食和/或鍛煉和/或一種或 多種上述化合物和任選的一種或多種其他活性物質(zhì)的任意適合組合治 療有此需要的受治療者都被視為屬于本發(fā)明的范圍。
本發(fā)明也提供藥物組合物，其包含作為活性成分的至少一種本發(fā) 明化合物，優(yōu)選為治療有效量，適合用在任意根據(jù)本發(fā)明的方法中， 以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。這類藥物組合物可以 進一步包含任意如上所示的其它(附加)治療活性化合物。
藥物組合物優(yōu)選地是單位劑型，包含約0. 05mg至約1000mg、優(yōu) 選約0. lmg至約500mg、最優(yōu)選約0. 5mg至約200mg的適合于任意上 述方法的化合物。
藥物組合物
本發(fā)明化合物可以單獨給藥或者與藥學(xué)上可接受的載體或賦形 劑聯(lián)合給藥，以單劑或多劑。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以如下配制， 按照常規(guī)技術(shù)，例如公開在Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Gennaro, Ed. ， Mack Publishing Co., Eastern, PA， 2000中的那些，使用藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑以及 任意其他已知的助劑和賦形劑。
藥物組合物可以被具體配制成用于借助任意適合途徑給藥，例如口服、直腸、鼻、肺、局部(包括口腔和舌下)、透皮、腦池內(nèi)、腹 膜內(nèi)、陰道和腸胃外(包括皮下、肌內(nèi)、鞘內(nèi)、靜脈內(nèi)和真皮內(nèi))途 徑，口服途徑是優(yōu)選的?？梢岳斫獾氖?，優(yōu)選的途徑將依賴于受治療 者的一般條件與年齡、所治療病癥的屬性和所選擇的活性成分。
用于口服給藥的藥物組合物包括固體劑型，例如硬或軟膠囊劑、 片劑、糖錠劑、糖衣丸劑、丸劑、錠劑、粉劑和顆粒劑。在適當(dāng)時， 它們可以帶有包衣，例如腸溶衣，或者它們可以按照本領(lǐng)域熟知的方 法被這樣配制，以提供活性成分的控制釋放，例如持續(xù)或延長的釋放。
用于口服給藥的液體劑型包括溶液、乳液、水性或油性混懸液、 糖漿劑和酏劑。
用于腸胃外給藥的藥物組合物包括無菌的水性與非水性可注射 溶液、分散體、混懸液或乳液，以及無菌的粉劑，在使用前重配為無 菌的可注射溶液或分散體。儲庫注射制劑也被涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
其他適合的給藥劑型包括栓劑、噴霧劑、軟青劑、霜劑、凝膠劑、 吸入劑、皮膚貼劑、植入物等。
典型的口服劑量在約0. 001至約100mg/kg體重/每天的范圍內(nèi)， 優(yōu)選約0.01至約50mg/kg體重/每天，更優(yōu)選約0.05至約10mg/kg 體重/每天，分一劑或多劑給藥，例如1至3劑。精確的劑量將依賴于 給藥的頻率與方式、受治療者的性別、年齡、體重與一般條件、所治 療病癥和所治療伴發(fā)疾病的屬性與嚴(yán)重性以及本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易 見的其他因素。
借助本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，制劑可以適宜地呈現(xiàn)單位劑量 形式。用于每天一或多次、例如每天1至3次口服給藥的典型單位劑 量形式可以含有0. 05至約1000fflg、優(yōu)選約0. 1至約500mg、更優(yōu)選約 0. 5mg至約200mg的本發(fā)明化合物。
就腸胃外途徑而言，例如靜脈內(nèi)、鞘內(nèi)、肌內(nèi)和類似的給藥，典 型的劑量是口服給藥所釆用的劑量的大約一半。
本發(fā)明化合物一般采用游離物質(zhì)或其藥學(xué)上可接受的鹽。實例有 具有游離堿功能性的化合物的酸加成鹽和具有游離酸功能性的化合物
的堿加成鹽。術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽，，表示本發(fā)明化合物的無毒性 鹽，所述的鹽一般是這樣制備的，使游離堿與適合的有機或無機酸反 應(yīng)，或者使酸與適合的有機或無機堿反應(yīng)。當(dāng)根據(jù)本發(fā)明的化合物含 有游離堿時，這類鹽是按照常規(guī)方式制備的，將化合物的溶液或混懸 液用化學(xué)當(dāng)量的藥學(xué)上可接受的酸處理。當(dāng)根據(jù)本發(fā)明的化合物含有 游離酸官能團時，這類鹽是按照常規(guī)方式制備的，將化合物的溶液或 混懸液用化學(xué)當(dāng)量的藥學(xué)上可接受的堿處理。具有羥基的化合物的生 理學(xué)上可接受的鹽包括所述化合物的陰離子與適合陽離子的組合，例 如鈉或銨離子。其他不是藥學(xué)上可接受的鹽也可以用于制備本發(fā)明化 合物，這些構(gòu)成本發(fā)明的進一步方面。
就腸胃外給藥而言，可以采用根據(jù)本發(fā)明的化合物在無菌水溶 液、含水丙二醇或者芝麻或花生油中的溶液。這類水溶液在適當(dāng)時應(yīng) 當(dāng)被適當(dāng)緩沖，并且液體稀釋劑被例如足量鹽水或葡萄糖賦予等滲性。 水溶液特別適合于靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下和腹膜內(nèi)注射。所采用的無菌 水性介質(zhì)都是容易通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的步驟獲得。
適合的藥用載體包括惰性固體稀釋劑或填充劑、無菌水溶液和各
種有機溶劑。固體載體的實例有乳糖、白土 (terra alba)、蔗糖、 環(huán)糊精、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸和 纖維素的低級烷基醚。液體載體的實例有糖漿、花生油、橄欖油、磷 脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯和水。類似地，載體或稀釋劑可以 包括本領(lǐng)域已知的任何持續(xù)釋放材料，例如甘油單硬脂酸酯或甘油二 硬脂酸酯，單獨或者與一種蠟混合。將用于本發(fā)明用途的化合物與藥 學(xué)上可接受的載體結(jié)合在一起所構(gòu)成的藥物組合物然后容易以多種適 合于所公開的給藥途徑的劑型給藥。借助藥學(xué)領(lǐng)域已知的方法，制劑 可以適宜地呈現(xiàn)單位劑量形式。
適合于口服給藥的本發(fā)明制劑可以呈現(xiàn)離散的單元，例如膠嚢或 藥片，各自含有預(yù)定量的活性成分，并且可以包括適合的賦形劑。此 外，口服制劑可以是粉劑或顆粒劑、在水性或非水性液體中的溶液或 混懸液或者水包油型或油包水型乳劑的形式。
經(jīng)口用的組合物可以按照任意已知方法制備，這類組合物可以含
有一種或多種選自由甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑組成的組的試
劑，目的是提供藥學(xué)上美觀可口的制備物。片劑可以含有活性成分與 無毒的藥學(xué)上可接受的賦形劑的混合物，所述賦形劑適合于片劑的制
備。這些賦形劑例如可以是惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、
鱗酸鉀或磷酸鈉；制粒與崩解劑，例如玉米淀粉或藻酸；粘合劑，例 如淀粉、明膠或阿拉伯膠；和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。 片劑可以是未包衣的或者它們可以借助已知技術(shù)包衣，以延緩在胃腸 道中的崩解和吸收，從而長時間提供持續(xù)作用。例如，可以采用一種 延時材料，例如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。也可以利用美國 專利No. 4,356, 108、 4， 166， 452和4， 265， 874所述才支術(shù)，其內(nèi)容引 用在此作為參考，制成用于控制釋放的滲透性治療片。
經(jīng)口用的制劑也可以呈現(xiàn)硬明膠膠嚢劑，其中活性成分是與惰性 固體稀釋劑混合的，例如碳酸4丐、磷酸鉤或高呤土；或者軟明膠膠嚢 劑，其中活性成分是與水或油介質(zhì)混合的，例如花生油、液體石蠟或 橄欖油。
水性混懸液可以含有活性化合物與賦形劑的混合物，所述賦形劑 適合于水性混懸液的制備。這類賦形劑有懸浮劑，例如羧甲基纖維素 鈉、曱基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃 蓍膠和阿拉伯膠；分散或濕潤劑可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂， 或者氧化烯與脂肪酸的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或者氧化 乙烯與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物，例如十七碳烯氧基鯨蠟醇，或者氧化 乙烯與從脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯山梨 糖醇單油酸酯，或者氧化乙烯與從脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的縮 合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯。水性混懸液也可以含有 一種或多種著色劑、 一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑，例如蔗 糖或糖精。
油性混懸液可以如下配制，將活性成分懸浮在一種植物油或礦物 油中，所述植物油例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，所述礦物
油例如液體石蠟。油性混懸液可以含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或 鯨蠟醇?？梢约尤胩鹞秳?，例如上述那些，和矯味劑，以提供可口的 口服制備物?？梢韵蜻@些組合物加入抗氧化劑、例如抗壞血酸進行防
可分散的粉劑和顆粒劑適合于加水制備水性混懸液，提供活性化 合物與分散或濕潤劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑的混合物。適合的 分散或濕潤劑和懸浮劑是上面已經(jīng)提到的那些。也可以存在另外的賦 形劑，例如甜味劑、矯味劑和著色劑。
包含本發(fā)明化合物的藥物組合物也可以是水包油型乳劑的形式。
油相可以是一種植物油，例如橄欖油或花生油，或者一種礦物油，例 如液體石蠟，或其混合物。適合的乳化劑可以是天然存在的樹膠，例
如阿拉伯膠或黃蓍膠；天然存在的磷脂，例如大豆磷脂、卵磷脂和從 脂肪酸與己糖醇酐衍生的酯或偏酯，例如脫水山梨醇單油酸酯，和所 述偏酯與氧化乙烯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯。 乳劑也可以含有甜味劑和矯味劑。
糖漿劑和酏劑可以用甜味劑配制，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇 或蔗糖。這類制劑也可以含有緩和劑、防腐劑和矯味與著色劑。藥物 組合物可以是無菌的可注射水性或油性混懸液的形式。這種混懸液可 以按照已知方法配制，使用上述適合的分散或濕潤劑和懸浮劑。無菌 的可注射制備物也可以是在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的 無菌可注射溶液或混懸液，例如在1， 3-丁二醇中的溶液?？梢圆捎玫?可接受的栽體和溶劑有水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，無 菌的不揮發(fā)油是常用的溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可以采用任何品牌的 不揮發(fā)油，使用合成的甘油單酯或甘油二酯。另外，在注射劑的制備 中使用脂肪酸，例如油酸。
組合物也可以是栓劑的形式，用于本發(fā)明化合物的直腸給藥。這 些組合物可以這樣制備，將藥物與適合的無刺激性賦形劑混合，所述 賦形劑在常溫下是固體，但是在直腸溫度下是液體，并因而將在直腸 中融化，釋》文出藥物。這類材料例如包括可可脂和聚乙二醇。
就局部使用而言，考慮霜劑、軟骨劑、膠凍劑、溶液或混懸液等， 其中含有本發(fā)明的化合物。出于這種應(yīng)用的目的，局部應(yīng)用應(yīng)當(dāng)包括 漱口水和漱口劑。
本發(fā)明化合物也可以以脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)的形式給藥，例如小型單 層嚢、大量單層嚢和多層嚢。脂質(zhì)體可以從各種磷脂制成，例如膽固 醇、硬脂胺或磷脂酰膽堿。
另外， 一 些本發(fā)明化合物可以與水或普通有機溶劑生成溶劑化 物。這類溶劑化物也涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
因而，在另一種實施方式中提供了藥物組合物，包含根據(jù)本發(fā)明 的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前體藥物和一種或多 種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
如果使用固體栽體進行口服給藥，可以將制備物壓片，以粉末或 小丸形式置于硬明膠膠嚢中，或者可以是糖錠劑或錠劑的形式。固體
載體的量將是各不相同的，但是通常將為約25mg至約lg。如果使用 液體載體，制備物可以是糖漿劑、乳劑、軟明膠膠嚢劑或無菌的可注 射液體形式，例如水性或非水性液體混懸液或溶液。
可以借助常規(guī)壓片技術(shù)制備的典型片劑可以含有
片芯
活性化合物(游離化合物或其鹽)5.0mg
乳糖Ph. Eur. 67. 8mg
微晶纖維素(Avicel) 31.4mg
Amberlite IRP88* 1. Omg
硬脂酸鎂Ph. Eur. 適量 包衣
羥丙基甲基纖維素 約9mg
Mywacett 9—40T** 約0. 9mg
*Polarcrillin鐘NF，片齊寸崩解齊'j， Rohm and Haas. **?；视蛦熙ィ米髂ぐ略鏊軇?
如果需要的話，包含根據(jù)本發(fā)明的化合物的藥物組合物可以進一 步包含一種或多種其他治療活性物質(zhì)，例如上文所述那些。
本發(fā)明也提供制備用于本發(fā)明的化合物的方法。這些化合物可以 按照下列反應(yīng)流程制備(其中全部變量都是如前面所定義的，另有指 示除外)，使用容易獲得的原料、試劑和常規(guī)合成步驟。在這些反應(yīng) 中，也有可能利用一些變化，它們本身是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的， 但是沒有更詳細提到。
實施例
HPLC-MS (方法A)
4吏用Hewlett Packard series IIO(M義器。HPLC泵與兩個洗脫劑 儲庫連接，其中含有(A) 0. 01。/。TFA水溶液，(B) 0. 01% TFA乙腈溶 液。梯度5%-100%乙腈，線性，7.5min，流速1. 5ml/min。分析是 在40° C下進行的，注射適當(dāng)體積的樣品(優(yōu)選ljil)上柱，用乙腈 梯度洗脫。檢測210nm，從DAD (二極管矩陣檢測器)、ELS (類似 從ELS的輸出)和MS離子模式API-ES類似輸出，掃描100 - 1000amu， 步進0. lamu。 DAD之后分流，導(dǎo)致大約lml/min至ELS和0. 5ml/min 至MS。
HPLC-MS (方法B)
同方法A，但是梯度為5%-100%乙腈，線性，4 min,流速 2.7ml/min。
通用步驟(A)
將化合物I (1當(dāng)量)加入到過量亞硫酰氯(2-20當(dāng)量)中，并 將混合物攪拌5-10min。加入乙腈，繼之以適當(dāng)取代的苯胺II ( 1. 0 -1. 1當(dāng)量)。將混合物在室溫下攪拌30 - 90min,然后蒸發(fā)至干。使 殘余物進行柱色鐠處理，得到化合物ni，或者在1N NaOH (25ml)中 攪拌15分鐘，加入1MHC1酸化。然后過濾分離產(chǎn)物III，用水洗滌， 經(jīng)過有機溶劑結(jié)晶或者柱色傳純化。
通用步驟(B)
將化合物I (1當(dāng)量)與適當(dāng)取代的苯胺II (1.0-1.1當(dāng)量)在 二甲苯中的混合物加熱至回流，小心加入三氯化磷PC13 ( 0. 33-1. 0 當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在回流下加熱2 - 48小時，并冷卻至室溫。通 過過濾或者蒸發(fā)至干分離粗產(chǎn)物，從有機溶劑中重結(jié)晶或者經(jīng)過柱色 譜得到純的化合物III。
實施例l (通用步驟(B))
3-溴-5-叔丁基-N- (4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-6-羥基-2-甲基 -苯甲酰胺
始于5-溴-3-叔丁基-6-曱基-2-羥基-苯曱酸和4-氨基-3-(三氟曱 氧基)千腈；!H腿(廳0-flO: 51. 32 (s， 9 H) 2. 19 (s， 3 H) 7. 37
(s， 1 H) 7.93 (d， /=8. 59 Hz， 1 H) 8.03 (s， 1 H) 8.48 (d, /=8. 59 Hz， 1 H) 9.07 (s， 1 H) 10.73 (s， 1 H); HPLC-MS (方法A):邁/z = 471,473 (M+l); Rt = 5. 55 min. 實施例2 (通用步驟(B))
5-溴-3-叔丁基-N- (4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-2-羥基-苯曱酰
胺
Br
始于5-溴-3-叔丁基-2-羥基-苯甲酸和4-氨基-3-(三氟曱氧基)千 腈；力NMR (DMS0-《)5 1.37 (s， 9 H) 7.52 (s, 1 H) 7.85 (d， /=8.59 Hz， 1 H) 7.99 (d， /=8. 59 Hz， 1 H) 8.11 - 8.19 (m， 2 H) 10.94 (s， 1 H) 12.79 (s， 1 H); HPLC—MS (方法A):歷/z = 457, 459 (M+l); Rt = 5. 90 min.
實施例3 (通用步驟(B))
5-氯-3-叔丁基-N- (4-氰基-2-三氟曱氧基-苯基)-2-羥基-6-甲基 -苯曱酰胺
ci
始于5-氯-3-叔丁基-2-羥基-6-曱基-苯甲酸和4-氨基-3- (三氟甲 氧基)千腈；NMR (DMS0-《)51.37 (s， 9 H) 7.52 (s， 1 H) 7.85 (d， /=8.59 Hz， 1 H) 7.99 (d， /=8. 59 Hz， 1 H) 8.11 - 8.19 (m， 2 H) 10.94 (s， 1 H) 12.79 (s， 1 H); HPLC-MS (方法B):邁/z =426， 428 (M+l); Rt = 2. 55 min.
實施例4
3-叔丁基-N-(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-5-氟-2-羥基-6-甲基 -苯甲酰胺
步驟A:
將氫化鈉(2. 8g， 60%油分散體)小心用石油醚洗滌兩次，懸浮在干 燥THF (150raL)中，在氮氣氛下冷卻至0。 C。然后滴加2-叔丁基-4-氟-5-甲基苯酚(8. 7g， 47. 7mmol)的干燥THF (150mL)溶液，將混合物 在室溫下攪拌2h。滴加氯曱基甲基醚(IO. 9mL， 143mmo1)的干燥THF (150mL)溶液，將所得懸浮液在室溫下攪拌lh,蒸發(fā)至干。使殘余物 在二乙醚(200mL)與1NNaOH (200mL)之間分配。將有機層用鹽水(50mL) 洗滌，經(jīng)MgSO,干燥，在真空中濃縮，得到10. 68g (99%) l-叔丁基-5-氟-2-曱氧基曱氧基-4-甲基苯，為黃色的油；力NMR (CDC13) S 1.36 (s， 9 H) 2.21 (d, J=1.88 Hz， 3 H) 3.49 (s， 3 H) 5.17 (s， 2 H) 6.91 (d， J=7.16 Hz， 1 H) 6,93 (d， J=12. 06 Hz， 1 H)
步驟B:
在氮氣氛下，將5g在步驟A中生成的產(chǎn)物的干燥THF (25mL)溶 液冷卻至-78。 C。歷經(jīng)5min滴加/7-BuLi (15. 2mL， 1. 6M己烷溶液)， 將反應(yīng)混合物在0。 C下攪拌1.5h。然后歷經(jīng)5min借助套管轉(zhuǎn)移混合 物至粉碎的二氧化碳。將所生成的固體用石油醚繼之以二乙醚研制， 得到5.13g (84%) 3-叔丁基-5-氟-2-甲氧基-曱氧基-6-曱基苯甲酸， 為鋰鹽；HPLC-MS (方法B): m/z: 293 (M+Na) ，Rt = 2.08.
步驟C:
向2g在步驟B中生成的產(chǎn)物的水(25mL)溶液加入1M HC1 (20mL) 酸化，用二氯甲烷萃取(3 x 25mL)。合并有機相，經(jīng)Na2S04干燥，蒸 發(fā)至干。將所得游離酸溶于無水甲醇(25raL)，加入幾滴三氟化硼-二乙 醚合物。將溶液在室溫下攪拌65h，蒸發(fā)至干。殘余物用石油醚研制，
得到8Umg (50%) 3-叔丁基-5-氟-2-羥基-6-甲基苯甲酸；屮NMR (DMSO-d6) 5 1.35 (s， 9 H), 2.34 (d， J=2. 53 Hz， 3 H) ， 7.15 (d， J-11.62 Hz， 1 H)， ca.12.5 (br. s. ， 1 H)， 一個質(zhì)子信號被隱藏 在水峰下；HPLC-MS (方法B): m/z: 227 (M+H) ，Rt = 2.36 min.
步驟D:
借助通用步驟(A)或通用步驟(B)從在步驟C中生成的產(chǎn)物和4-氨 基-3-(三氟曱氧基)千腈制備終產(chǎn)物；^ NMR (CDC13): 5 1.40 (s， 9 H) 2.47 (d， J=2. 53 Hz， 3 H) 7.17 (d， J-ll. 62 Hz， 1 H) 7.62 (d， J=1.52 Hz， 1 H) 7.68 (dd， J-8. 59， 1.52 Hz， 1 H) 8.15 (br. s.， 1 H) 8.83 (d， J=8. 59 Hz， 1 H) 10.06 (s， 1 H); HPLC-MS (方法 B):歷/z = 433 (M+23), 411 (M+l); Rt = 2.48 min.
"失似T上還的萬八。J Kaw"-、. 本發(fā)明其它的化合物的實例包括如下:
5-氯-N- (4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-3- (1 ， 1-二曱基-丙基)-2-羥基-苯甲酰胺；
3-叔丁基-f (4-氰基-2-三氟曱氧基-苯基)-2-羥基-5-甲磺?；?-6-甲基-苯甲酰胺；
3-叔丁基-N- (4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-2-羥基-5-甲氧基-6-甲基-苯甲酰胺；
3-叔丁基-N- (4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-6-乙基-2-羥基-5-甲 氧基-苯甲酰胺；
3-叔丁基-N- (4-氰基-2-三氟曱氧基-苯基)-5-乙磺酰氨基-2-羥 基-6-曱基-苯甲酰胺；
3-叔丁基-N-(4-氰基-2-三氟曱氧基-苯基)-2-羥基-6-甲基
-5-(丙烷-l-磺酰氨基)-苯甲酰胺；
3-叔丁基-N- (4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-2-羥基-6-曱基
-5-(丙烷-2-磺酰氨基)-苯曱酰胺；
3-叔丁基-5-氰基-N- (4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-2-羥基-6-曱 基-苯甲酰胺；
3-乙?；?5-叔丁基-N- (4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-6-羥基-2-曱基-苯甲酰胺；
3-叔丁基-N- (4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-2-羥基-5-甲亞磺酰 基-6-曱基-苯甲酰胺；
3-叔丁基-N- (4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-2-羥基-6-曱基-5-曱 硫基-苯曱酰胺；
3-叔丁基-N- (4-氰基-2-三氟曱氧基-苯基)-2-羥基-5-甲磺酰氨 基-6-曱基-苯甲酰胺；和
3-乙酰氨基-5-叔丁基-N- (4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-6-羥基 -2-甲基-苯甲酰胺。
藥理學(xué)方法
測定法(I):人上皮細胞系(FSK-4細胞)中的葡萄糖利用 測定法說明
該測定法使用D-(6-3H(N))-葡萄糖間接測量FSK-4細胞中呼吸鏈 的活動。3H-質(zhì)子將首先在TCA cyclus中被釋放，并被運輸至呼吸鏈， 在那里它將被結(jié)合到水中。然后蒸發(fā)從D- (6-3H (N))-葡萄糖中分離的 水。最后，利用Topcounter測定水中的i文射性。
方法
從ATCC (Maryland, USA)獲得FSK-4細胞，在37。 C和5% C02 下培養(yǎng)在生長基中(McCoy培養(yǎng)基，加入有100單位/ml青霉素和鏈霉 素以及10% FCS (胎牛血清))。只要沒有明確提到，全部介質(zhì)都是 由Gibco (Life Technologies, Maryland, USA)獲得。
在第零天，使用胰蛋白酶-EDTA收獲細胞，并利用離心在測定介 質(zhì)中洗滌(MEM培養(yǎng)基，加入有l(wèi)x非必需氨基酸(M7145， 2mM谷氨酰 胺)、100單位/ml青霉素和鏈霉素、0. 0075%碳酸氫鈉、lmM丙酮酸鈉
和2%馬血清)。將細胞平板接種至單一 StripPlates小孔(Corning B.V.Life Sciences, The Netherlands),后者置于24孑L平板中 (Corning B.V.Ufe Sciences, The Netherlands),濃度為1.5xl04 細胞/100ju 1測定介質(zhì)/孔。然后在37。 C和59/。 C02下溫育細胞過夜。
第二天，將供試化合物在DMSO (Sigma, Missouri, USA)中稀釋 至不同的濃度，至100倍于最終濃度。然后將它們在含有l(wèi)OinCi/ml D-(6—3H(N))-葡萄糖(PerkinElmer Life Sciences Inc. ， Boston, USA) 的測定介質(zhì)中稀釋至最終濃度。從細胞中除去介質(zhì)， 一式兩份加入200 Ml化合物稀釋液。然后在37。 C和5。/。 C02下溫育細胞另外24小時。 最后，加入50|nl 10% TCA (三氯乙酸)使細胞溶解。然后向圍繞 StripPlate小孔的24孔加入300 p 1無菌水。將平板用Top密封帶密 封(Packard, PerkinElmer Life Sciences Inc.，Boston, USA), 并 在50° C加熱櫥柜中溫育平板至平衡，在呼吸鏈中形成的放射性水通 過蒸發(fā)進入24孔平板中的水中。溫育平板達8小時，關(guān)閉加熱櫥根。 當(dāng)樣品已經(jīng)達到室溫時，除去Top密封。向全部樣品加入lml閃爍液 體(Packard Microscient， PerkinElmer Life Sciences Inc. ， Bos ton, USA), 利用 Topcounter (Packard, PerkinElmer Life Sciences Inc. ， Boston, USA)測定》丈射性。通過向300 jal無菌水蒸發(fā)200 pi 含有D-(6-3H(N))-葡萄糖的稀釋介質(zhì)測定非特異性活性，并通過計數(shù) 5m1含有l(wèi)OmCi/ml d-(6-3h(n))-葡萄糖的測定介質(zhì)測定總放射性。
計算
在GraphPad Prism 3.0 (GraphPad software, Inc.)中利用Hill 方程計算半數(shù)最大濃度(EC5。)和最大功效(Emax)。在測定線性斜率的研 究中，使用下列化合物濃度5x、 3x、 2x、 1.5x、 1.25x、 lx、 0. 85x、 0. 7x、 0. 5x、 0. 3x、 0. 2x和Ox EC5。。從葡萄糖利用的增加百分比， 利用Michael is-Menten方程計算線性斜率。
權(quán)利要求
1.式I化合物id="icf0001" file="S2006800178046C00011.gif" wi="76" he="38" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R1代表C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基、C4-8環(huán)烯基或芳基，它們都可以任選地進一步被C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-8環(huán)烯基或苯基取代；或者R1代表雙環(huán)-C4-10烷基或三環(huán)-C4-10-烷基；其中當(dāng)R1是C3-8環(huán)烷基、雙環(huán)-C4-10烷基、三環(huán)-C4-10-烷基或芳基時，R1可以任選地被一個或多個選自如下的取代基取代鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基、C4-8環(huán)烯基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基和C1-6鹵代烷基；R2和R4獨立地代表氫、鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基、C4-8環(huán)烯基或C1-6烷氧基；R5、R6和R7中的至少一個代表C1-6鹵代烷氧基，并且R5、R6和R7中其余的獨立地代表氫、硝基、氰基、鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基、C4-8環(huán)烯基、C1-6鹵代烷基、-OR10、-NR10R11、-C(O)OR10、-COR10、-C(O)NR10R11、-SH、-S(O)2OR10、-S(O)2NR10R11、-S(O)nR11、芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可以任選地被一個或多個C1-6烷基、鹵素、羥基或苯基取代；R3代表氫、鹵素、氰基、-OR10、-NR10R11、-C(O)OR10、-COR10、-C(O)NR10R11、-S(O)nR10、-S(O)2NR10R11、-NHCOR10或-NHSO2R10；n是0、1或2；每個R10和R11獨立地選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基、C4-8環(huán)烯基、C1-6鹵代烷基和C1-6鹵代烷氧基；及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和前體藥物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中R3是囟素。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R3是Cl或Br。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l-3任意一項的化合物，其中R5、 116和117中的一 個或多個是三氟曱氧基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任意一項的化合物，其中R5、 RS和R7中的其 余一個或多個是氰基、硝基或-S(0)nR11。
6. 根據(jù)權(quán)利要求l - 5任意一項的化合物，其中R5、 W和R'中的其 余一個或多個氰基。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R5、 R6和IT中的至少一個是 三氟甲氧基(-0CF3)，位于相對于苯甲酰胺附著點而言的鄰位，并且R5、 f和R7中的其余之一不同于氫，并且位于對位。
8. 根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，選自5-氯-N-(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-3-(1， 1-二甲基-丙 基)-2-羥基-苯甲酰胺；3-叔丁基-f (4-氰基-2-三氟曱氧基-苯基)-2-羥基-5-甲磺酰基 -6-甲基-苯甲酰胺；3-溴-S-叔丁基-N- (4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-6-羥基-2-甲 基-苯曱酰胺； 5-溴-3-叔丁基-N- (4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-2-羥基-苯曱酰胺；5-氯-3-叔丁基-N- (4-氰基-2-三氟曱氧基-苯基)-2-羥基-6-甲 基-苯甲酰胺；3-叔丁基-N- (4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-5-氟-2-羥基-6-甲 基-苯甲酰胺；3-叔丁基-N- (4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-2-羥基-5-甲氧基 -6-甲基-苯甲酰胺；3-叔丁基-N- (4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-6-乙基-2-羥基-5-甲氧基-苯甲酰胺；3-叔丁基-N- (4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-5-乙磺酰氨基-2-羥 基-6-甲基-苯甲酰胺；3-叔丁基-N- (4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-2-羥基-6-甲基 -5-(丙烷-l-磺酰氨基)-苯甲酰胺；3-叔丁基-N-(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-2-羥基-6-甲基 -5- (丙烷-2-磺酰氨基)-苯曱酰胺；3-叔丁基-5-氰基-N- (4-氰基-2-三氟曱氧基-苯基)-2-羥基-6-甲基-苯甲酰胺；3-乙?；?5-叔丁基-N- (4-氰基-2-三氟甲氧基-笨基)-6-羥基 -2-甲基-苯曱酰胺；3-叔丁基-N- (4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-2-羥基-5-甲亞磺酰 基-6-甲基-苯甲酰胺；3-叔丁基-N- (4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-2-羥基-6-甲基-5-甲硫基-苯甲酰胺；3-叔丁基-N- (4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-2-羥基-5-甲磺酰氨 基-6-甲基-苯甲酰胺；和3-乙酰氨基-5-叔丁基-N- (4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-6-羥基 -2-曱基-苯甲酰胺；及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和前體藥物。
9. 用作藥物的根據(jù)權(quán)利要求l-8任意一項的化合物。
10. 藥物組合物，包含一種或多種根據(jù)權(quán)利要求l-8任意一項的 化合物。
11. 治療受益于線粒體呼吸增加的疾病或障礙的方法，該方法包 含對有此需要的患者給予治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求l - 9任意一項的 化合物或根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物，任選地組合有一種或多種其 它治療活性化合物。
12. —種方法，用于治療選自如下的疾病或障礙肥胖本身；其中在病因中牽涉肥胖 的疾病或障礙；代謝綜合征；胰島素抵抗；血脂異常；高血壓；2型糖 尿??；l型糖尿??；糖尿病晚期并發(fā)癥，包括心血管疾病；脂質(zhì)代謝障 礙；神經(jīng)變性與精神病障礙；眼內(nèi)壓調(diào)節(jié)障礙，包括青光眼；動脈粥 樣硬化；高血壓；冠心??；膽嚢疾??；骨關(guān)節(jié)炎；和癌癥；防止體重增加；或者維持體重減輕，所述方法包含對有此需要的患者給予治療有效量的根據(jù)權(quán)利要 求l - 9任意一項的化合物或根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物，任選地組 合有 一 種或多種其它治療活性化合物。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12的方法，用于治療選自如下的疾病或障 礙肥胖、動脈粥樣硬化、高血壓、2型糖尿病、血脂異常、冠心病、 骨關(guān)節(jié)炎、膽嚢疾病、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、視 網(wǎng)膜與腎小球中的糖尿病性微血管疾病和外周神經(jīng)細胞細胞凋亡；防 止體重增加；或者維持體重減輕。
14. 在受治療者中增加線粒體呼吸的方法，所述方法包含對所 述受治療者給予治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求l - 9任意一項的化合物或 根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物，任選地組合有一種或多種其它治療活 性化合物。
15. 在受治療者中減少反應(yīng)性氧類的生成的方法，所述方法包 含對所述受治療者給予治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求l - 9任意一項的化 合物或根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物，任選地組合有一種或多種其它 治療活性化合物。
16. 根據(jù)權(quán)利要求12或13的方法，其中治療選自動脈粥樣硬化、 高血壓、2型糖尿病和血脂異常的疾病或障礙，并且其中所述的患者是 肥胖的。
17. 根據(jù)權(quán)利要求12或13的方法，用于防止體重增加或維持體重減輕。
18. 根據(jù)權(quán)利要求12或13的方法，用于治療肥胖。
19. 根據(jù)權(quán)利要求11-18任意一項的方法，其中所述一種或多種 其它治療活性化合物的給藥與所述根據(jù)權(quán)利要求l - 9任意一項的化合 物或所述根據(jù)權(quán)利要求10的組合物的給藥是相繼或同時的。
20. 根據(jù)權(quán)利要求11-19任意一項的方法，其中所述一種或多種 其它治療活性化合物選自抗糖尿病劑、抗高脂血劑、抗肥胖劑、抗高 血壓劑和治療由糖尿病所致或與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥的藥物。
21. 根據(jù)權(quán)利要求l - 9任意一項的化合物或根據(jù)權(quán)利要求10的 藥物組合物在藥物制備中的用途，該藥物用于治療受益于線粒體呼吸增加的疾病或障礙。
22. 根據(jù)權(quán)利要求l - 9任意一項的化合物或根據(jù)權(quán)利要求10的 藥物組合物在藥物制備中的用途，該藥物用于治療選自如下的疾病或障礙肥胖本身；其中在病因中牽涉肥胖 的疾病或障礙；代謝綜合征；胰島素抵抗；血脂異常；高血壓；2型糖 尿病；l型糖尿?。惶悄虿⊥砥诓l(fā)癥，包括心血管疾??；脂質(zhì)代謝障 礙；神經(jīng)變性與精神病障礙；眼內(nèi)壓調(diào)節(jié)障礙，包括青光眼；動脈粥 樣硬化；高血壓；冠心?。荒憞凹膊?；骨關(guān)節(jié)炎；和癌癥；防止體重增加；或者維持體重減輕。
23. 根據(jù)權(quán)利要求22的根據(jù)權(quán)利要求1 - 9任意一項的化合物或 根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物在藥物制備中的用途，該藥物用于治 療選自如下的疾病或障礙肥胖、動脈粥樣硬化、高血壓、2型糖尿病、 血脂異常、冠心病、骨關(guān)節(jié)炎、膽嚢疾病、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、前 列腺癌、結(jié)腸癌、視網(wǎng)膜與腎小球中的糖尿病性微血管疾病和外周神 經(jīng)細胞細胞凋亡；防止體重增加；或者維持體重減輕。
24. 根據(jù)權(quán)利要求21或22的用途，其中所要治療的疾病或障礙 是肥胖或2型糖尿病。
全文摘要
本發(fā)明涉及新穎的充當(dāng)化學(xué)解偶聯(lián)劑的化合物。本發(fā)明化合物可用于治療、包括預(yù)防肥胖、糖尿病和一些與之有關(guān)的疾病或障礙。
文檔編號C07C235/00GK101180268SQ200680017804
公開日2008年5月14日 申請日期2006年5月23日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月23日
發(fā)明者A·K·佩特森, B·S·漢森, F·E·尼爾森, H·C·漢森, L·B·克里斯蒂安森, P·H·奧勒森 申請人:諾和諾德公司