一種含鹽酸托烷司瓊、果糖氯化鈉的藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種含鹽酸托烷司瓊、果糖氯化鈉的藥物組合物，具體涉及一種由鹽 酸托烷司瓊注射劑及果糖氯化鈉注射液構(gòu)成的藥物組合物，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸托烷司瓊一種外周神經(jīng)原及中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-羥色胺3 (5-HT3)受體的高效、 高選擇性競(jìng)爭(zhēng)拮抗劑。某些物質(zhì)包括一些化療藥可激發(fā)內(nèi)臟粘膜的類嗜鉻細(xì)胞釋放出 5-羥色胺，從而誘發(fā)伴惡心的嘔吐反射。鹽酸托烷司瓊主要通過(guò)選擇性地阻斷外周神經(jīng)原 的突觸前5-HT3受體而抑制嘔吐反射，另外，其止吐作用也可能與其通過(guò)對(duì)中樞5 - HT3受 體的直接阻斷而抑制最后區(qū)的迷走神經(jīng)的刺激作用有關(guān)。
[0003] 鹽酸托烷司瓊代謝正常者的消除半衰期（β相）約為7~10小時(shí)，在代謝不良 者中，該值可能延長(zhǎng)至45小時(shí)。本品的總體清除率約為1升/分鐘，其中經(jīng)腎清除的約為 10%。在代謝不良的患者中，盡管經(jīng)腎清除的比例不變，但總體清除率卻降為0. 1~0. 2升 /分鐘。這種降低可導(dǎo)致消除半衰期延長(zhǎng)約4~5倍、AUC值提高5~7倍，而Cmax和分布 容積與正常代謝者無(wú)顯著差別。在代謝不良者中，經(jīng)尿液排出的藥物原型比例較代謝正常 者大。
[0004] 鹽酸托烷司瓊用于預(yù)防和治療癌癥化療引起的惡心和嘔吐。治療手術(shù)后的惡心、 嘔吐。
[0005] 果糖（D-fructose)是一種左旋六碳糖，為葡萄糖的異構(gòu)體，能量和體液補(bǔ)充劑。 果糖比葡萄糖更易形成糖原，主要在肝臟通過(guò)果糖激酶代謝，易于代謝為果酸，迅速轉(zhuǎn)化為 能量。藥動(dòng)學(xué)資料表明，健康人持續(xù)輸入果糖可達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度6~8毫摩爾/升，體內(nèi) ATP和無(wú)機(jī)磷均下降到穩(wěn)態(tài)水平，肝臟清除率為0. 53毫升/克（肝重）/分鐘，細(xì)胞內(nèi)代謝 符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程。果糖藥理作用基本上與葡萄糖相同，具有直接供給熱能、補(bǔ)充體液及 營(yíng)養(yǎng)全身的功效。果糖靜脈給藥后在體內(nèi)代謝卻比葡萄糖快，易被機(jī)體吸收利用，且不依賴 胰島素，對(duì)血糖影響小，更適宜于糖尿病、肝病病人供給能量、補(bǔ)充體液。
[0006] 果糖用于燒傷術(shù)后感染等胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下或不適宜使用葡萄糖時(shí)需補(bǔ)充水分 的患者的體液補(bǔ)充治療。
[0007] 氯化鈉用于燒傷術(shù)后感染等胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下需鈉鹽或能源的患者的體液補(bǔ)充 治療。
[0008] 現(xiàn)有技術(shù)在鹽酸托烷司瓊使用說(shuō)明書(shū)中治療手術(shù)后的惡心和嘔吐，靜脈輸注（溶 于生理鹽水、林格式溶液、5%的葡萄糖溶液或果糖溶液等）或緩慢靜脈注射（30秒以上）。
[0009] 本申請(qǐng)人已有將鹽酸托烷司瓊和果糖合用的專利申請(qǐng)CN201310332615. X，其披露 了一種包含鹽酸托烷司瓊注射劑和果糖注射液的藥物組合物，其特征在于鹽酸托烷司瓊注 射劑包括鹽酸托烷司瓊注射液和注射用鹽酸托烷司瓊，為鹽酸托烷司瓊加入適量的輔料配 制而成的無(wú)菌注射液或加入適量賦形劑制成的無(wú)菌凍干制劑；果糖注射液為加入適量的輔 料配制而成的無(wú)菌注射液；然而進(jìn)一步的研宄中發(fā)現(xiàn)由于組合物中僅有鹽酸托烷司瓊和果 糖，還存在一些缺陷，例如不適用于燒傷術(shù)后感染等胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下需鈉鹽或能源的患 者的體液補(bǔ)充治療。
[0010] 申請(qǐng)人在后續(xù)的研宄中，預(yù)料不到地發(fā)現(xiàn)，通過(guò)采用特定賦形劑構(gòu)成的鹽酸托烷 司瓊注射劑和果糖氯化鈉注射液的組合，在提高藥物穩(wěn)定性、降低肝腎損傷、減少胃腸道反 應(yīng)（腹痛和腹瀉）等副作用方面，具有預(yù)料不到的技術(shù)效果。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明的目的之一，提供了一種含鹽酸托烷司瓊、果糖氯化鈉的藥物組合物。
[0012] 本發(fā)明人通過(guò)研宄，意外地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明中氯化鈉不僅僅是滲透壓調(diào)節(jié)劑，而且還 能與果糖共同作用產(chǎn)生預(yù)料不到的降低鹽酸托烷司瓊的肝腎損傷的功能；尤其是對(duì)胃腸道 反應(yīng)（腹痛和腹瀉）具有顯著的治療預(yù)防作用。
[0013] 本發(fā)明的目的之一，提供了一種由鹽酸托烷司瓊注射劑和果糖氯化鈉注射液構(gòu)成 的藥物組合物，其中，鹽酸托烷司瓊注射劑為無(wú)菌凍干制劑或無(wú)菌注射液，果糖氯化鈉注射 液果糖和氯化鈉配制而成的無(wú)菌注射液。
[0014] 本發(fā)明提供的組合應(yīng)用包裝，用法為將鹽酸托烷司瓊注射劑溶于果糖氯化鈉注射 液后靜脈輸注。
[0015] 本發(fā)明提供的組合應(yīng)用包裝規(guī)格為鹽酸托烷司瓊注射劑2mg、5mg(按C17H 2tlN2O2 計(jì)），果糖氯化鈉注射液50-1000ml。
[0016] 本發(fā)明所述的鹽酸托烷司瓊注射劑包括鹽酸托烷司瓊注射液和注射用鹽酸托烷 司瓊凍干粉針劑，為鹽酸托烷司瓊加入適量的輔料配制而成的無(wú)菌注射液或加入適量賦形 劑制成的無(wú)菌凍干制劑。
[0017] 作為具體的實(shí)施方案之一，具體組分及用量如下：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種包含鹽酸托烷司瓊注射劑和果糖氯化鈉注射液的藥物組合物，其特征在于鹽酸 托燒司瓊注射劑包括鹽酸托燒司瓊注射液和注射用鹽酸托燒司瓊，為鹽酸托燒司瓊加入適 量的輔料配制而成的無(wú)菌注射液或加入適量賦形劑制成的無(wú)菌凍干制劑；果糖氯化鈉注射 液為果糖和氯化鈉配制而成的無(wú)菌注射液。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于鹽酸托烷司瓊注射劑的規(guī)格為以托 烷司瓊（C17H2tlN2O2計(jì)）2mg、5mg支/瓶；果糖氯化鈉注射液的規(guī)格為50-1000ml。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物可以為組合應(yīng)用包 裝。
4. 權(quán)利要求1所述的藥物組合物在制備減少鹽酸托烷司瓊對(duì)肝腎損傷的功能尤其是 對(duì)胃腸道反應(yīng)的藥物中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種鹽酸托烷司瓊注射劑和果糖氯化鈉注射液的藥物組合物，尤其是組合應(yīng)用包裝，包括鹽酸托烷司瓊注射劑和果糖氯化鈉注射液。使用時(shí)將鹽酸托烷司瓊注射劑溶于果糖氯化鈉注射液后靜脈輸注，不僅具有治療手術(shù)后的惡心和嘔吐的作用，而且還能補(bǔ)充人體的能量和體液。
【IPC分類】A61K31-46, A61K9-08, A61P13-12, A61K31-7004, A61P1-00, A61K33-14, A61P1-12, A61K9-19, A61P1-08
【公開(kāi)號(hào)】CN104825485
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510238838
【發(fā)明人】陶靈剛
【申請(qǐng)人】海南靈康制藥有限公司
【公開(kāi)日】2015年8月12日
【申請(qǐng)日】2015年5月12日