一種結(jié)腸靶向型pH敏感水凝膠及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種結(jié)腸靶向型pH敏感水凝膠及其制備方法和應(yīng)用，在于魔芋葡甘聚糖與黃原膠混合之后在其表層裹覆一層甘油，再以一定量的海藻酸鈉將整個(gè)體系覆蓋，烘干。并且以藥物在體外的釋放行為為指標(biāo)，考察了水凝膠的制備溫度、加藥順序、材料比例、甘油的量及藥物劑量對(duì)藥物在人工胃液2h，人工腸液2h，人工結(jié)腸液4h的釋藥行為，篩選出體外釋藥行為最佳的水凝膠，最大程度上接近體內(nèi)的pH變化情況。本發(fā)明在一定程度上解決了天然多糖作為結(jié)腸藥物載體時(shí)藥物提前釋放導(dǎo)致無(wú)法達(dá)到結(jié)腸治療效果的問(wèn)題，且操作簡(jiǎn)單，材料來(lái)源易得，選用篩選指標(biāo)可信度高，到達(dá)結(jié)腸藥物量達(dá)80%左右。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種結(jié)腸靶向型PH敏感水凝膠及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物制劑【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及一種結(jié)腸靶向型PH敏感水凝膠的制備方法和應(yīng)用
【背景技術(shù)】
[0002]口服結(jié)腸革巴向給藥系統(tǒng)(Oral colon-specific drug delivery system, OCDDS)即通過(guò)藥物傳輸系統(tǒng)，使藥物口服后，在上消化道不釋放，將藥物輸送至人體回盲部后開(kāi)始崩解或蝕解并釋放出來(lái)，而在大腸發(fā)揮局部或全身治療作用；結(jié)腸靶向給藥作為一種新型藥物傳輸系統(tǒng)，已經(jīng)成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。多種靶向性材料逐漸被開(kāi)發(fā)利用。
[0003]根據(jù)不同給藥體系釋藥機(jī)理，OOTDS主要可分為五大類(lèi)。 [0004](I) pH依賴(lài)型0⑶DS，pH依賴(lài)型0⑶DS是利用人體胃腸道內(nèi)pH值呈遞增趨勢(shì)的生理特性設(shè)計(jì)和選用載體材料來(lái)實(shí)現(xiàn)結(jié)腸靶向的目的。(2)時(shí)間依賴(lài)型0CDDS，時(shí)間依賴(lài)型OCDDS的設(shè)計(jì)原理的依據(jù)是藥物在小腸內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間相對(duì)穩(wěn)定，通常情況下為3-4h。時(shí)間依賴(lài)型OCDDS通常采用雙層包衣或膜控釋技術(shù)實(shí)現(xiàn)結(jié)腸靶向。(3)菌群觸發(fā)型OCDDS，結(jié)腸部位分布有大量的微生物菌群，可產(chǎn)生多種特異降解某些高分子材料的酶類(lèi)，利用結(jié)腸的這一生理特性，用結(jié)腸酶類(lèi)能特異降解的高分子材料對(duì)藥物進(jìn)行包衣，便可達(dá)到結(jié)腸靶向的目的。(4)壓力控制型0⑶DS，正常生理?xiàng)l件下，結(jié)腸的主要功能是吸收電解質(zhì)和水分，大量的電解質(zhì)和水分被重吸收后，結(jié)腸部位水分減少，內(nèi)容物的黏度變大，結(jié)腸蠕動(dòng)時(shí)對(duì)內(nèi)容物的壓力較大，利用這一特性也可以制備具有結(jié)腸靶向性的藥物劑型。(5)生物黏附型0CDDS，用天然的或合成的具有生物黏附性的高分子材料為載體，與藥物結(jié)合，藥物通過(guò)載體的粘附性能夠黏附在結(jié)腸黏膜表面，這樣可以延長(zhǎng)藥物在結(jié)腸部位停留的時(shí)間，提高結(jié)腸部位藥物濃度，增加藥物生物利用度。
[0005]pH依賴(lài)型、時(shí)滯釋藥型、壓力控制型釋藥系統(tǒng)、菌群觸發(fā)型等多種給藥體系仍存在一定的局限性，定位性較差。而在這五類(lèi)系統(tǒng)里，最被看好的菌群觸發(fā)型給藥體系，存在的關(guān)鍵問(wèn)題是如何提高高分子材料的疏水性和降低膨脹度問(wèn)題。
[0006]水凝膠(Hydrogel)可定義為在水中溶脹并保持大量水分而又不溶解的聚合物。是一種經(jīng)適度交聯(lián)而具有三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的新型高分子材料。由于水凝膠的高分子網(wǎng)絡(luò)上有大量親水性基團(tuán)，能夠固定大量水分，因而它不溶于水，但能在水中溶脹，吸收大量的水，有很強(qiáng)的保水能力并維持其三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。目前對(duì)水凝膠作為藥物緩控釋載體材料方面的應(yīng)用主要集中在環(huán)境敏感水凝膠方面，如pH、離子強(qiáng)度、溫度敏感水凝膠等。人體胃腸道pH具有按胃、小腸到結(jié)腸遞增的特點(diǎn)，因此具有pH敏感性的水凝膠可以很好地應(yīng)用于0⑶DS。酶解響應(yīng)型水凝膠，能被酶系降解而發(fā)生結(jié)構(gòu)變化，人體結(jié)腸內(nèi)有龐大菌群，借用合適的材料可達(dá)到結(jié)腸靶向目的。
[0007]天然高分子多糖類(lèi)，兼具pH敏感與酶解響應(yīng)性質(zhì)，作為一類(lèi)新開(kāi)發(fā)的結(jié)腸靶向材料，具有合成材料不可比擬的優(yōu)越性，其作為天然材料，不但安全、環(huán)保，且價(jià)廉易得，已被作為藥用輔料收載入各國(guó)藥典，且經(jīng)口服給藥后具有緩、控釋作用，形成凝膠后在消化道上部不能被吸收而在結(jié)腸內(nèi)被菌群產(chǎn)生的酶所代謝。
[0008]魔芋葡甘聚糖(Konjac glucomannan,簡(jiǎn)稱(chēng)KGM),作為一種緩控釋載體天然多糖，不僅安全、環(huán)保，其多糖糖苷鍵在結(jié)腸中微生物產(chǎn)生的特異性酶作用下發(fā)生斷裂而降解，但在胃、小腸中不降解，這使得它在作為結(jié)腸藥物傳遞載體中有巨大潛能。黃原膠(XanthanGum,簡(jiǎn)稱(chēng)XG)，是一種生物高分子多糖，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、無(wú)毒，近年來(lái)作為口服緩控釋制劑中的應(yīng)用備受關(guān)注。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0009]本發(fā)明解決的問(wèn)題在于提供一種結(jié)腸靶向型pH敏感水凝膠及其制備方法和應(yīng)用，不僅可以使水溶性藥物緩釋或控釋?zhuān)顾苄运幬餁浠傻乃社晁徕c在體內(nèi)延長(zhǎng)療效，并且還具有良好結(jié)腸靶向作用，可應(yīng)用于結(jié)腸靶向制劑的制備。
[0010]本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn):
[0011]一種結(jié)腸靶向型pH敏感水凝膠，包括凝膠載體，凝膠載體外依次包裹有甘油層和海藻酸鈉包裹層；
[0012]所述的凝膠載體為魔芋葡甘聚糖和黃原膠的混合物。
[0013]所述的凝膠載體為pH敏感水凝膠，其中魔芋葡甘聚糖和黃原膠之間形成氫鍵。
[0014]甘油在結(jié)腸祀向型pH敏感水凝膠中的質(zhì)量比為3~5% ;其余以質(zhì)量份數(shù)計(jì),包括5~10份的魔芋葡甘聚糖、10~15份的黃原膠和10~15份的海藻酸鈉。
[0015]以質(zhì)量份數(shù)計(jì)，魔芋葡甘聚糖:黃原膠:海藻酸鈉=7.5:12:12。
[0016]進(jìn)一步，藥用成分負(fù)載在凝膠載體上；在外部環(huán)境pH=7.4時(shí)，所負(fù)載的藥物從凝膠載體中釋放。
[0017]所述的藥用成分為水溶性藥物或兩親性藥物。
[0018]一種結(jié)腸靶向型pH敏感水凝膠的制備方法，包括以下操作:
[0019]I)以質(zhì)量份數(shù)計(jì)，在60~80°C水浴下，將包含5~10份魔芋葡甘聚糖的魔芋膠膠漿和包含10~15份黃原膠的黃原膠膠漿充分混勻，然后干燥得到凝膠載體；
[0020]2)在凝膠載體上均勻裹覆一層甘油；然后再在甘油層上裹覆海藻酸鈉膠漿；干燥后得到結(jié)腸靶向型PH敏感水凝膠。
[0021]進(jìn)一步，在進(jìn)行負(fù)載藥物時(shí)，包括以下操作:
[0022]I)將藥用成分與魔芋葡甘聚糖混合攪拌后加入黃原膠，于60~80°C水浴下充分?jǐn)嚢?分鐘，烘干后得到凝膠載體；
[0023]2)在凝膠載體上均勻裹覆一層甘油；然后再在甘油層上裹覆海藻酸鈉膠漿；干燥后得到負(fù)載了藥物的結(jié)腸靶向型PH敏感水凝膠。
[0024]進(jìn)一步，包括以下操作:
[0025]以質(zhì)量份數(shù)計(jì)，在70°C水浴下，將將質(zhì)量濃度為2.5%的魔芋膠膠漿和質(zhì)量濃度為
2.5%的黃原膠膠漿混合，攪拌5~lOmin，然后干燥得到凝膠載體；
[0026]2)在凝膠載體上裹覆一層甘油，然后用質(zhì)量濃度為2.5%的海藻酸鈉膠漿將甘油層包裹，得到PH敏感型復(fù)合凝膠；
[0027]其中，2.5%魔芋葡甘聚糖:3%黃原膠:3%海藻酸鈉的質(zhì)量比為3:4:4，甘油所占比例為4% o[0028]所述的結(jié)腸靶向型pH敏感水凝膠在制備結(jié)腸靶向給藥的藥物中的應(yīng)用。
[0029]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益的技術(shù)效果:
[0030]本發(fā)明提供的結(jié)腸靶向型pH敏感水凝膠，以魔芋葡甘聚糖和黃原膠的混合物作為凝膠載體，兩者混合后會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)烈氫鍵作用而形成PH敏感水凝膠，不但具有酶解響應(yīng)性，同時(shí)又具有兩種多糖不具有的高強(qiáng)度和低溶脹特性；而以甘油為阻滯劑，在此基礎(chǔ)上探索了藥物緩釋或控釋的可能性和方法。[0031]本發(fā)明為使水溶性藥物HSS在體內(nèi)緩慢釋放以延長(zhǎng)療效，所提出的結(jié)腸靶向型pH敏感水凝膠的制備方法，是一種有效的結(jié)腸靶向水凝膠制備方法，同時(shí)減輕患者對(duì)氫化可的松琥珀酸鈉因臨床上多為注射劑的不順應(yīng)性和痛苦。
[0032]本發(fā)明制備的水凝膠在很大程度上抑制了水溶性藥物氫化可的松琥珀酸鈉在胃及小腸的釋放，藥物定向到達(dá)結(jié)腸部位發(fā)揮藥效，減少藥物提前釋放，大大提高了藥物到達(dá)結(jié)腸部位的量，以達(dá)到結(jié)腸靶向治療效果，并且降低由于全身吸收引起的毒副作用。
[0033]本發(fā)明的制備方法為結(jié)腸治療提供了新型的工藝以及處方，它在一定程度上解決了天然多糖作為結(jié)腸藥物載體時(shí)藥物提前釋放導(dǎo)致無(wú)法達(dá)到結(jié)腸治療效果的問(wèn)題，促進(jìn)了安全、無(wú)毒的天然多糖材料作為結(jié)腸靶向載體的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)與利用。并且操作簡(jiǎn)單，材料易得，選用篩選指標(biāo)可信度高。
【專(zhuān)利附圖】
【附圖說(shuō)明】
[0034]圖1為本發(fā)明的合成原理示意圖；
[0035]圖2為本發(fā)明制備的水凝膠與單一材料的DSC圖譜；
[0036]圖3-1~3-4為不同pH下水凝膠的電子顯微觀察結(jié)果；
[0037]圖4為本發(fā)明制備的水凝膠溶脹率隨時(shí)間變化情況；
[0038]圖5為本發(fā)明制備的水凝膠在不同pH下的溶脹程度；
[0039]圖6為HSS/載藥水凝膠與空白水凝膠的DSC圖譜比較結(jié)果；
[0040]圖7為含/不含甘油的HSS水凝膠體外釋放度；
[0041]圖8為不同制備溫度的HSS水凝膠體外釋放度；
[0042]圖9為不同材料比例的HSS水凝膠體外釋放度；
[0043]圖10為不同甘油量的HSS水凝膠體外釋放；
[0044]圖11為HSS水凝膠不同投藥順序釋放度；
[0045]圖12為不同載藥量HSS水凝膠釋放度；
[0046]圖13為優(yōu)選的HSS水凝膠體外釋放度；
[0047]圖14為水凝膠的累積溶出百分率示意圖；
[0048]圖15-1~15-2分別為大鼠空白血漿、HC+空白血漿中HC的HPLC色譜圖；
[0049]圖16為大鼠口服HSS和HSS-Gel的藥-時(shí)曲線；
[0050]圖17為空白對(duì)照的大鼠器官的HE染色病理切片；
[0051]圖18為一份量水凝膠大鼠器官的HE染色病理切片；
[0052]圖19為兩份量水凝膠大鼠器官的HE染色病理切片。
【具體實(shí)施方式】[0053]本發(fā)明針對(duì)大分子多糖類(lèi)材料作為結(jié)腸靶向載體時(shí)藥物提前釋放導(dǎo)致無(wú)法達(dá)到結(jié)腸治療的問(wèn)題，提出一種不需要包衣或其他避免胃腸道破環(huán)作用等繁瑣操作的結(jié)腸靶向水凝膠的配方及其制備方法。本發(fā)明制備的水凝膠在很大程度上抑制了水溶性藥物氫化可的松琥珀酸鈉在胃及小腸的釋放，藥物定向到達(dá)結(jié)腸部位發(fā)揮藥效。
[0054]由于小腸和結(jié)腸相似的pH環(huán)境，降低了天然高分子糖類(lèi)材料結(jié)腸定位的準(zhǔn)確性，導(dǎo)致藥物提前在小腸部分釋放，藥物在到達(dá)結(jié)腸部位之前，已在小腸的環(huán)境下(pH=6.8左右)幾乎釋放完全，無(wú)法達(dá)到結(jié)腸治療的效果。為解決該問(wèn)題，本發(fā)明通過(guò)在大分子多糖類(lèi)材料魔芋葡苷聚糖與黃原膠中添加一定量甘油，再以一定量具有顯著PH敏感性的海藻酸鈉將整個(gè)體系包裹，烘干。經(jīng)過(guò)此操作，可控制藥物，尤其是水溶性藥物提前釋放，使藥物到達(dá)結(jié)腸部位的量大大增加并且在結(jié)腸部位以緩釋方式釋放。 [0055]本發(fā)明為使水溶性藥物HSS在體內(nèi)緩慢釋放以延長(zhǎng)療效，以甘油為阻滯劑，制備水溶性藥物(具體以氫化可的松琥珀酸鈉進(jìn)行說(shuō)明)水凝膠。其中，氫化可的松琥珀酸鈉(HSS)是氫化可的松的鹽類(lèi)化合物，有較好的水溶性。具有抗炎、抗過(guò)敏和免疫抑制等多種藥理作用。但水溶性藥物在體內(nèi)擴(kuò)散釋放非常快、消除也快，療效維持時(shí)間較短，氫化可的松琥珀酸鈉臨床上多為注射劑，增加患者不順應(yīng)性和痛苦。
[0056]下面結(jié)合具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明，所述是對(duì)本發(fā)明的解釋而不是限定。
[0057]參見(jiàn)圖1，本發(fā)明所提供的結(jié)腸靶向型pH敏感水凝膠(KGM-XG-SA Gel的制備)，是將魔芋葡甘聚糖與黃原膠混合后以甘油覆蓋其表層，再裹覆一定量海藻酸鈉。
[0058]其中，甘油在結(jié)腸靶向型pH敏感水凝膠中的質(zhì)量比為3~5% ;其余以質(zhì)量份數(shù)計(jì)，包括5~10份的魔芋葡甘聚糖、10~15份的黃原膠和10~15份的海藻酸鈉。
[0059]UKGM-XG-SA Gel 的制備
[0060]1.1凝膠材料膠漿的制備
[0061]魔芋膠膠漿(2.5%，KGM)的制備:稱(chēng)取魔芋膠粉1.5g，加入到盛有60mL水的IOOmL的燒杯中，待自然溶脹后，置40°C水浴中攪拌至呈均一狀。
[0062]黃原膠膠漿(3%，XG)的制備:稱(chēng)取黃原膠粉1.5g，加入到盛有50mL水的IOOmL的燒杯中，待自然溶脹后，置40°C水浴中攪拌至呈均一狀。
[0063]海藻酸鈉膠漿(3%，SA)的制備:稱(chēng)取海藻酸鈉1.5g，加入到盛有50mL水的IOOmL的燒杯中，待自然溶脹后，置40°C水浴中攪拌至呈均一狀。
[0064]1.21.KGM-XG-SA Gel 的制備
[0065]【處方】
[0066]
魔芋膠膠漿(2.5%) 凝膠材料1.8mL
黃原膠膠漿(3%) 凝膠材料3mL
海藻酸鈉膠漿(3%) 凝膠材料4mL
甘油遲釋材料適量
[0067]【制備】取魔芋膠膠漿(2.5%)置于50mL燒杯中，于70°C水浴加熱，攪拌混勻，再向其中加入黃原膠并攪拌IOmin ;取出燒杯，室溫冷卻，形成具有一定強(qiáng)度的凝膠后，轉(zhuǎn)移至烘箱干燥，烘干水分；將干燥的凝膠蘸取甘油至均勻覆蓋，然后再使其裹覆海藻酸鈉膠漿(3%);放置于烘箱干燥即得。
[0068]【注】后述中所提水凝膠均按本法制備，且同一實(shí)驗(yàn)所用水凝膠為同一批次。
[0069]2、KGM-XG-SA Gel 的表征
[0070]2.1差示掃描量熱分析(DSC)驗(yàn)證凝膠材料之間氫鍵
[0071]將空白凝膠研成粉末狀，稱(chēng)取粉末5mg，及KGM和XG各5mg，分別置于鋁坩堝后加蓋壓封后，放入DSC儀器中，設(shè)置條件為初溫25°C，終溫400°C，升溫速度5°C /min ;測(cè)試完畢，所得圖譜如圖2所示。其中，A為XG，B為空白水凝膠(KGM+XG)，C為KGM。從圖2可以看出，XG、空白水凝膠(KGM+XG)和KGM熱分析中焓變(AH)分別為-908.99mJ、-622.9ImJ和-728.37mJ,有| A Hb | < | A Ha | +1 A Hc |，所以認(rèn)為XG與KGM之間可形成強(qiáng)烈氫鍵。
[0072]2.2不同pH下水凝膠掃描電子顯微鏡分析
[0073]取四組空白凝膠:a組:不作處理，作為對(duì)照組；b組:浸泡pHl.2的人工胃液2h ；c組:浸泡PH6.8的PBS溶液2h ;d組:浸泡pH7.4的PBS溶液2h，真空干燥。處理后，將樣品在掃描電子顯微鏡下觀察拍照。
[0074]由圖3-1~3-4可以看出，比較水凝膠網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的壁厚由厚到薄順序?yàn)閜Hl.2>對(duì)照組>pH6.8>pH7.4 ;比較水凝膠網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的緊湊程度由緊湊到松散順序也為pHl.2>對(duì)照組>pH6.8>pH7.4。這就說(shuō)明，所制備的水凝膠在pHl.2環(huán)境中呈現(xiàn)收縮狀態(tài)，可推測(cè)水凝膠在該環(huán)境下可控制藥物的釋放；在口冊(cè).8環(huán)境以及pH7.4環(huán)境中膨大，尤其在pH7.4環(huán)境中膨大明顯；可表面水凝膠隨`著PH變化而改變釋藥特性，在較接近中性的環(huán)境下較容易釋藥，尤其在PH7.4環(huán)境中釋藥良好。
[0075]2.3溶脹性測(cè)試
[0076]將盛有20mL不同pH緩沖溶液(pHl.2的人工胃液、pH6.8的PBS溶液、pH7.4的PBS溶液)的廣口瓶置于37°C的水浴中至緩沖液達(dá)37°C恒溫；取3組空白水凝膠，精密稱(chēng)重；將3組水凝膠分別浸泡于pHl.2的人工胃液、pH6.8的PBS溶液、pH7.4的PBS溶液中；分別于10min、30min、lh、2h、4h、5h、6h取出水凝膠，用濾紙吸去水凝膠表面的水后，精密稱(chēng)重；計(jì)算水凝膠在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的溶脹率(Swelling Ratio, SR),計(jì)算公式如下:
[0077]SR= (Wt-W0) /W0X 100%
[0078]其中，Wt為t時(shí)刻凝膠質(zhì)量(S)5Wtl為浸泡前水凝膠的初重(g)。如圖4所示，水凝膠在pHl.2環(huán)境以及pH6.8環(huán)境中吸水溶脹程度較小，在pH7.4環(huán)境中吸水溶脹明顯。說(shuō)明所制備的水凝膠在PHl.2環(huán)境以及pH6.8環(huán)境中不容易釋藥，在pH7.4環(huán)境中容易釋藥。這與水凝膠SEM分析結(jié)果具有很好的一致性。
[0079]2.4pH敏感性測(cè)試
[0080]共取lh、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h八個(gè)時(shí)間點(diǎn)，其中奇數(shù)時(shí)間點(diǎn)對(duì)應(yīng)浸泡pHl.2后
的溶脹率，偶數(shù)時(shí)間點(diǎn)對(duì)應(yīng)浸泡PH7.4后的溶脹率。比較水凝膠在不同pH下的溶脹程度，評(píng)估其PH敏感性。
[0081]檢測(cè)結(jié)果如圖5所示，由圖可知,水凝膠溶脹率在奇數(shù)小時(shí)內(nèi)(浸泡pHl.2人工胃液)上升緩慢，基本不變；在偶數(shù)小時(shí)內(nèi)(浸泡pH7.4PBS溶液)上升較快，變化較大。可見(jiàn)，水凝膠具有良好的pH敏感性。這與其結(jié)腸祀向相一致-低pH下不釋藥或少釋藥,高pH下多釋藥，同時(shí)這也與水凝膠SEM分析結(jié)果以及溶脹性測(cè)試結(jié)果相一致。
[0082]2.5HSS-Gel 制備
[0083]2.5.1凝膠材料膠漿的制備
[0084]魔芋膠膠漿(2.5%)的制備:稱(chēng)取魔芋膠粉1.5g，加入到盛有60mL水的IOOmL的燒杯中，待自然溶脹后，置40°C水浴中攪拌至呈均一狀。
[0085]黃原膠膠漿(3%)的制備:稱(chēng)取黃原膠粉1.5g，加入到盛有50mL水的IOOmL的燒杯中，待自然溶脹后，置40°C水浴中攪拌至呈均一狀。
[0086]海藻酸鈉膠漿(3%)的制備:稱(chēng)取海藻酸鈉1.5g，加入到盛有50mL水的IOOmL的燒杯中，待自然溶脹后，置40°C水浴中攪拌至呈均一狀。
[0087]2.5.2HSS-Gel 的制備
[0088]
【處方】 HSS主藥25mg
魔芋膠膠漿(2.5%) 凝膠材料1.8mL
黃原膠膠漿(3%) 凝膠材料3mL
海藻酸鈉膠漿(3%) 凝膠材料4mL
甘油遲釋材料適量
[0089]【制備】取魔芋膠膠漿(2.5%)置于50mL燒杯中，加入HSS后，于70°C水浴加熱，攪拌混勻，再向其中加入黃原膠并攪拌IOmin ;取出燒杯，冷卻至形成具有一定強(qiáng)度的凝膠后，轉(zhuǎn)移至烘箱干燥；將干燥的凝膠蘸取甘油至均勻覆蓋，然后再使其裹覆海藻酸鈉膠漿(3%)；放置于烘箱干燥即得載藥HSS凝膠。
[0090]2.6差示掃描量熱分析(DSC)驗(yàn)證凝膠包藥情況
[0091]將載藥凝膠與空白凝膠研成粉末狀，稱(chēng)取XG、KGM以及HSS各5mg，分別置于小坩堝后加蓋壓封后，放入DSC儀器中；設(shè)置條件為初溫25°C，終溫400°C，升溫速度5°C /min ；測(cè)試完畢，所得圖譜如圖6所示。其中，A為載藥水凝膠，B為空白水凝膠，C為HSS ;從圖可以看出，在載藥凝膠DSC圖譜中，HSS在226.99°C處的吸熱特征峰消失，證明水凝膠的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)可以較好地包藥。
[0092]2.7HSS-Gel體外釋放及單因素考察
[0093]2.7.1篩選指標(biāo)
[0094]采用中國(guó)藥典2010年版二部附錄體外釋放度測(cè)定法第二法(槳法)，在溫度為37 ± 0.5 °C，釋放介質(zhì)為人工胃液750ml，人工腸液1000ml，人工結(jié)腸液900ml，將水凝膠分別置于人工胃液2h，人工腸液2h，人工結(jié)腸液4h，于設(shè)定時(shí)間點(diǎn)取樣5ml同時(shí)補(bǔ)加等量溶出介質(zhì)，取出樣品用0.45 ii m微孔濾膜濾過(guò)，HPLC測(cè)定濾液中藥物含量，計(jì)算累積溶出率，以水凝膠在上述條件的釋藥行為為篩選指標(biāo)，考察水凝膠的制備溫度、加藥順序、材料比例、甘油量及藥物劑量對(duì)藥物體外釋放行為影響，篩選出體外釋藥行為最佳的水凝膠，最大程度上接近體內(nèi)PH變化情況。
[0095]2.7.2甘油對(duì)藥物體外釋放行為的影響[0096]制備兩批含/不含甘油水凝膠，即將一定量魔芋葡甘聚糖、黃原膠混合攪拌，于一定溫度下將藥物加入混合體系中，攪拌5分鐘，烘干，初產(chǎn)品裹覆一定量甘油，再以一定量海藻酸鈉將整個(gè)體系包裹，另一批則不添加甘油直接以一定量海藻酸鈉裹覆，最終得到兩批含/不含甘油的水凝膠復(fù)合凝膠。
[0097]采用中國(guó)藥典2010年版二部附錄體外釋放度測(cè)定法第二法(槳法)，稱(chēng)取一定量的水凝膠，溫度為37±0.5°C，釋放介質(zhì)為人工胃液750ml，人工腸液1000ml，人工結(jié)腸液900ml，將藥物樹(shù)脂微囊分別置于人工胃液2h，人工腸液2h，人工結(jié)腸液4h，設(shè)定的時(shí)間點(diǎn)取樣5ml同時(shí)補(bǔ)加等量的溶出介質(zhì)，取出樣品用0.45 iim微孔濾膜濾過(guò)，HPLC測(cè)定濾液中藥物的含量，并以表1所示的釋放度對(duì)釋放時(shí)間作圖如圖7所示。
[0098]表2-1 =HSS水凝膠含/不含甘油的釋放度
[0099]
【權(quán)利要求】
1.一種結(jié)腸靶向型PH敏感水凝膠，其特征在于，包括凝膠載體，凝膠載體外依次包裹有甘油層和海藻酸鈉包裹層； 所述的凝膠載體為魔芋葡甘聚糖和黃原膠的混合物。
2.如權(quán)利要求1所述的結(jié)腸靶向型PH敏感水凝膠，其特征在于，所述的凝膠載體為pH敏感水凝膠，其中魔芋葡甘聚糖和黃原膠之間形成氫鍵。
3.如權(quán)利要求1所述的結(jié)腸靶向型pH敏感水凝膠，其特征在于，甘油在結(jié)腸靶向型pH敏感水凝膠中的質(zhì)量比為3~5% ;其余以質(zhì)量份數(shù)計(jì),包括5~10份的魔芋葡甘聚糖、10~15份的黃原膠和10~15份的海藻酸鈉。
4.如權(quán)利要求1或3所述的結(jié)腸靶向型pH敏感水凝膠，其特征在于，以質(zhì)量份數(shù)計(jì)，魔芋葡甘聚糖:黃原膠:海藻酸鈉=7.5:12:12。
5.如權(quán)利要求1所述的結(jié)腸靶向型PH敏感水凝膠，其特征在于，藥用成分負(fù)載在凝膠載體里；在外部環(huán)境pH=7.4時(shí)，所負(fù)載的藥物從凝膠載體中釋放。
6.如權(quán)利要求1所述的結(jié)腸靶向型PH敏感水凝膠，其特征在于，所述的藥用成分為水溶性藥物或兩親性藥物。
7.一種結(jié)腸靶向型pH敏感水凝膠的制備方法，其特征在于，包括以下操作: 1)以質(zhì)量份數(shù)計(jì)，在60~80°C水浴下，將包含5~10份魔芋葡甘聚糖的魔芋膠膠漿和包含10~15份黃原膠的黃原膠膠漿充分混勻，然后干燥得到凝膠載體； 2)在凝膠載體上均勻裹覆一層甘油；然后再在甘油層上裹覆海藻酸鈉膠漿；干燥后得到結(jié)腸靶向型PH敏感水凝膠。
8.如權(quán)利要求7所述的結(jié)腸靶向型pH敏感水凝膠的制備方法，其特征在于，在進(jìn)行負(fù)載藥物時(shí)，包括以下操作: 1)將藥用成分與魔芋葡甘聚糖混合攪拌后加入黃原膠，于60~80°C水浴下充分?jǐn)嚢?分鐘，烘干后得到凝膠載體； 2)在凝膠載體上均勻裹覆一層甘油；然后再在甘油層上裹覆海藻酸鈉膠漿；干燥后得到負(fù)載了藥物的結(jié)腸靶向型PH敏感水凝膠。
9.如權(quán)利要求7所述的結(jié)腸靶向型pH敏感水凝膠的制備方法，其特征在于，包括以下操作: 以質(zhì)量份數(shù)計(jì)，在70°C水浴下，將將質(zhì)量濃度為2.5%的魔芋膠膠漿和質(zhì)量濃度為2.5%的黃原膠膠漿混合，攪拌5~lOmin，然后干燥得到凝膠載體； 2)在凝膠載體上裹覆一層甘油，然后用質(zhì)量濃度為2.5%的海藻酸鈉膠漿將甘油層包裹，得到PH敏感型復(fù)合凝膠； 其中，2.5%魔芋葡甘聚糖:3%黃原膠:3%海藻酸鈉的質(zhì)量比為3:4:4，甘油所占比例為4% 。
10.權(quán)利要求1所述的結(jié)腸靶向型pH敏感水凝膠在制備結(jié)腸靶向給藥的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61K31/573GK103599064SQ201310303819
【公開(kāi)日】2014年2月26日 申請(qǐng)日期:2013年7月18日 優(yōu)先權(quán)日:2013年7月18日
【發(fā)明者】王珂, 邢建峰, 游翠玉, 許維, 董凱 申請(qǐng)人:西安交通大學(xué)