一種姜黃素結腸靶向藥物制劑及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明設及中藥藥物制劑或其制備方法，具體地說是一種姜黃素結腸祀向藥物制 劑及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 結腸癌是人類主要的惡性腫瘤之一，20世紀70年代至今，隨著我國社會的進步、生 活條件的改善和人們生活方式的日漸西化，結腸癌在我國的發(fā)生率迅速上升，已成為我國 最常見的5大惡性腫瘤之一，嚴重地危害著人類的健康。潰瘍性結腸炎、克隆氏病等炎癥性 腸疾病，與結腸癌的發(fā)生也有關系，兩者被認為是結腸癌的癌前病變。
[0003] 口服結腸定位給藥系統(tǒng)是經(jīng)口服途徑將藥物傳遞到結腸定位釋放的一類藥物制 劑。給藥后藥物在胃及小腸內不釋放，當轉運至結腸時才崩解或溶蝕，使釋放的藥物在結腸 病灶部位濃集，且結腸因其穩(wěn)定的環(huán)境和高密度的酶活性及接近中性的pH，適于藥物吸收。 藥物在結腸的駐留時間較長，也有利于長效藥物系統(tǒng)發(fā)揮作用，可用于治療結腸炎、結腸癌 等局部性腸道疾病，還可通過延遲釋藥方法，用于治療生理節(jié)律性疾病。
[0004] 目前結腸祀向給藥系統(tǒng)主要有巧巾類型:pH控釋系統(tǒng)、時間控釋系統(tǒng)和酶觸發(fā)型控 釋系統(tǒng)(菌群觸發(fā)型控釋系統(tǒng)）。
[0005]抑控釋系統(tǒng)是利用胃腸道從胃到結腸的抑逐漸升高的特點，用各種在特定抑下溶 解的腸溶材料進行包衣，使藥物定位釋放到給藥部位。由于小腸和結腸抑非常接近，而且可 能因為結腸病變或細菌作用，其抑低于小腸，所WpH控釋系統(tǒng)的有效性較低，缺乏定位專一 性。
[0006]時間控釋系統(tǒng)是根據(jù)藥物從胃中進入結腸一般需要3~地，可通過用難溶性材料 包衣，使藥物在到達結腸部位才緩慢釋放。對于時間控釋系統(tǒng)，初始藥物釋放部位主要取決 于給藥系統(tǒng)在胃腸道內的通過時間。盡管該給藥系統(tǒng)的小腸通過時間有相對一致性，但胃 滯留時間差異很大，運就使得通過上消化道的時間具有不確定性。
[0007] 酶觸發(fā)型控釋系統(tǒng)的原理是:結腸內有許多獨特的細菌，產生獨特的酶系，許多高 分子材料作為藥物載體在結腸可被運些酶降解，而在胃和小腸內由于缺乏相應的酶，不能 被降解，從而使藥物在結腸定位釋放。酶觸發(fā)型控釋系統(tǒng)依賴于結腸中菌群和相關酶活性 的急劇增加，而非胃腸道通過時間及腸腔pH值，因此與其他結腸祀向釋藥系統(tǒng)相比，受飲 食、疾病、個體差異等影響較小，具有釋藥位點特異性好、定位準確的優(yōu)點，是一種較為理想 的祀向釋藥系統(tǒng)。目前，酶觸發(fā)型控釋系統(tǒng)應用較為廣泛的降解材料有偶氮化合物和天然 多糖類化合物。其中偶氮化合物是主鏈、交聯(lián)鏈或側鏈含有偶氮鍵的聚合物，可被結腸存在 的偶氮還原酶降解，但偶氮聚合物生物降解速率比較慢，可能導致藥物無法完全釋放，而且 偶氮聚合物的降解產物是否具有毒性有待進一步評估。而天然多糖類化合物不但具有結腸 酶降解性，而且還具有來源豐富、價廉、安全、穩(wěn)定及無毒的優(yōu)點，但是通常將其作為藥物的 結腸祀向給藥的載體時會出現(xiàn)藥物溶解度低，不能完全釋藥等缺陷。
[000引姜黃素是從姜科植物根莖中提取出來的酪類色素，是一種天然的抗氧化劑，具有 利膽、降血脂、抗氧化、抗菌、抗炎、抗癌等藥理作用，因此廣泛應用于醫(yī)藥領域，被認為是具 有開發(fā)價值的藥食兩用天然產品之一。近年來，有研究表明姜黃素在治療結腸炎和預防結 腸癌方面也具有一定作用，而且國外姜黃素用于治療結腸癌II期臨床試驗結果已有報道。 但是，由于姜黃素水溶性低，制劑口服后，由于姜黃素在胃腸液中的溶解度低，透過生物膜 進入血循環(huán)的量少，所W其口服生物利用度很低，臨床中只能通過增大給藥劑量才能起到 一定治療效果;但給藥劑量的增加勢必會給患者的服藥和制劑工藝帶來諸多不便。此外，姜 黃素的穩(wěn)定性較差，對光和熱敏感，在制備過程中容易發(fā)生分解。因此，我們非常有必要研 制一種性質穩(wěn)定、釋藥完全、祀向性強的姜黃素口服劑型，W為臨床結腸癌的治療和預防提 供更多用藥選擇。
【發(fā)明內容】
[0009] 本發(fā)明的目的就是提供一種姜黃素結腸祀向藥物制劑及其制備方法，解決現(xiàn)有的 姜黃素劑型載藥量小、藥物穩(wěn)定性低、祀向性差W及釋藥不完全等問題，W為臨床結腸癌的 治療和預防提供更多用藥選擇。
[0010] 本發(fā)明的目的是通過W下技術方案實現(xiàn)的：一種姜黃素結腸祀向藥物制劑，包括 姜黃素環(huán)糊精包合物、天然多糖類結腸祀向材料W及腸溶包衣材料;所述姜黃素環(huán)糊精包 合物和天然多糖類結腸祀向材料的質量比為1:1-10,所述腸溶包衣材料的質量為所述姜黃 素環(huán)糊精包合物和天然多糖類結腸祀向材料總質量的3-5% ;
[0011]所述姜黃素環(huán)糊精包合物主要由W下重量份比的物質組成:姜黃素1份、環(huán)糊精2-5份；
[0012] 所述天然多糖類結腸祀向材料為殼聚糖、海藻酸及其鋼鹽、果膠及其衍生物、瓜爾 樹膠、菊粉、直鏈淀粉、環(huán)糊精及其衍生物、硫酸軟骨素、魔芋膠、魔芋葡甘聚糖和角豆膠中 的任意一種或兩種W上任意比例的混合物；
[0013]所述腸溶包衣材料包括W下重量份比的物質：腸溶材料5-20份、增塑劑3-5份、抗 黏劑6-10份。
[0014] 所述環(huán)糊精為α-環(huán)糊精及其衍生物、β-環(huán)糊精及其衍生物W及丫-環(huán)糊精及其衍 生物中的任意一種或兩種W上任意比例的混合物;所述β-環(huán)糊精衍生物為徑丙基-β-環(huán)糊 精、橫下基酸-0-環(huán)糊精、二徑基-0-環(huán)糊精、甲基-0-環(huán)糊精、2，6-二甲基-β-環(huán)糊精、2，3，6-Ξ甲基-β-環(huán)糊精、簇甲基-β-環(huán)糊精、葡萄糖基-β-環(huán)糊精、二葡萄糖基-β-環(huán)糊精、麥芽糖 基-β-環(huán)糊精等中的一種或兩種W上任意比例的組合物。
[0015] 所述腸溶材料為丙締酸樹脂類、醋酸纖維素獻酸醋、聚乙締醇獻酸醋、醋酸纖維素 苯Ξ酸醋、徑丙甲纖維素獻酸醋、醋酸徑丙基甲基纖維素順下締二酸醋、徑丙甲纖維素班巧 酸醋、班巧酸乙基纖維素、班巧酸乙酸徑丙基甲基纖維素、1，2,4-苯Ξ甲酸徑丙基甲基纖維 素、歐己代、蘇特麗、蘇麗絲和蟲膠中任意一種或兩種W上任意比例的混合物。
[0016] 所述增塑劑為巧樣酸Ξ乙醋(TEC)、乙酷化巧樣酸Ξ乙醋、巧樣酸Ξ下醋(THC)、甘 油、丙二醇、聚乙二醇類(PEG)、甘油單醋酸醋、甘油二醋酸醋、甘油Ξ醋酸醋、二下基癸二酸 醋、鄰苯二甲酸二甲醋、鄰苯二甲酸二乙醋、鄰苯二甲酸二下醋、藍麻油、玉米油、精饋挪子 油和液狀石蠟中的任意一種或兩種W上任意比例的混合物。
[0017] 所述抗黏劑為滑石粉、單硬脂酸甘油脂(GMS)、硬脂酸、硬脂酸儀、娃酬、二氧化鐵 和二氧化娃中任意一種或兩種w上任意比例的混合物。
[0018] 本發(fā)明還公開了一種姜黃素結腸祀向藥物制劑的制備方法，其特征在于，包括W 下步驟：
[0019] (a)將1份姜黃素配W2-5份環(huán)糊精制成姜黃素環(huán)糊精包合物；
[0020] (b)將姜黃素環(huán)糊精包合物與天然多糖類結腸祀向材料按質量比為1:1-10交聯(lián)固 化，過濾，洗涂，干燥，得姜黃素結腸祀向微膠粒；
[0021] (C)按W下重量份比稱取原料:腸溶材料5-20份、增塑劑3-5份、抗黏劑6-10份W及 溶劑65-86份，混勻，制成腸溶包衣材料溶液;將所述姜黃素結腸祀向微膠粒用腸溶包衣材 料溶液包衣，包衣增重達3-5 %停止包衣，即得姜黃素結腸祀向藥物制劑。
[0022] 本發(fā)明制備方法中步驟(a)所述環(huán)糊精為α-環(huán)糊精及其衍生物、β-環(huán)糊精及其衍 生物W及丫-環(huán)糊精及其衍生物中的任意一種或兩種W上任意比例的混合物;所述0-環(huán)糊 精衍生物為徑丙基-β-環(huán)糊精、橫下基酸-β-環(huán)糊精、二徑基-β-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、2， 6-二甲基-β-環(huán)糊精、2,3,6-Ξ甲基-β-環(huán)糊精、簇甲基-β-環(huán)糊精、葡萄糖基-β-環(huán)糊精、二 葡萄糖基-0-環(huán)糊精、麥芽糖基-0-環(huán)糊精等中的一種或兩種W上任意比例的組合物。
[0023] 本發(fā)明制備方法(a)步中所述姜黃素環(huán)糊精包合物的通過W下5種方法制備，在制 備過程中用的有機溶劑為甲醇、乙醇、丙酬、丙二醇、氯仿和冰醋酸中的任意一種或者任意 一種與水按比例混合后的混合物。具體制備方法如下：
[0024] (1)飽和水溶液法：將環(huán)糊精及其衍生物制成飽和水溶液，置于恒溫磁力攬拌器 中，加入含姜黃素的有機溶液，邊加入邊攬拌，包合1.5-2.化，置冰箱中冷藏后抽濾，固形物 用無水乙醇洗涂，減壓干燥，得粉末狀姜黃素環(huán)糊精包合物。其中所述姜黃素、環(huán)糊精和有 機溶劑的質量比優(yōu)選為1:3:10。
[0025] (2)研磨法:將環(huán)糊精及其衍生物加適量水混合均勻后，加入含姜黃素的有機溶 液，充分研磨成糊狀物，40-50°C干燥，洗涂，再干燥，得粉末狀姜黃素環(huán)糊精包合物。其中所 述姜黃素、環(huán)糊精和有機溶劑的質量比優(yōu)選為1:3:10。
[0026] (3)超聲波法:將環(huán)糊精及其衍生物加適量水混合均勻后，加入含姜黃素的有機溶 液，混合后立即用超聲波發(fā)生儀超聲