一種13種復(fù)合維生素注射液藥物組合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種13種復(fù)合維生素注射液藥物組合物及其制備方法。該組合物共包含4種脂溶性維生素，9種水溶性維生素，分裝于兩個(gè)安瓿中，其中第一安瓿含有維生素A棕櫚酸酯、維生素K1、維生素D3、維生素E、維生素C、維生素B1、核黃素磷酸鈉、右泛醇、維生素B6、煙酰胺及助溶劑、抗氧劑和pH調(diào)節(jié)劑，第二安瓿含有維生素B12、葉酸、生物素、穩(wěn)定劑及pH調(diào)節(jié)劑。其制備方法包括：第一瓶制備包括配制油相藥液、水相藥液、混合、調(diào)節(jié)pH值、過(guò)濾、灌裝、滅菌等步驟，第二瓶制備包括配制藥液、調(diào)節(jié)pH值、活性炭吸附、脫炭、過(guò)濾、灌裝、熔封、滅菌等步驟。本發(fā)明就13種復(fù)合維生素注射液藥物組合物的增溶劑、抗氧劑及制備工藝進(jìn)行了新的改進(jìn)，使其具備了輔料種類使用少、穩(wěn)定性好、澄明度高、安全性高、制備方法簡(jiǎn)便易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化等優(yōu)點(diǎn)。
【專利說(shuō)明】一種13種復(fù)合維生素注射液藥物組合物及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明是屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種13種復(fù)合維生素注射液藥物組合物 及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 胃腸外營(yíng)養(yǎng)在疾病的治療上發(fā)揮重要的支持作用，廣泛用于如先天性消化道畸 形、中重度營(yíng)養(yǎng)不良、消化道疾?。▏?yán)重腹瀉、壞死性小腸結(jié)腸炎、短腸綜合征早期、腸梗 阻、腸瘺、壞死性胰腺炎）、不能正常攝食的重危新生兒、放化療所致嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)、嚴(yán)重 感染、較大的手術(shù)、創(chuàng)傷、燒傷等的治療。維生素是維持人體生命活動(dòng)必需的一類微量有機(jī) 物質(zhì)，一般不能在人體內(nèi)經(jīng)自身的同化作用合成，正常人體通過(guò)食物即可獲得人體所需的 維生素，燒傷、手術(shù)、嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染等可能引起超高代謝等將導(dǎo)致人體營(yíng)養(yǎng)不良，包括維生 素的缺乏，患者對(duì)維生素需求增加，補(bǔ)充腸外維生素利于患者康復(fù)。
[0003] 按溶解性質(zhì)分，維生素可分為脂溶性維生素和水溶性維生素，脂溶性維生素主要 為維生素A、維生素E、維生素K、維生素D及其它們的類似物，水溶性維生素主要為維生素 B1、維生素B2、維生素B6、維生素B12、葉酸、右泛醇、生物素、煙酰胺、維生素C及其它們的類似 物。
[0004] 已有技術(shù)顯示，維生素類成分理化性質(zhì)復(fù)雜，溶解性質(zhì)不同，多不穩(wěn)定，多對(duì)光、 熱、氧、金屬離子、酸度等敏感，其貯存條件多要求較嚴(yán)格，如葉酸對(duì)酸堿不穩(wěn)定，維生素D 要求避光、密封、充氮、冷處保存；維生素各成分之間也不穩(wěn)定，如維生素B1、維生素B12相互 作用會(huì)使含量降低，維生素B12可使維生素C含量降低。
[0005] 臨床上單成分維生素注射劑如維生素E注射液、維生素D2注射液利用其脂溶性而 采用油為溶劑制備，而水溶性維生素如維生素B1注射液、維生素B2注射液、維生素C注射液 等根據(jù)其不同理化性質(zhì)等而調(diào)節(jié)不同PH范圍及加入抗氧劑等而制備得到；目前國(guó)內(nèi)上市 的多種維生素注射制劑有注射用脂溶性維生素、脂溶性維生素注射液、注射用水溶性維生 素和注射用12種復(fù)合維生素(又名：注射用多種維生素（12)，商品名：施尼維他);國(guó)外上市 的如美國(guó)Sabex Inc.的13種維生素注射液（Infuvite Adult),日本化薬株式會(huì)社的注射 用13種維生素 （才、才7 V注射用）。
[0006] 為制備得到穩(wěn)定可靠的多種維生素注射劑，解決其溶解性及穩(wěn)定性為主要手段， 上市的脂溶性維生素注射液采用大豆油、卵磷脂為賦形劑制備成穩(wěn)定的乳劑；Baxter公 司進(jìn)口的注射用12種復(fù)合維生素(施尼維他）采用大豆磷脂、甘氨膽酸為助溶劑和穩(wěn)定 劑；"Infuvite Adult"采用A、B瓶分裝的形式；CN101433547公開了一種以甘氨酸為填 充劑，以大豆磷脂、甘氨膽酸為助溶劑的12種維生素凍干粉針制劑。此外，CN1989975A、 CN101491499A、 CN1843362A、 CN1679582A、 JP2006143599、 JP4235925、 EP0247616、 CN1843327A、CN103006683A也公開了一系列多種維生素注射制劑，基本都是采用加入磷脂 類、膽酸類助溶劑和穩(wěn)定劑的方式來(lái)解決溶解性、穩(wěn)定性等問(wèn)題。
[0007] 13種復(fù)合維生素注射液在12種復(fù)合維生素注射液基礎(chǔ)上增加了維生素K1，同樣 需要克服溶解性和穩(wěn)定性的問(wèn)題。CN101073580A采用2瓶裝的形式，加入吐溫-80、丙二 醇、羥丙基B-環(huán)糊精環(huán)糊精作助溶劑和穩(wěn)定劑，以BHT、BHA、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉作抗 氧劑；CNlOl 181289A采用2瓶裝形式，以磷脂類、吐溫、聚乙二醇作增溶劑，以丁基羥基茴香 醚、二叔丁對(duì)甲酚作抗氧劑，還加入乙二胺四乙酸二鈉鹽、乙二胺四乙酸二鈉鈣鹽或龍膽乙 醇胺作絡(luò)合劑；CN102652744A也采用2瓶裝形式，以吐溫80、丙二醇、乙醇作助溶劑和穩(wěn)定 齊U，丁羥茴醚、丁羥甲苯、龍膽酰乙醇胺作抗氧劑。
[0008] 維生素 K1屬于植物甲萘醌類物質(zhì)，遇光易分解，也易被氧化。周曉潔等報(bào)道，維生 素K1與維生素B6、氯化鉀、維生素C分別配伍后，溶液的pH值和維生素K1含量均發(fā)生變化， 即配伍后溶液的穩(wěn)定性較差，可能因?yàn)榫S生素K1被氧化所致(周曉潔等，維生素K1的配伍穩(wěn) 定性考察，醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)（2005) Vol. 24 (5) :448)。因此，如何使復(fù)合維生素中維生素K1能不 受配伍影響，保持較好的穩(wěn)定性，從而提高復(fù)合維生素的活性，就成為必須要解決的關(guān)鍵問(wèn) 題。對(duì)此，目前國(guó)內(nèi)外還沒有實(shí)用、有效的方法。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 鑒于上述情況，本發(fā)明人為了提供能提高維生素 K1在配伍中的穩(wěn)定性的13種復(fù) 合維生素注射液藥物組合物，進(jìn)行了系統(tǒng)研究、反復(fù)試驗(yàn)，最后發(fā)現(xiàn)，使用助溶劑二甲基異 山梨醇和抗氧劑培酸丙酯并合理調(diào)節(jié)二者的比例及它們?cè)诘谝话碴匙⑸湟褐械暮?，不?可使各類維生素成分達(dá)到較好的溶解狀態(tài)，而且還能使維生素K1不受配伍的影響而保持很 好的穩(wěn)定性。第一安瓿注射液中，二甲基異山梨醇含量低于3. 2mg/mL時(shí)，復(fù)合維生素溶解 不甚理想；超過(guò)4. lmg/mL時(shí)復(fù)合維生素溶解良好，注射液澄清度穩(wěn)定，但維生素 K1由于受 配伍的影響穩(wěn)定性卻較差；因此加入經(jīng)篩選得到的適合本溶液體系的抗氧劑培酸丙酯，發(fā) 現(xiàn)其用量從〇. 〇5mg/mL升至I. 5mg/mL，均未能使維生素 K1具備較好的穩(wěn)定性，而且隨其用 量上升注射液澄清度反而下降；因此再增加助溶劑二甲基異山梨醇的用量，這時(shí)驚異地發(fā) 現(xiàn)，隨著澄清度的改善，維生素K1的穩(wěn)定性也可以得到提高，當(dāng)二甲基異山梨醇用量升至 8mg/mL、培酸丙酯用量?jī)H為0. lmg/mL時(shí)，注射液能較好地澄清、且維生素 K1也能較好地穩(wěn) 定；最后經(jīng)過(guò)反復(fù)驗(yàn)證和優(yōu)化，確定二甲基異山梨醇用量范圍為8?20mg/mL，培酸丙酯用 量范圍為0. 1?0. 2mg/mL，二者在該范圍內(nèi)，不但使第一安瓿注射液具備較好的澄清度，而 且也使維生素K1能完全不受配伍干擾而具備很好的穩(wěn)定性，其它各種維生素成分在該條件 下也同樣能具備良好的穩(wěn)定性。
[0010] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0011] 本發(fā)明提供一種13種復(fù)合維生素注射液藥物組合物，它由兩個(gè)安瓿的注射液組 成，第一安瓿含有維生素A棕櫚酸酯、維生素K1、維生素D3、維生素E、維生素C、維生素B 1、核 黃素磷酸鈉、右泛醇、維生素B6、煙酰胺及pH調(diào)節(jié)劑，第二安瓿含有維生素B12、葉酸、生物素 及pH調(diào)節(jié)劑。
[0012] 上述組合物中，第一安瓿注射液還含助溶劑二甲基異山梨醇、抗氧劑培酸丙酯，第 二安瓿注射液還含穩(wěn)定劑丙二醇。
[0013] 上述第一安瓿注射液中的pH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉，第二安瓿注射液中的pH調(diào)節(jié)劑 選自枸櫞酸、枸櫞酸鈉或它們的混合物。
[0014] 上述第一安瓿注射液每5毫升體積中含以下各成分的量為：維生素A棕櫚酸酯 2500?4000IU、維生素K1O. 05?0. 25mg、維生素D350?300IU、維生素E5?25IU、維生素 C50?300mg、維生素Bj. 5?10mg、核黃素磷酸鈉2. 5?IOmg(以核黃素計(jì)L 8?7. 2mg)、 右泛醇5?25mg、維生素B62. 5?10mg、煙酰胺25?75mg，二甲基異山梨醇用量為40? lOOmg，培酸丙酯的用量為0. 5?I. Omg，pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至3?7 ;第二安瓿注射液每 5毫升體積中含以下各成分的量為：維生素B122?IOii g、葉酸0.3?l.Omg、生物素30? 80 ii g，丙二醇0? 005?2. Og，pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至3?7。
[0015] 進(jìn)一步地，上述第一安瓿注射液每5毫升體積中含以下各成分的量為：維生素A 棕櫚酸酯3300IU、維生素K1O. 15mg、維生素D3200IU、維生素E10IU、維生素C200mg、維生素 BAmg、核黃素磷酸鈉5mg(以核黃素計(jì)3. 6mg)、右泛醇15mg、維生素B66mg、煙酰胺40mg，二甲 基異山梨醇60mg，培酸丙酯0. 8mg，pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至4?7 ;所述第二安瓿注射液每5 毫升體積中含以下各成分的量為：維生素B125 y g、葉酸0. 6mg、生物素60 y g，丙二醇I. 5g， pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至4. 5?7。
[0016] 本發(fā)明還提供該13種復(fù)合維生素注射液藥物組合物的制備方法，具體包括以下 步驟：
[0017] (1)第一安瓿注射液的制備：按處方量稱取維生素A棕櫚酸酯、維生素K1、維生素 D3、維生素E、二甲基異山梨醇，置于容器中，混合均勻，得油相溶液；按處方量稱取維生素C、 維生素B1、核黃素磷酸鈉、右泛醇、煙酰胺、維生素B6置于容器中，加冷卻至室溫的注射用水 攪拌至溶解，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH至3?5,用0. 22 y m的微孔濾膜過(guò)濾，濾液中按0. 03% (W/V)加入針用活性炭，攪拌吸附10?20min后脫炭過(guò)濾，得水相溶液；將油相溶液緩慢加 入到快速攪拌的水相溶液中，PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH至4?7,補(bǔ)加注射用水至全量，過(guò)濾、灌裝、 滅菌即得；
[0018] (2)第二安瓿注射液的制備：稱取處方量葉酸、生物素，加入冷卻至室溫的注射用 水，氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌溶解；加入處方量穩(wěn)定劑攪拌混溶，pH調(diào)節(jié)劑調(diào)pH至4. 5?7,加入 濃配體積0. 05% (W/V)的針用活性炭，常溫?cái)嚢?5分鐘，脫炭濾過(guò)；取處方量的維生素B12加少量冷卻至室溫的注射用水溶解，加入到前述溶液中，補(bǔ)充注射用水至全量，攪拌均勻， 0. 22 y m微孔濾膜精濾，灌裝、熔封、滅菌即得。
[0019] 本發(fā)明的復(fù)合維生素組合物主藥成分含量測(cè)定方法可按以下方法進(jìn)行：
[0020] (1)維生素A棕櫚酸酯、維生素D3、維生素E與維生素K1照高效液相色譜法（中國(guó) 藥典2010年版二部附錄V D)測(cè)定(避光操作)。
[0021] 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑（4. 6 X 150_)，柱 溫25°C，以甲醇-乙醇（15 : 25)為流動(dòng)相A，以乙腈-水（60 : 5)為流動(dòng)相B，按下列程 序進(jìn)行梯度洗脫：

【權(quán)利要求】
1. 一種13種復(fù)合維生素注射液藥物組合物，其特征在于：它由兩個(gè)安流的注射液組 成，第一安流含有維生素A蹤擱酸醋、維生素Ki、維生素〇3、維生素E、維生素C、維生素Bi、核 黃素磯酸軸、右泛醇、維生素Be、煙醜胺及抑調(diào)節(jié)劑，第二安流含有維生素Bi2、葉酸、生物素 及抑調(diào)節(jié)劑。
2. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于；所述第一安流注射液還含助溶劑二 甲基異山梨醇、抗氧劑培酸丙醋，第二安流注射液還含穩(wěn)定劑丙二醇。
3. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于；所述第一安流注射液中的抑調(diào)節(jié)劑 為氨氧化軸，所述第二安流注射液中的抑調(diào)節(jié)劑選自構(gòu)稼酸、構(gòu)稼酸軸或它們的混合物。
4. 如權(quán)利要求1?3中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于；所述第一安流 注射液每5毫升體積中含W下各成分的量為：維生素A蹤擱酸醋2500?4000 IU、 維生素Ki 0. 05?0. 25mg、維生素50?300 IU、維生素E 5?25 IU、維生素C 50?300mg、維生素Bi 2. 5?lOmg、核黃素磯酸軸2. 5?lOmg (W核黃素計(jì)1. 8? 7. 2mg)、右泛醇5?25mg、維生素Be 2. 5?lOmg、煙醜胺25?75mg，二甲基異山梨 醇用量為40?lOOmg，培酸丙醋的用量為0. 5?1. Omg，抑調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)抑值至3? 7;所述第二安流注射液每5毫升體積中含W下各成分的量為：維生素Bi2 2?10 帕、葉酸0. 3?1. Omg、生物素30?80帖，丙二醇0. 005?2. Og，抑調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)抑值至 3?7。
5. 如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于：所述第一安流注射液每5毫升體積 中含W下各成分的量為；維生素A蹤擱酸醋3300 IU、維生素Ki 0. 15mg、維生素200 IU、 維生素E 10 IU、維生素C 200mg、維生素Bi 6mg、核黃素磯酸軸5mg (W核黃素計(jì)3.6mg)、 右泛醇15mg、維生素Be 6mg、煙醜胺40mg，二甲基異山梨醇60mg，培酸丙醋0. 8mg，抑調(diào)節(jié) 劑調(diào)節(jié)抑值至4?7 ;所述第二安流注射液每5毫升體積中含W下各成分的量為；維生素 B。5帖、葉酸0. 6mg、生物素60帖，丙二醇1.5g，抑調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)抑值至4. 5?7。
6. 權(quán)利要求1-5所述的13種復(fù)合維生素注射液藥物組合物的制備方法，其特征在于包 括W下步驟： (1) 第一安流注射液的制備；按處方量稱取維生素A蹤擱酸醋、維生素Ki、維生素〇3、維 生素E、二甲基異山梨醇，置于容器中，混合均勻，得油相溶液；按處方量稱取維生素C、維生 素Bi、核黃素磯酸軸、右泛醇、煙醜胺、維生素Be置于容器中，加冷卻至室溫的注射用水?dāng)埌?至溶解，用抑調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)抑至3?5,用0. 22師的微孔濾膜過(guò)濾，濾液中按0. 03% (W/V) 加入針用活性炭，攬拌吸附10?20min后脫炭過(guò)濾，得水相溶液；將油相溶液緩慢加入到快 速攬拌的水相溶液中，抑調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)抑至4?7,補(bǔ)加注射用水至全量，過(guò)濾、灌裝、滅菌即 得； (2) 第二安流注射液的制備：稱取處方量葉酸、生物素，加入冷卻至室溫的注射用水，氮 氣保護(hù)下攬拌溶解；加入處方量穩(wěn)定劑攬拌混溶，抑調(diào)節(jié)劑調(diào)抑至4. 5?7,加入濃配體 積0. 05% (W/V)的針用活性炭，常溫?cái)埌?5分鐘，脫炭濾過(guò)；取處方量的維生素Bi2加少量 冷卻至室溫的注射用水溶解，加入到前述溶液中，補(bǔ)充注射用水至全量，攬拌均勻，0. 22 微孔濾膜精濾，灌裝、烙封、滅菌即得。
【文檔編號(hào)】A61K31/4188GK104415041SQ201310376256
【公開日】2015年3月18日 申請(qǐng)日期:2013年8月23日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月23日
【發(fā)明者】余悅東, 馮衛(wèi) 申請(qǐng)人:遼寧海思科制藥有限公司