枸櫞酸坦度螺酮的新晶型及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種枸櫞酸坦度螺酮的新晶型，以及新晶型的制備方法和用途。本發(fā)明枸櫞酸坦度螺酮新晶型，能夠提高原產(chǎn)品的溶解性以及穩(wěn)定性，有利于產(chǎn)品的制劑、使用，提高了產(chǎn)品的安全性。
【專利說(shuō)明】枸櫞酸坦度螺酮的新晶型及其制備方法和用途
[0001 ] 本申請(qǐng)為中國(guó)第201110222442.7號(hào)發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)，該申請(qǐng)的申請(qǐng)日為2011年8月4日，發(fā)明名稱為枸櫞酸坦度螺酮的新晶型及其制備方法和用途。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及枸櫞酸坦度螺酮的新晶型，以及晶型的制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0003]坦度螺酮為第3代抗焦慮藥物和5-HT1A受體部分激動(dòng)劑，高度選擇性地結(jié)合和激動(dòng)突觸后5-HT1A受體，該受體主要集中在海馬、中隔、腳間核、杏仁核等大腦邊緣系統(tǒng)以及縫腺核中，抑制亢進(jìn)的5-羥色胺能神經(jīng)活動(dòng)，從而發(fā)揮抗焦慮的作用；同時(shí)，通過(guò)自身受體負(fù)反饋機(jī)制，使5-HT數(shù)量正常化，且不影響到突觸間隙的5-HT濃度，故不產(chǎn)生苯二氮卓類抗焦慮藥物的肌肉松弛、抗驚厥等副反應(yīng)。
[0004]已有研究表明，坦度螺酮較其同類衍生物(如氮雜螺酮、丁螺環(huán)酮等)具有更高選擇性的抗焦慮作用，且其抗焦慮作用與地西泮相當(dāng)，但其所致的神經(jīng)運(yùn)動(dòng)性功能損害、藥物濫用等毒副作用比地西泮小。坦度螺酮還具有一定的抗抑郁作用，對(duì)于混合有焦慮和抑郁的病人可以發(fā)揮更好地治療作用。目前，枸櫞酸坦度螺酮(即坦度螺酮枸櫞酸鹽，結(jié)構(gòu)如式I所示)已廣泛用于臨床抗焦慮及其相關(guān)疾病的防治，市場(chǎng)前景非?？春?。
[0005]
【權(quán)利要求】
1.枸櫞酸坦度螺酮的III型晶體，其特征在于:該晶型X射線粉末衍射中，2Θ衍射角度在40.3±0.2,33.4±0.2、11.3±0.2,6.8±0.2度處具有特征峰；優(yōu)選為2 Θ衍射角度還在29.8±0.2,22.9±0.2,18.2±0.2,13.7±0.2度處具有特征峰；更優(yōu)選為2 Θ衍射角度還在 27.3±0.2,24.3±0.2,22.2±0.2,21.3±0.2,18.0±0.2,15.3±0.2 度處具有特征峰；最優(yōu)選為具有基本如圖7所示的粉末X衍射峰圖特征。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的III型晶體，其特征在于:所述III型晶體的熔點(diǎn)約為166.5-167.5°C, 167.0-168.0優(yōu)選基本如圖8所示的DSC圖譜。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的III型晶體，其特征在于:所述III型晶體的紅外圖譜在3489 土 3CHT1、3425 土 3CHT1、3218 土 3CHT1、1734 土 3CHT1、1678 土 3CHT1 處有紅外吸收；優(yōu)選為具有基本如圖9所示的紅外圖譜特征。
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的枸櫞酸坦度螺酮III型晶體的制備方法，其特則在于:包括以下步驟: a)將枸櫞酸坦度螺酮溶解于水中，制得枸櫞酸坦度螺酮水溶液； b)冷卻析晶； c)分離晶體，干燥，即得； 其中，在步驟b)的析晶過(guò)程中，需靜置。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于:步驟a)中所述枸櫞酸坦度螺酮水溶液中水的用量總體積為枸櫞酸坦度螺酮固體重量的3-15倍；優(yōu)選為4-8倍；最優(yōu)選為6倍。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的制備方法，其特征在于:步驟a)中所述溶解過(guò)程適當(dāng)加熱，優(yōu)選加熱溫度為室溫至溶劑沸點(diǎn)。
7.—種藥物組合物，其特征在于:所述藥物組合物由權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的枸櫞酸坦度螺酮III型晶體作為活性成分，加上藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的制劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于:所述組合物的制劑形式選自片劑、混懸液、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸劑、糖漿劑、合劑、露劑、泡騰劑、糊劑、乳劑、茶劑、粉劑、注射劑、輸液、凝膠劑、貼膏劑、膏藥、霜?jiǎng)?、軟膏劑、搽劑、洗劑、栓劑、涂抹劑、膏劑、凝膏劑的任一種。
9.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的晶型在制備治療與5-羥色胺(5-HT)或/和去甲腎上腺素(NA)再攝取相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于:所述的藥物用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，優(yōu)選所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病選自抑郁癥，焦慮癥，恐慌癥，廣場(chǎng)恐怖癥，創(chuàng)傷后精神緊張性障礙，月經(jīng)前期焦慮障礙，纖維肌痛，注意力不集中癥，強(qiáng)迫觀念和行為綜合癥，孤獨(dú)癥，自閉癥，精神分裂癥，肥胖，神經(jīng)性食欲過(guò)盛或缺乏，圖雷特綜合癥，血管舒縮性潮紅，可卡因或酒精成癮，性功能障礙，邊界人格障礙，慢性疲勞綜合癥，尿失禁，疼痛，Shy Drager綜合癥，雷諾綜合癥，帕金森氏癥或癲癇疾病。
【文檔編號(hào)】A61P7/12GK103641818SQ201310394951
【公開(kāi)日】2014年3月19日 申請(qǐng)日期:2011年8月4日 優(yōu)先權(quán)日:2011年8月4日
【發(fā)明者】傅霖, 李曉莉, 陳剛 申請(qǐng)人:成都科瑞德醫(yī)藥投資有限責(zé)任公司