坦度螺酮微孔滲透泵制劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及坦度螺酮微孔滲透泵制劑及其制備方法和用途。
【背景技術】
[0002] 坦度螺酮是由日本住友制藥株式會社研制而成，于1996年在日本獲準上市。它是 一種5-HT 1A受體激動劑，屬于第3代抗焦慮藥，主要用于治療廣泛性焦慮癥和混合型焦慮抑 郁癥，安全性比較好，不良反應發(fā)生率低，程度輕。其作用機制是在腦內(nèi)與5_!11^受體選擇 性結合，主要作用部位集中在情感中樞的海馬、杏仁核等大腦邊緣系統(tǒng)以及投射5-HT能神 經(jīng)的中縫核，通過激動5-HT 1A自身受體，調(diào)節(jié)從中縫核投射至海馬的5-HT，抑制行動抑制系 統(tǒng)的5-HT效應，從而發(fā)揮抗焦慮作用。
[0003] 目前，市售的主要為坦度螺酮枸櫞酸鹽，制劑品種包括普通的片劑和膠囊劑，臨床 使用時需每日服用3次，每次用量為10mg。但是，普通片劑和膠囊劑具有口服吸收良好，達 峰時間短的特點，對于枸櫞酸坦度螺酮而言，其達峰時間僅為0. 5-2h，在體內(nèi)的消除半衰期 為2~3h。因此，欲維持其在體內(nèi)的有效血藥濃度，需要頻繁給藥，這樣無疑會導致病人服 用順應性差，血藥濃度波動性大，不利于臨床治療的缺陷。
[0004] 我們知道，口服緩控釋制劑具有延長藥物釋放時間，減慢藥物吸收速度，彌補藥物 生物半衰期短的缺點。因此，研究開發(fā)枸櫞酸坦度螺酮緩控釋劑型可以克服普通口服劑的 缺陷，減少服藥次數(shù)，大大提高患者的順應性。同時，枸櫞酸坦度螺酮的維持治療時間一般 較長，因此長時間的方便服藥對患者是非常有好處的。此外，緩控釋制劑可以控制釋藥速 率，減少峰谷現(xiàn)象，避免較高血藥濃度時引起的毒副作用，也可以避免較低血藥濃度時藥物 起不到治療作用的現(xiàn)象。
[0005] 中國專利CN1899287B公開了一種枸櫞酸坦度螺酮骨架型緩釋制劑，雖然可以解 決普通制劑給藥頻繁的麻煩，但由于其為一級釋放而非恒速釋藥，藥物的釋放速率受到 病人體內(nèi)胃腸液等因素的影響，在一定程度上有不可控性。美國專利5185158,5246711， 5246710, 5330762, 5858407, 5688518中，公開了 一種有孔型枸櫞酸坦度螺酮滲透泵型控釋 制劑，包含雙層片芯、包衣膜和釋藥孔，其中片芯由含藥層和助推層組成，盡管該制劑釋藥 相對平穩(wěn)，但是影響其釋藥行為的因素較多，而且制備工藝繁瑣，工藝的技術水平要求較 高，比如雙層片的壓制、打孔時上下層的辨認等，對生產(chǎn)設備的性能要求較高，制劑成本也 相應增高。
[0006] 因此，對于具體的藥物而言，需要選擇合適的緩控釋制劑類型，以及合適的配方組 成，才能夠達到該藥物的最佳緩釋效果。一般而言，在劑型的改造上面并不能夠進行制劑上 的簡單套用，而需要通過大量實驗及數(shù)據(jù)的篩選，同時結合該具體藥物的理化性質，以將藥 物的藥效更好的發(fā)揮出來，同時達到更好的緩釋效果。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于提供坦度螺酮微孔滲透泵制劑及其制備方法和用途。
[0008] 本發(fā)明提供了坦度螺酮微孔滲透泵制劑，它是由片芯及其包衣膜組成的制劑：
[0009] 片芯：由坦度螺酮或其鹽、滲透壓活性物質、阻滯劑、填充劑、溶解度調(diào)節(jié)劑、粘合 劑和潤滑劑制備而成；其中，滲透壓活性物質為片芯總質量的15~40%、阻滯劑為片芯總質 量的5~30%、填充劑為片芯總質量的20~50%、溶解度調(diào)節(jié)劑為片芯總質量的0~20%、粘 合劑和潤滑劑適量；
[0010] 所述滲透壓活性物質選自糖類或/和鹽類，所述糖類選自甘露醇、木糖醇、葡萄 糖、山梨醇、果糖、蔗糖中的一種或兩種以上的混合物，鹽類選自氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、硫 酸鹽、磷酸鹽中的一種或兩種以上混合物；
[0011] 溶解度調(diào)節(jié)劑選自酸性物質或/和環(huán)糊精類包合材料，所述酸性物質選自蘋果 酸、枸櫞酸、乳酸、酒石酸、磷酸二氫鉀、富馬酸、琥珀酸、抗壞血酸、葡萄糖酸、谷氨酸、馬來 酸、扁桃酸中的一種或兩種以上的混合物，所述環(huán)糊精類合材料選自β -環(huán)糊精或羥丙 基-β-環(huán)糊精；
[0012] 阻滯劑選自聚氧乙烯、羥丙甲基纖維素、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥 丙基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素、聚維酮中的一種或兩種以上的混合物；
[0013] 填充劑包括海藻酸鈉、微晶纖維素、瓊脂粉、淀粉、乳糖、蔗糖、糊精、預膠化淀粉、 阿拉伯膠、瓜兒豆膠、海藻酸丙二醇酯、羧甲基纖維素中的一種或兩種以上的混合物；
[0014] 包衣膜由成膜材料、致孔劑、增塑劑組成，其中，致孔劑用量為成膜材料質量的 3~20%、增塑劑用量為成膜材料質量的10~40% ;
[0015] 所述成膜材料選自醋酸纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素中的一種或兩種以上 的混合物；
[0016] 致孔劑選自聚乙二醇類、聚乙烯醇類、甘油、丙二醇、水溶性無機鹽、糖類中的一種 或兩種以上的混合物；
[0017] 增塑劑選自鄰苯二甲酸酯類、癸二酸二丁酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、乙酰 基檸檬酸三乙酯、蓖麻油、鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙二醇類、聚苯乙烯、甘油酯、聚乙烯 醇、聚羧乙烯中的一種或兩種以上的混合物。
[0018] 其中，坦度螺酮的鹽包括鹽酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、 枸櫞酸鹽或氨基酸鹽；優(yōu)選枸櫞酸坦度螺酮。
[0019] 其中，坦度螺酮或其鹽的用量占片芯總質量的5~15%。
[0020] 其中，包衣膜的重量為片芯重量的5~20%，優(yōu)選為10~15%。
[0021] 進一步地，所述滲透壓活性物質選自蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、山梨醇中的一種或兩 種以上的混合物，優(yōu)選為蔗糖、氯化鈉、氯化鈉-蔗糖混合物、氯化鈉-葡萄糖混合物或葡萄 糖-山梨醇混合物；
[0022] 所述溶解度調(diào)節(jié)劑選自蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸二氫鉀中的一種或兩種以上 的混合物；
[0023] 所述阻滯劑選自聚維酮k30、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖 維素中的一種或兩種以上的混合物，優(yōu)選為乙基纖維素、聚維酮k30、聚維酮k30_羧甲基纖 維素鈉混合物、甲基纖維素-羧甲基纖維素鈉混合物或羥丙基纖維素-羧甲基纖維素鈉混 合物；
[0024] 所述填充劑選自海藻酸鈉、微晶纖維素、瓊脂粉、乳糖、淀粉和糊精中的一種或兩 種以上的混合物，優(yōu)選為微晶纖維素、乳糖-糊精混合物、或微晶纖維素-乳糖混合物；
[0025] 所述成膜材料選自醋酸纖維素或乙基纖維素，優(yōu)選為醋酸纖維素；
[0026] 所述致孔劑選自聚乙二醇、甘油、甘露醇中的一種或兩種以上的混合物，優(yōu)選為聚 乙二醇400、聚乙二醇1500、甘油、聚乙二醇1500-甘露醇混合物或聚乙二醇1500-甘油混 合物；
[0027] 所述增塑劑選自鄰苯二甲酸乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三丁 酯中的一種或兩種以上的混合物；優(yōu)選為鄰苯二甲酸乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸 二乙酯與癸二酸二丁酯的混合物，或鄰苯二甲酸二乙酯與檸檬酸三丁酯，或鄰苯二甲酸乙 酯與癸二酸二丁酯的混合物。
[0028] 更進一步地，滲透壓活性物質為片芯總質量的20~35%、阻滯劑為片芯總質量的 12~25%、填充劑為片芯總質量的29~42%、溶解度調(diào)節(jié)劑為片芯總質量的6~15% ;致孔 劑用量為成膜材料質量的5~14%、增塑劑用量為成膜材料質量的20~30%。
[0029] 進一步地，所述粘合劑選自淀粉漿、聚維酮K15、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲基纖維 素、甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙二醇、明膠等中的一種或兩種以上混合物的水或/和乙 醇混合液；
[0030] 潤滑劑選自硬脂酸、硬脂酸鎂、月桂醇硫酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鈣、硬脂酸富馬 酸、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、微粉硅膠、氫化植物油、聚乙二醇中的一種或兩種以上的混合 物。
[0031] 更進一步地，所述制劑由如下重量配比之一的原輔料制備而成：
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