靶向型診療聯(lián)用藥物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及靶向型診療聯(lián)用藥物及其制備方法和應(yīng)用，具體地公開了一種復(fù)合物，包括：納米載體和親水性高分子，其中納米載體表面偶聯(lián)有靶分子，所述靶分子為能與癌細胞表面抗原或受體發(fā)生特異性相互作用的抗體或配體；親水性高分子連接于納米載體表面，并且將所述靶分子包裹于所述親水性高分子之中，從而使靶分子不暴露于環(huán)境中，在pH4.5-6.5條件下，親水性高分子從納米載體表面脫離。本發(fā)明還具體公開了該復(fù)合物的制備方法，組合物及其制法和應(yīng)用。
【專利說明】靶向型診療聯(lián)用藥物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體地涉及一種靶向型診療聯(lián)用藥物及其制備方法和應(yīng)用，該藥物能避免正常細胞非特異性攝取，并且能夠高精準(zhǔn)地靶向腫瘤細胞。
【背景技術(shù)】
[0002]癌癥是一類嚴(yán)重危害人類生命健康和生活質(zhì)量的常見病，目前癌癥的治療方法主要包括化學(xué)治療、手術(shù)治療和放射治療。與手術(shù)治療和放射治療相比，化學(xué)治療是一種全身性治療手段，對原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移灶和亞臨床轉(zhuǎn)移灶均有治療作用，適于中、晚期腫瘤，轉(zhuǎn)移性腫瘤和亞臨床轉(zhuǎn)移灶。近年來，隨著許多新的化學(xué)治療藥物的出現(xiàn)和化學(xué)治療技術(shù)的不斷發(fā)展，許多腫瘤的化學(xué)治療效果得到明顯提高，有些腫瘤如淋巴瘤、睪丸腫瘤等通過化學(xué)治療可以治愈，因此化學(xué)治療作為一種全身性治療手段，在癌癥的綜合治療中占有越來越重要的地位。
[0003]但是，化學(xué)治療藥物選擇性不好、毒副作用明顯是其致命缺點?？拱┧幬镌诮o藥時存在著兩個問題:第一，有些藥物難于到達患部，為了提高藥物在患部的濃度，就必須提高給藥量，這樣便會造成藥物浪費和嚴(yán)重的毒副作用。第二，化學(xué)治療藥物毒性很強，在殺死癌細胞的同時，對正常細胞也有強烈的殺傷作用，有時還可能破壞患者的免疫功能，使癌癥患者往往由于其免疫功能遭受破壞，受病菌感染致死。
[0004]因此，在癌癥的治療方法中，化學(xué)治療具有很多優(yōu)點，其存在的主要問題不在于現(xiàn)有化學(xué)治療藥物對癌細胞的殺傷強度弱，而是對正常組織同樣具有致死性，所以有必要開發(fā)出具有腫瘤靶向功能的藥物輸送載體，提高化學(xué)治療藥物的選擇性，降低其毒副作用[Adv Mater2008, 20, 899-902;Adv Drug Deliv Rev2008, 60, 1252-1265;ACSNano2010, 2，589-594]。`
[0005]靶向型藥物輸送是指運用特殊的藥物輸送載體或者給藥技術(shù)，將藥物有目的地濃集于特定的組織或器官的給藥系統(tǒng)[Nat Biotechnol2004, 22，969-976;NatNanotechno12007，2，47-52;Nat Biotechnol2005, 23, 1418-1423;J Control Release2003, 91，103-113]。靶向型藥物輸送載體最顯著的特點是能使藥物具有藥理活性的專一性，并增加藥物對靶組織的指向性和滯留性，減低藥物對正常細胞的毒副作用，劑量少，提高藥物制劑的生物利用度，提高藥品的安全性、有效性、可靠性和順從性[Brit J Cancer2008, 99, 392-397;CancerResearch2000, 60, 4475-4484]。
[0006]到目前為止，納米粒子是公認最有希望的靶向型藥物輸送載體，因為納米粒子能通過被動革巴向和主動祀向兩種途徑特異性輸送至腫瘤部位[CancerResearch2000, 60，4475-4484]。在過去幾年中，為了提高癌細胞對載藥納米粒子的攝取，主動靶向型納米粒子得到了廣泛的研究。例如，鄭州大學(xué)張振中教授課題組設(shè)計了一種新型主動靶向型納米粒子，用乙二胺修飾富勒烯(C6tl)使之帶有官能基團氨基(C6tl-NH2),利用該氨基進行陽離子聚合引入聚乙烯亞胺(PEI)，在PEI包裹的富勒烯(C6tl-PEI)上修飾靶分子葉酸(FA)，然后偶聯(lián)抗癌藥物多西紫杉醇(d0cetaXel，DTX)，從而得到一種裝載有抗癌藥物多西紫杉醇的復(fù)合納米粒子(C6Q-PE1-FA/DTX) [Biomaterials2013，34，251-261]。南開大學(xué)閻虎生教授課題組設(shè)計了一種針對含氨抗癌藥物的納米載體，即以超順磁性四氧化三鐵納米粒子為核、包裹多層三嵌段共聚物甲氧基聚乙二醇-b_聚(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸丁酯)_b-聚(單甲基丙烯酸甘油酯)和偶聯(lián)有葉酸的共聚物聚乙二醇-b-聚(單甲基丙烯酸甘油酯)，用該納米載體在PH7.4下通過離子鍵和疏水相互作用裝載了抗癌藥物阿霉素[Biomaterials2011,32, 185-194]。蘭州大學(xué)沈劍敏博士利用PLGA納米載體包裹抗癌藥物阿霉素，并在納米載體表面偶聯(lián)一種能靶向腫瘤組織的配體RGD多肽(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys),研究結(jié)果表明，該祀向型藥物輸送載體對腫瘤組織具有一定的革巴向能力，能夠明顯抑制腫瘤的生長[Pharmacol Res2013, 70，102-115]。
[0007]然而，已有報道的靶向型藥物輸送載體的結(jié)構(gòu)均為在納米載體表面偶聯(lián)靶分子，或在納米載體表面修飾高分子并在高分子的末端偶聯(lián)靶分子，因此這類靶向型藥物輸送載體中的靶分子都暴露于環(huán)境中，能被正常細胞的非特異性抗原或受體識別，從而造成裝載有抗腫瘤藥物的載體被正常細胞非特異性攝取而產(chǎn)生一定程度的毒副作用。另外，臨床上通常使用磁共振成像(MRI)、電子計算機X射線斷層掃描技術(shù)(CT)或正電子發(fā)射計算機斷層掃描(PET)來監(jiān)控抗腫瘤進程與抗腫瘤后恢復(fù)過程，為提高檢測靈敏度，需要使用醫(yī)學(xué)造影劑，包括MRI造影劑 、CT造影劑或PET造影劑。該治療與診斷是兩個獨立的過程，治療試劑和診斷試劑也是兩種獨立的藥物，分為兩次用藥會增大患者不必要的痛苦和風(fēng)險。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明的目的在于提供一種能避免正常細胞非特異性攝取的高精準(zhǔn)靶向腫瘤細胞的復(fù)合物、組合物以及其制備方法和應(yīng)用。
[0009]本發(fā)明的第一方面提供了一種復(fù)合物，所述復(fù)合物包括:
[0010]納米載體，所述納米載體表面偶聯(lián)有靶分子，所述靶分子為能與癌細胞表面抗原或受體發(fā)生特異性相互作用的抗體或配體；
[0011]親水性高分子，所述親水性高分子連接于納米載體表面，并且將所述靶分子包裹于所述親水性高分子之中，從而使靶分子不暴露于環(huán)境中；
[0012]并且，在PH4.5-6.5條件下，所述親水性高分子從納米載體表面脫離。(較佳地為pH5.0-6.0)
[0013]在另一優(yōu)選例中，在pH4.5-6.5條件下，所述親水性高分子從納米載體表面脫離的半脫離時間為IOmin — IOh0優(yōu)選為I 一 10h。
[0014]在另一優(yōu)選例中，所述親水性高分子的分子量為Ik - 100k，并且末端帶有氨基、
羧基或羥基。
[0015]在另一優(yōu)選例中，所述親水性高分子選自:聚乙二醇、聚乙二醇衍生物。
[0016]在另一優(yōu)選例中，所述親水性高分子選自:甲氧基聚乙二醇胺、甲氧基聚乙二醇。
[0017]在另一優(yōu)選例中，所述復(fù)合物中，靶分子與親水性高分子的摩爾比為1:10 —10:1，較佳地為 1:2 — 2:1。
[0018]在另一優(yōu)選例中，按復(fù)合物總重量計，所述靶分子的含量為0.1-1Owt %，較佳地為0.5-2wt % o
[0019]在另一優(yōu)選例中，所述親水性高分子與納米載體通過式I或式2所示的結(jié)構(gòu)連接，
【權(quán)利要求】
1.一種復(fù)合物，其特征在于，所述復(fù)合物包括: 納米載體，所述納米載體表面偶聯(lián)有靶分子，所述靶分子為能與癌細胞表面抗原或受體發(fā)生特異性相互作用的抗體或配體； 親水性高分子，所述親水性高分子連接于納米載體表面，并且將所述靶分子包裹于所述親水性高分子之中，從而使靶分子不暴露于環(huán)境中； 并且，在PH4.5-6.5條件下，所述親水性高分子從納米載體表面脫離。
2.如權(quán)利要求1所述的復(fù)合物，其特征在于，所述親水性高分子的分子量為Ik一IOOk,并且末端帶有氨基、羧基或羥基。
3.如權(quán)利要求1所述的復(fù)合物，其特征在于，所述復(fù)合物中，靶分子與親水性高分子的摩爾比為1:10 — 10:1。
4.如權(quán)利要求1所述的復(fù)合物，其特征在于，所述親水性高分子與納米載體通過式I或式2所示的結(jié)構(gòu)連接，
5.如權(quán)利要求1所述的復(fù)合物，其特征在于，所述納米載體選自:蛋白類納米粒子、寡肽類納米粒子、磷脂類納米脂質(zhì)體、多糖類納米粒子、聚醚類納米粒子、聚酯類納米粒子、聚酯類聚合物膠束或其組合。
6.如權(quán)利要求1所述的復(fù)合物，其特征在于，所述靶分子選自:單克隆抗體、葉酸、半乳糖胺、RGD肽、表皮生長因子EGF或其組合。
7.一種組合物，其特征在于，所述組合物包括: 權(quán)利要求1所述的復(fù)合物；和 裝載于所述復(fù)合物納米載體中的抗腫瘤藥物和/或醫(yī)學(xué)造影劑。
8.—種權(quán)利要求7所述組合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: (a)提供: ①表面帶有氨基或羧基的納米載體，所述納米載體中裝載有抗腫瘤藥物和/或醫(yī)學(xué)造影劑，并且所述納米載體表面偶聯(lián)有靶分子；和 ②式V或式VI所示的化合物，
9.一種如權(quán)利要求7所述組合物的用途，其特征在于，所述組合物用于制備診斷和/或治療癌癥的藥物。
10.一種藥物，其特征在于，所述藥物包括: 權(quán)利要求1所述的復(fù)合物； 裝載于所述復(fù)合物納米載體中的抗腫瘤藥物和/或醫(yī)學(xué)造影劑；以及 藥學(xué)上可接受的載體。 ·
【文檔編號】A61K49/00GK103446588SQ201310318107
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2013年7月24日 優(yōu)先權(quán)日:2013年7月24日
【發(fā)明者】沈折玉, 吳愛國, 馬雪華, 龔安, 任文智, 李娟
申請人:中國科學(xué)院寧波材料技術(shù)與工程研究所