一種高純度枸櫞酸托烷司瓊注射液的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種高純度枸櫞酸托烷司瓊注射液，以高純度枸櫞酸托烷司瓊化合物為原料藥制備注射液，其中高純度枸櫞酸托烷司瓊化合物在制備中在堿水解反應(yīng)中采用碳酸氫鈉,反應(yīng)更加溫和，中間體純度更高；酰氯化反應(yīng)中將干燥的三吲哚甲酸加入到四氫呋喃的溶液中，再滴加氯化亞砜，解決了酰氯與空氣接觸后水解的難題，又很容易減壓得到干燥物，且反應(yīng)時間從18小時縮短到了2小時；加氫還原中用鈀炭作催化劑，增強(qiáng)了安全性；酯化反應(yīng)中，用無水乙醇替換了一類溶媒甲苯，減少了環(huán)境污染；在成鹽前加入活性炭提前脫色，成鹽后不需要加活性炭，避免了活性炭中的金屬離子對產(chǎn)品的影響而變色；更好的保證了產(chǎn)品質(zhì)量；作為成套技術(shù)更適宜于工業(yè)化應(yīng)用。
【專利說明】一種高純度枸櫞酸托烷司瓊注射液
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種高純度枸櫞酸托烷司瓊注射液，屬于制藥【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]托烷司瓊是《國家級化學(xué)醫(yī)藥新產(chǎn)品開發(fā)指南》第三輯中推薦品種，它是高效、高選擇性外周神經(jīng)元及中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-羥色胺第三亞型(5-HT3)受體拮抗劑，用于控制化療而引起的惡心、嘔吐。其特點(diǎn)為高效、高選擇性，作用時間長，它能選擇性地阻斷引起嘔吐反射的外周神經(jīng)元突觸前5-HT3受體的興奮，作用于傳入中樞神經(jīng)最后區(qū)的迷走神經(jīng)活動的5-HT3受體。在治療劑量時對5-HT4受體有輕微親和力，對S-HT1A-HT2受體無親和力，對其它受體如組氨H1與H2受體、煙堿、毒覃堿、P物質(zhì)與多巴胺受體，腎上腺a p a 2、P工或3 2受體等幾無親和性。
[0003] 申請人:于2009年申請過《一種枸櫞酸托烷司瓊原料藥及原料藥和注射液的制備工藝》ZL200910114940.2，在托烷司瓊成鹽過程中將托烷司瓊?cè)苡谝掖?，加入枸櫞酸的乙醇溶液，攪勻后，靜置至析出所需的固體，過濾出粗品枸櫞酸托烷司瓊；將其加熱溶于蒸餾水，加活性炭回流脫色，過濾后冷卻靜置，析出白色結(jié)晶；過濾，濾餅抽干后再次用蒸餾水重結(jié)晶二次，得精制枸櫞酸托烷司瓊；經(jīng)臨床研究表明，枸櫞酸托烷司瓊注射液與進(jìn)口鹽酸托烷司瓊注射液相比，具有相 似的療效和安全性。
[0004] 申請人:于2013年申請的ZL201310029259和ZL201310029898中， 申請人:通過改變
結(jié)晶條件制備得到了兩種晶型，但是其純度只有98.5%，無法獲得更純的晶體。
[0005]ZL201010117917等文獻(xiàn)報(bào)道了多種高純度鹽酸托烷司瓊的制備方法，其產(chǎn)品純度達(dá)到99.9%，但是枸櫞酸性質(zhì)與鹽酸不同，其為弱酸相對難以成鹽，并且容易吸濕潮解，因此枸櫞酸鹽中夾雜的水分等難以除去，參考這些現(xiàn)有技術(shù)仍然無法制備得到高純度的枸櫞酸托燒司瓊。
[0006]通過近幾年的生產(chǎn)，我們發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有的制備工藝尚有不足。特別是對于制備一種高純度枸櫞酸托烷司瓊化合物，各項(xiàng)技術(shù)還有待于進(jìn)一步提高。特別是生產(chǎn)過程中的有機(jī)溶劑和中間體、原料等雜質(zhì)殘留較多，導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的是為了進(jìn)一步優(yōu)化高純度枸櫞酸托烷司瓊注射液制備過程，尤其是枸櫞酸托烷司瓊化合物的制備過程，基于所述現(xiàn)有技術(shù)ZL200910114940.2，通過技術(shù)創(chuàng)新，提高產(chǎn)品質(zhì)量，增加操作安全性，減少環(huán)境污染，更好地滿足我國廣大人民群眾的用藥需求，最終得到一種既經(jīng)濟(jì)又安全有效的藥物。從而提供一種質(zhì)量更優(yōu)的高純度枸櫞酸托烷司瓊注射液。
[0008]本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的:先制備高純度枸櫞酸托烷司瓊化合物原料藥，然后以此制備注射液。
[0009]枸櫞酸托烷司瓊化學(xué)名為:1 a H，5 a H-托品烷一 3 a 一基吲哚一 3 —羧酸枸櫞酸鹽。
【權(quán)利要求】
1.一種高純度枸櫞酸托烷司瓊注射液，以高純度枸櫞酸托烷司瓊化合物為原料藥，枸櫞酸托燒司瓊化學(xué)名為:1 a H，5 a H-托品燒一 3 a 一基D引哚一 3 —羧酸枸櫞酸鹽； 結(jié)構(gòu)式:

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種高純度枸櫞酸托烷司瓊注射液，以高純度枸櫞酸托烷司瓊化合物為原料藥，枸櫞酸托烷司瓊化學(xué)名為:1 a H，5 a H-托品烷一 3 a 一基吲哚一 3 —羧酸枸櫞酸鹽； 結(jié)構(gòu)式:
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種高純度枸櫞酸托烷司瓊注射液，其特征是它是由于以下工藝制備: ①酰化反應(yīng) 在三口燒瓶中加入二氧六環(huán)6.5-7.5份和吡啶0.9-1.7份，冰水浴冷卻下攪拌，在0.5小時內(nèi)滴加三氯乙酰氯1.5-2.5份，加完攪拌反應(yīng)0.5小時以后撤去冰浴，在30°C —次性加入吲哚0.7-1.4份，于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2小時；將反應(yīng)液倒入冰水中，析出黃色顆粒狀固體，靜置后濾出固體，得出化合物，用水充分洗滌干燥后，用于下一步反應(yīng)； ②堿水解反應(yīng) 將上述化合物放入燒瓶，加水12~16份和碳酸氫鈉1.5~3份,于110°C攪拌反應(yīng)4小時，反應(yīng)液加活性炭0.1~0.2份脫色過濾,冷卻后用4mol/L鹽酸酸化至PH2,靜置后過濾，濾餅用水洗滌后抽干，濾餅用4mol/L氫氧化鈉水溶液溶解,再次加活性炭脫色過濾后，用4mol/L鹽酸酸化至PH2，靜置后過濾出固體，濾餅用水充分洗滌后干燥，即得； ③酰氯化反應(yīng) 干燥的三吲哚甲酸0.85~1.5份加入到四氫呋喃14~18份的溶液中，滴加氯化亞砜.2-3份于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2小時，減壓抽干得深紅色粉狀化合物，未進(jìn)一步純化，直接溶解于無水四氫呋喃0.1-0.2份,進(jìn)行下一步反應(yīng)； ④加氫還原 托品酮0.5-0.8份溶于無水乙醇2.2-3.2份，加少量新鮮的鈀炭0.3-0.5份作催化劑在室溫、常壓下氫化，至氫氣不再吸收為止，共需約6小時，靜置后過濾去除催化劑，回收溶劑后，水泵減壓蒸餾，收集溜份(128-135°C /20mmHg),冷卻固化得白色化合物.0.45 -0.65 份； ⑤酯化反應(yīng) 托品醇0.45-0.65份溶于無水四氫呋喃1.8-2.4份,在冰水冷卻攪拌下,一次加入酰氯化反應(yīng)反應(yīng)得到的無水四氫呋喃溶液，室溫?cái)嚢?.5小時，減壓回收溶液后，油狀殘留物用適量鹽酸水溶液提取，加活性炭脫色，過濾，濾液用碳酸鉀堿化，析出油狀物，用二氯甲烷3-4份分三次提取，無水碳酸鉀干燥；過濾去除干燥劑，濾液回收溶劑，殘留物用乙醇.3.5-4.5份重結(jié)晶 一次，得類白色固體狀粗品化合物托烷司瓊； ⑥成鹽、精制 將托烷司瓊0.35-0.48份溶于乙醇2.5-3.5份，加活性炭0.1-0.15份回流過濾脫色后，將枸櫞酸0.25-0.37份溶于乙醇2.5-3.5份，再將托烷司瓊乙醇溶液和枸櫞酸乙醇溶液合并，攪勻后，靜置過夜，析出固體，過濾出粗品枸櫞酸托烷司瓊； 粗品I a//, 5 a//-托品燒一3 a —基H引哚一3 —羧酸枸櫞酸鹽加熱溶于蒸懼水，過濾后加入熱的枸櫞酸飽和水溶液，冷卻靜置，析出白色結(jié)晶；過濾，濾餅抽干后，再重復(fù)上述結(jié)晶步驟二次，得精制枸櫞酸托烷司瓊， 制備得到的高純度枸櫞酸托烷司瓊以質(zhì)量計(jì)，枸櫞酸托烷司瓊原料藥含量99.9%以上、雜質(zhì)含量小于0.1% ;其中，殘留的有機(jī)溶劑三氯甲烷、甲苯均小于0.001%以HPGC無法檢出，二氯甲燒、四氫呋喃、二氧六環(huán)、吡啶均小于0.005%,乙醇小于0.04% ;水分小于.0.05% ； ⑦注射液的制備工藝為:加入新鮮的注射用水358份于配料罐中；再加入高純度枸櫞酸托烷司瓊原料藥化合物I份，攪拌使其溶解，再加入氯化鈉5.37份，使其溶解，隨后再加入注射用水238份，攪拌均勻；將溶液經(jīng)0.22 微孔濾膜濾至澄明；半成品檢驗(yàn)，合格后灌封；118°C流通蒸汽滅菌25分鐘，自動檢漏，燈檢，全檢，包裝，入庫。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種高純度枸櫞酸托烷司瓊注射液，其特征是它是由于以下工藝制備: ①?；磻?yīng) 在三口燒瓶中加入二氧六環(huán)6.7-7.2份份和吡啶I-1.6份，冰水浴冷卻下攪拌，在.0.5小時內(nèi)滴加三氯乙酰氯1.8-2.1份，加完攪拌反應(yīng)0.5小時以后撤去冰浴，在30°C —次性加入吲哚0.9-1.1份，于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2小時； 將反應(yīng)液倒入冰水中，析出黃色顆粒狀固體，靜置后濾出固體，得出化合物，用水充分洗滌干燥后，用于下一步反應(yīng)； ②堿水解反應(yīng) 將上述化合物放入燒瓶，加水13-15份和碳酸氫鈉1.8-2.2份，于110°C攪拌反應(yīng).4小時，反應(yīng)液加活性炭0.14-0.17份脫色過濾，冷卻后用4mol/L鹽酸酸化至PH2，靜置后過濾，濾餅用水洗滌后抽干，濾餅用4mol/L氫氧化鈉水溶液溶解,再次加活性炭脫色過濾后，用4mol/L鹽酸酸化至PH2，靜置后過濾出固體，濾餅用水充分洗滌后干燥，即得； ③酰氯化反應(yīng) 干燥的三吲哚甲酸0.9-1.3份加入到四氫呋喃15-17份的溶液中，滴加氯化亞砜2.4-2.8份于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2小時，減壓抽干得深紅色粉狀化合物，未進(jìn)一步純化，直接溶解于無水四氫呋喃0.13-0.16份,進(jìn)行下一步反應(yīng)； ④加氫還原 托品酮0.6-0.7份溶于無水乙醇2.5-3份，加少量的鈀炭0.35-0.45份作催化 劑在室溫、常壓下氫化，至氫氣不再吸收為止，共需約6小時，靜置后過濾去除催化劑，回收溶劑后，水泵減壓蒸餾，收集溜份(128-135°C /20mmHg)，冷卻固化得白色化合物0.5-0.6 份; ⑤酯化反應(yīng) 托品醇0.5-0.6份溶于無水四氫呋喃2-2.3份，在冰水冷卻攪拌下，一次酰氯化反應(yīng)得到的無水四氫呋喃溶液，室溫?cái)嚢?.5小時，濾液減壓回收溶液后，油狀殘留物用適量鹽酸水溶液提取，加活性炭脫色，過濾，濾液用碳酸鉀堿化，析出油狀物，用二氯甲烷3.2-3.7份分三次提取，無水碳酸鉀干燥； 過濾去除干燥劑，濾液回收溶劑，殘留物用乙醇3.9-4.4份重結(jié)晶一次，得類白色固體狀粗品化合物托烷司瓊； ⑥成鹽、精制 將托烷司瓊0.38-0.46份溶于乙醇2.8-3.2份，加活性炭0.11-0.14份回流過濾脫色后，將枸櫞酸0.28-0.35份份溶于乙醇2.8-3.2份，再將托烷司瓊乙醇溶液和枸櫞酸乙醇溶液合并,攪勻后,靜置過夜,析出固體,過濾出粗品枸櫞酸托烷司瓊； 粗品I a//, 5 a//-托品燒一3 a —基H引哚一3 —羧酸枸櫞酸鹽加熱溶于蒸懼水，過濾后加入熱的枸櫞酸飽和水溶液，冷卻靜置，析出白色結(jié)晶；過濾，濾餅抽干后，再重復(fù)上述結(jié)晶步驟二次，得精制枸櫞酸托烷司瓊， 制備得到的高純度枸櫞酸托烷司瓊以質(zhì)量計(jì)，枸櫞酸托烷司瓊原料藥含量99.9%以上、雜質(zhì)含量小于0.1% ;其中，殘留的有機(jī)溶劑三氯甲烷、甲苯均小于0.001%以HPGC無法檢出，二氯甲燒、四氫呋喃、二氧六環(huán)、吡啶均小于0.005%,乙醇小于0.04% ;水分小于0.05% ； ⑦注射液的制備工藝為:加入新鮮的注射用水358份于配料罐中；再加入高純度枸櫞酸托烷司瓊原料藥化合物I份，攪拌使其溶解，再加入氯化鈉5.37份，使其溶解，隨后再加入注射用水238份，攪拌均勻；將溶液經(jīng)0.22 微孔濾膜濾至澄明；半成品檢驗(yàn)，合格后灌封；118°C流通蒸汽滅菌25分鐘，自動檢漏，燈檢，全檢，包裝，入庫。
【文檔編號】A61K31/46GK103446046SQ201310348302
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2013年8月12日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月12日
【發(fā)明者】王大沖, 王建, 張恒, 袁繼剛 申請人:回音必集團(tuán)撫州制藥有限公司