一種高濃度復(fù)合氨基酸注射液制備工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種高濃度復(fù)合氨基酸注射液制備工藝，其特點(diǎn)是：包括（1）配制罐、管道預(yù)處理；（2）注射液配制工藝；（3）灌裝；（4）滅菌；（5）包裝。注射液配制工藝是根據(jù)不同氨基酸溶解度及溶解特點(diǎn)將其分組投料，于70℃水溫下按難易程度分批溶解。待完全溶解后密閉配制罐，分別將濃配罐和稀配罐中空氣抽出至罐內(nèi)壓力為負(fù)壓，通入高純氮?dú)庵凉迌?nèi)至壓力為正壓；同時(shí)用注射用水將鈦棒中的活性炭反沖回濃配罐；然后，將濃配罐中藥液通過鈦棒除炭，轉(zhuǎn)移至稀配罐，轉(zhuǎn)移完成后用余下處方量的注射用水定容至全量。解決高濃度復(fù)合氨基酸注射液顏色發(fā)黃、色氨酸等含量下降過大以及儲(chǔ)存期內(nèi)氨基酸注射液質(zhì)量不穩(wěn)定的問題。
【專利說明】一種高濃度復(fù)合氨基酸注射液制備工藝
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥制品【技術(shù)領(lǐng)域】，主要涉及15%復(fù)合氨基酸注射液(17AA)制備方法，具體說是一種高濃度復(fù)合氨基酸注射液制備工藝。
【背景技術(shù)】
[0002]近年來，氨基酸輸液已成為現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)中最常用的藥物之一，臨床應(yīng)用日益擴(kuò)大。其應(yīng)用范圍從營養(yǎng)支持劑，發(fā)展到肝病、腎病及兒童輸液劑，品種、
產(chǎn)量發(fā)展速度之快超過同期任何系列品種。
[0003]15%復(fù)合氨基酸注射液(17AA)是一種平衡型氨基酸濃縮液，臨床上用于靈活地配制復(fù)合型營養(yǎng)輸液，其特點(diǎn)是濃度大(氨基酸濃度高達(dá)15%)、單位體積溶液內(nèi)含氮量高，處方中不含抗氧劑，不會(huì)造成多種營養(yǎng)制劑合用時(shí)抗氧劑重疊使用，可滿足多種配制需求。但上述特點(diǎn)也使其制備工藝面臨諸多困難:首先，對溶解條件要求十分苛刻，不同的氨基酸溶解度和溶解特性不一致，全部一起投料溶解會(huì)造成對溶解水溫要求過高(90°C以上)，長時(shí)間過高水溫不僅增加了對人員、設(shè)備的要求，而且對部分氨基酸原料性質(zhì)造成影響；而如溫度過低會(huì)造成溶解時(shí)間長或不能溶解，不能滿足工藝參數(shù)要求。其次，本品不含抗氧劑，容易受到氧氣影響從而使部分氨基酸成分含量降低、顏色變黃，其中包括配制過程、滅菌過程、貯存過程。再次，某些金屬離子會(huì)成為加速氨基酸成分氧化的催化劑，間接導(dǎo)致藥液變色，氨基酸含量下降。
[0004]目前國內(nèi)已上市的氨基酸注射液產(chǎn)品中濃度尚無達(dá)到15%高濃度的品種，其溶解方式一般將難溶原料在高溫(90°C)下投入溶解，其他原料在不同溫度下分批溶解。也有些企業(yè)將難溶的氨基酸單獨(dú)以酸液或者堿液溶解后再投入配制容器溶解，其余氨基酸一并投入溶解。上述常用溶解方式不適于 本品制備工藝，本品無抗氧劑，在較高溫度下投料溶解有被氧化的風(fēng)險(xiǎn)，另外本品高濃度的氨基酸含量決定了本品也不能將全部原料一并投入進(jìn)行溶解，這樣做會(huì)導(dǎo)致根本無法溶解。
[0005]長期以來本領(lǐng)域技術(shù)人員一直未能找到合理的制備工藝，如何改變現(xiàn)有制備工藝，解決氨基酸注射液顏色發(fā)黃的問題、色氨酸等含量下降過大問題以及解決儲(chǔ)存期內(nèi)氨基酸注射液質(zhì)量不穩(wěn)定的問題，這是本發(fā)明面臨的課題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明為解決高濃度復(fù)合氨基酸注射液顏色發(fā)黃、色氨酸等含量下降過大以及儲(chǔ)存期內(nèi)氨基酸注射液質(zhì)量不穩(wěn)定的問題，提供了一種高濃度復(fù)合氨基酸注射液制備工藝，其工藝合理，生產(chǎn)出的產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定、可靠。
[0007]為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用下述技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn):
一種高濃度復(fù)合氨基酸注射液制備工藝，其特征在于，包括以下步驟:
(I)配制罐、管道預(yù)處理
a.鈍化處理；b.金屬離子去除；
所述配制罐包括濃配罐和稀配罐；
(2)注射液配制工藝
按15%復(fù)合氨基酸注射液的配方量稱取17種氨基酸，向濃配罐內(nèi)加入45%-55%處方量的注射用水，保溫65-75°C，通入高純氮?dú)鈱⑷芙庋蹩刂圃?%以下，持續(xù)通氮，保持?jǐn)嚢?，依次投?7種氨基酸中的亮氨酸、門冬氨酸、酪氨酸加色氨酸、異亮氨酸、纈氨酸加苯丙氨酸、谷氨酸加絲氨酸、甲硫氨酸，待先投入的一種或一對氨基酸完全溶解后再投入下一種或下一對氨基酸，余下氨基酸按先后順序投入:組氨酸、精氨酸、蘇氨酸、丙氨酸、醋酸賴氨酸、甘氨酸、脯氨酸，待完全溶解后密閉配制罐，將濃配罐中空氣抽出至罐內(nèi)壓力為負(fù)壓，通入高純氮?dú)庵凉迌?nèi)至壓力為正壓，往復(fù)3次，保持濃配罐內(nèi)氮?dú)庹龎?；同時(shí)用8%-12%處方量的注射用水將濃配罐鈦棒中的活性炭反沖回濃配罐，吸附20~30分鐘；預(yù)先將稀配罐中空氣抽出至罐內(nèi)壓力為負(fù)壓，通入高純氮?dú)庵凉迌?nèi)至壓力為正壓，往復(fù)3次，保持淡配罐內(nèi)氮?dú)庹龎海瑐溆?；然后，將濃配罐中藥液通過鈦棒除炭，轉(zhuǎn)移至稀配罐，用30%-40%處方量注射用水將濃配罐中藥液分次沖洗至稀配罐，保證轉(zhuǎn)移完全，轉(zhuǎn)移完成后用余下處方量的注射用水定容至全量，攪拌10~15分后取樣進(jìn)行半成品化驗(yàn)，等待化驗(yàn)結(jié)果過程中保持?jǐn)嚢?，且保持高純氮?dú)庹龎海刂扑幰褐腥芙庋鹾吭?%~5%。
[0008](3)灌裝；
(4)滅菌；
(5)包裝。
[0009]對上述技術(shù)方案的改進(jìn):所述鈍化處理為:配制70°C的1%氫氧化鈉溶液適量循環(huán)40分鐘將濃配罐、稀配罐及配制管路進(jìn)行清洗，將洗液以注射用水稀釋、沖洗干凈，取沖洗后水樣按注射用水標(biāo)準(zhǔn)檢測結(jié)果符合規(guī)定；配制50°C的8%硝酸溶液適量循環(huán)60分鐘將濃配罐、稀配罐及配制管路進(jìn)行清洗，將洗液以注射用水稀釋、沖洗干凈，取沖洗后水樣按注射用水標(biāo)準(zhǔn)檢測結(jié)果符合規(guī)定；所述金屬離子去除為:向濃配罐中加入適量注射用水，然后加入1/10 (W/W)活性炭量的EDTA，溶解后加入0.1%濃配體積(W/V)活性炭，攪拌絡(luò)合10分鐘，于10 μ m鈦棒、配制管路、濃配罐循環(huán)過濾30分鐘，排盡水備用。
[0010]對上述技術(shù)方案的進(jìn)一步改進(jìn):所述灌裝工藝為:半成品合格后，溶氧符合控制要求則開始灌裝，灌裝時(shí)控制好裝量使藥液與軟袋之間無空氣殘留，排盡袋中氣體。
[0011]對上述技術(shù)方案的進(jìn)一步改進(jìn):所述滅菌工藝為:灌裝好的藥袋產(chǎn)品迅速擺上滅菌盤，藥袋產(chǎn)品之間保持間隔空間，保證無擠壓重疊擺放情況；第一柜滅菌前要空滅對柜體預(yù)熱，滅菌時(shí)要保證蒸汽供應(yīng)充足；以高純氮?dú)鈱⒐褡又锌諝庵脫Q三次，再進(jìn)行滅菌操作；藥袋產(chǎn)品滅菌結(jié)束，通過冷凍水系統(tǒng)迅速降低產(chǎn)品溫度至40°C，出柜；
對上述技術(shù)方案的進(jìn)一步改進(jìn):所述包裝工藝為:藥袋產(chǎn)品出柜后冷至接近室溫進(jìn)行包裝，選用高阻隔外包袋進(jìn)行包裝，每一藥袋產(chǎn)品于內(nèi)外袋之間加I個(gè)抗氧劑進(jìn)行保護(hù)，密封前于內(nèi)外袋之間充入適量的高純氮?dú)狻?br> [0012]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和積極效果是:
1、本發(fā)明既對配制罐、管道進(jìn)行了鈍 化，又將活性炭中的金屬離子進(jìn)行了絡(luò)合處理，以保證整個(gè)流程中金屬離子的去除；
2、本發(fā)明復(fù)合氨基酸注射液配方中無抗氧劑，且氨基酸濃度高達(dá)15%，在較高溫度下投料溶解有被氧化的風(fēng)險(xiǎn)，本發(fā)明研究出一種適合高濃度復(fù)合氨基酸注射液的獨(dú)特溶解方式，即在注射液配制工藝中根據(jù)不同氨基酸溶解度及溶解特點(diǎn)將其分組，于65-75°C水溫下按難易程度分批溶解，溶解效果好；
3、本發(fā)明采取了以氮?dú)庵脫Q滅菌柜中空氣的辦法，在此基礎(chǔ)上又進(jìn)行了滅菌產(chǎn)品擺盤優(yōu)化，滅菌柜冷卻系統(tǒng)改造等系列優(yōu)化設(shè)計(jì)，以保證產(chǎn)品在滿足滅菌要求情況下實(shí)現(xiàn)最快的升溫、降溫，縮短了產(chǎn)品在高溫狀態(tài)下的時(shí)間，避免高溫造成氨基酸顏色變黃及含量的下降；
4、對于產(chǎn)品儲(chǔ)存期中可能帶來的藥液顏色不合格、氨基酸含量下降的風(fēng)險(xiǎn)，本發(fā)明優(yōu)化灌裝工藝，將內(nèi)包袋中氣體排盡，保證袋中無氣體存留，此外，于內(nèi)外袋之間加抗氧劑并充適量高純氮?dú)?，以高阻氧性能材料作為外袋?br> 5、本發(fā)明其工藝合理，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定、可靠。
【具體實(shí)施方式】
[0013]下面結(jié)合【具體實(shí)施方式】對本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步詳細(xì)的說明。
[0014]本發(fā)明一種高濃度復(fù)合氨基酸注射液制備工藝的【具體實(shí)施方式】，包括以下步驟:
(I)配制罐、管道預(yù)處理
a.鈍化處理；
b.金屬離子去除；
所述配制罐包括濃配罐和稀配罐。
[0015](2)注射液配制工藝
每IOOOml的15%復(fù)合氨基酸注射液按如下的處方量來稱取17種氨基酸:
醋酸賴氨酸(lysine acetate) 11.8 g 亮氨酸(leucine)10.4 g
苯丙氛酸(phenylalanine) 10.4 g 繳氨酸(valine)9.60 g
組氨酸(histidine)8.94 g
異亮氨酸(isoleucine)7.49 g
甲硫氨酸(methionine) 7.49 g 蘇氨酸(threonine)7.49 g
色氨酸(tryptophan)2.50 g
丙氨酸(alanine)21.7 g 精氨酸(arginine)14.7 g
甘氨酸(glycine)10.4 g
脯氨酸(proline)8.94 g
谷氨酸(glutamic acid)7.49 g
絲氛酸(serine)5.92 g
門冬氨酸(aspartic acid) 4.34 g 酪氨酸(tyrosine)0.39g
冰醋酸(glacial acetic acid)適量注射用水加至IOOOml
向濃配罐內(nèi)加入45%-55%處方量的注射用水，保溫65-75°C，通入高純氮?dú)鈱⑷芙庋蹩刂圃?%以下，持續(xù)通氮，保持?jǐn)嚢?，依次投入亮氨酸、門冬氨酸、酪氨酸加色氨酸(酪氨酸與色氨酸配對同時(shí)投入)、異亮氨酸、纈氨酸加苯丙氨酸(纈氨酸與苯丙氨酸配對同時(shí)投入)、谷氨酸加絲氨酸(谷氨酸與絲氨酸配對同時(shí)投入)、甲硫氨酸，待先投入的一種或一對氨基酸完全溶解后再投入下一種或下一對氨基酸，余下氨基酸按先后順序投入:組氨酸、精氨酸、蘇氨酸、丙氨酸、醋酸賴氨酸、甘氨酸、脯氨酸(無需前一種氨基酸完全溶解后再投入下一種氨基酸)，待完全溶解后密閉配制罐，將濃配罐中空氣抽出至罐內(nèi)壓力為負(fù)壓，通入高純氮?dú)庵凉迌?nèi)至壓力為正壓，往復(fù)3次，保持濃配罐內(nèi)氮?dú)庹龎?；同時(shí)用8%-12%處方量的注射用水將濃配罐鈦棒中的活性炭反沖回濃配罐，吸附20~30分鐘；預(yù)先將稀配罐中空氣抽出至罐內(nèi)壓力為負(fù)壓，通入高純氮?dú)庵凉迌?nèi)至壓力為正壓，往復(fù)3次，保持淡配罐內(nèi)氮?dú)庹龎?，備用；然后，將濃配罐中藥液通過鈦棒除炭，轉(zhuǎn)移至稀配罐，用30%-40%處方量注射用水將濃配罐中藥液分次沖洗至稀配罐，保證轉(zhuǎn)移完全，轉(zhuǎn)移完成后用余下處方量的注射用水定容至全量，攪拌10~15分后取樣進(jìn)行半成品化驗(yàn)，等待化驗(yàn)結(jié)果過程中保持?jǐn)嚢?，且保持高純氮?dú)庹龎?，控制藥液中溶解氧含量?%~5%。
[0016](3)灌裝；
(4)滅菌；
(5)包裝。
[0017]檢驗(yàn)本工藝條件下復(fù)方氨基酸注射液質(zhì)量指標(biāo)，結(jié)果證明，應(yīng)用本組合工藝制備出的15%復(fù)合氨基酸注射液(17AA)的性狀、pH值、透光率、氨基酸含量均達(dá)到了較好控制水平。
[0018]實(shí)施例1:
按照如下步驟制備高濃度復(fù)合氨基酸注射液:
1、配制罐、管道預(yù)處理
(1)鈍化處理:配制70°C的1%氫氧化鈉溶液適量循環(huán)40分鐘將濃配罐、稀配罐及配制管路進(jìn)行清洗，將洗液以注射用水稀釋、沖洗干凈，取沖洗后水樣按注射用水標(biāo)準(zhǔn)檢測結(jié)果符合規(guī)定；配制50°C的8%硝酸溶液適量循環(huán)60分鐘將濃配罐、稀配罐及配制管路進(jìn)行清洗，將洗液以注射用水稀釋、沖洗干凈，取沖洗后水樣按注射用水標(biāo)準(zhǔn)檢測結(jié)果符合規(guī)定；
(2)金屬離子去除:向濃配罐中加入適量注射用水，然后加入1/10(W/W)活性炭量的EDTA (乙二胺四乙酸)，溶解后加入0.1%濃配體積(W/V)活性炭，攪拌絡(luò)合10分鐘，于10鈦棒μ m、配制管路、濃配罐循環(huán)過濾30分鐘，排盡水備用。
[0019]2、注射液配制工藝
按15%復(fù)合氨基酸注射液IOOOml含如下的配方量稱取17種氨基酸:
醋酸賴氨酸(lysine acetate) 11.8 g 亮氨酸(leucine)10.4 g
苯丙氛酸(phenylalanine) 10.4 g 繳氨酸(valine)9.60 g
組氨酸(histidine)8.94 g
異亮氨酸(isoleucine)7.49 g甲硫氨酸(methionine) 7.49 g 蘇氨酸(threonine)7.49 g
色氨酸(tryptophan)2.50 g
丙氨酸(alanine)21.7 g
精氨酸(arginine)14.7 g
甘氨酸(glycine)10.4 g
脯氨酸(proline)8.94 g
谷氨酸(glutamic acid)7.49 g
絲氛酸(serine)5.92 g
門冬氨酸(aspartic acid) 4.34 g 酪氨酸(tyrosine)0.39g
冰醋酸(glacial acetic acid)適量 注射用水加至1000ml
向濃配罐內(nèi)加入45%處方量的注射用水，保溫65°C，通入高純氮?dú)鈱⑷芙庋蹩刂圃?%以下，持續(xù)通氮，保持?jǐn)嚢?，依次投入亮氨酸、門冬氨酸、酪氨酸加色氨酸(酪氨酸與色氨酸配對同時(shí)投入)、異亮氨酸、纈氨酸加苯丙氨酸(纈氨酸與苯丙氨酸配對同時(shí)投入)、谷氨酸加絲氨酸(谷氨酸與絲氨酸配對同時(shí)投入)、甲硫氨酸，待先投入的一種或一對氨基酸完全溶解后再投入下一種或下一對氨基酸，余下氨基酸按先后順序投入:組氨酸、精氨酸、蘇氨酸、丙氨酸、醋酸賴氨酸、甘氨酸、脯氨酸(無需前一種氨基酸完全溶解后再投入下一種氨基酸)，待完全溶解后密閉配制罐，將濃配罐中空氣抽出至罐內(nèi)壓力為負(fù)壓，通入高純氮?dú)庵凉迌?nèi)至壓力為正壓，往復(fù)3次，保持濃配罐內(nèi)氮?dú)庹龎?；同時(shí)用12%處方量的注射用水將濃配罐鈦棒中的活性炭反沖回濃配罐，吸附20~30分鐘；預(yù)先將稀配罐中空氣抽出至罐內(nèi)壓力為負(fù)壓，通入高純氮?dú)庵凉迌?nèi)至壓力為正壓，往復(fù)3次，保持淡配罐內(nèi)氮?dú)庹龎海瑐溆?；然?將濃配罐中藥液通過鈦棒除炭,轉(zhuǎn)移至稀配罐,用40%處方量注射用水將濃配罐中藥液分次沖洗至稀配罐，保證轉(zhuǎn)移完全，轉(zhuǎn)移完成后用余下處方量的注射用水定容至全量，攪拌10~15分后取樣進(jìn)行半成品化驗(yàn)，等待化驗(yàn)結(jié)果過程中保持?jǐn)嚢?，且保持高純氮?dú)庹龎海刂扑幰褐腥芙庋鹾吭?%~5%。
[0020]3、灌裝工藝:半成品合格后，溶氧符合控制要求則開始灌裝，灌裝時(shí)控制好裝量使藥液與軟袋之間無空氣殘留，盡量排盡袋中氣體。
[0021]4、滅菌工藝:灌裝好的藥袋產(chǎn)品迅速擺上滅菌盤，藥袋產(chǎn)品之間保持間隔空間，保證無擠壓重疊擺放情況；第一柜滅菌前要空滅對柜體預(yù)熱，滅菌時(shí)要保證蒸汽供應(yīng)充足；以高純氮?dú)鈱⒐褡又锌諝庵脫Q三次，再進(jìn)行滅菌操作；藥袋產(chǎn)品滅菌結(jié)束，通過冷凍水系統(tǒng)迅速降低產(chǎn)品溫度至40°C，出柜；
5、包裝工藝:藥袋產(chǎn)品出柜后冷至接近室溫進(jìn)行包裝，選用高阻隔外包帶進(jìn)行包裝，每一藥袋產(chǎn)品內(nèi)外袋之間加I個(gè)抗氧劑進(jìn)行保護(hù)，密封前于內(nèi)外袋間充入適量的高純氮?dú)狻?br> [0022]6、入庫存放:將藥袋產(chǎn)品裝入合適紙箱中，存入陰涼庫保存。
[0023]實(shí)施例2:
按照如下步驟制備高濃度復(fù)合氨基酸注射液:
1、配制罐、管道預(yù)處理與實(shí)施例1相同。[0024]2、注射液配制工藝
按15%復(fù)合氨基酸注射液IOOOml含如下的配方量稱取17種氨基酸:
醋酸賴氨酸(lysine acetate) 11.8 g
亮氨酸(leucine)10.4 g
苯丙氛酸(phenylalanine) 10.4 g
繳氨酸(valine)9.60 g
組氨酸(histidine)8.94 g
異亮氨酸(isoleucine)7.49 g
甲硫氨酸(methionine) 7.49 g 蘇氨酸(threonine)7.49 g
色氨酸(tryptophan)2.50 g
丙氨酸(alanine)21.7 g
精氨酸(arginine)14.7 g
甘氨酸(glycine)10.4 g
脯氨酸(proline)8.94 g
谷氨酸(glutamic acid)7.49 g
絲氛酸(serine)5.92 g
門冬氨酸(aspartic acid) 4.34 g 酪氨酸(tyrosine)0.39g
冰醋酸(glacial acetic acid)適量 注射用水加至1000ml
向濃配罐內(nèi)加入50%處方量的注射用水，保溫70°C，通入高純氮?dú)鈱⑷芙庋蹩刂圃?%以下，持續(xù)通氮，保持?jǐn)嚢?，依次投入亮氨酸、門冬氨酸、酪氨酸加色氨酸(酪氨酸與色氨酸配對同時(shí)投入)、異亮氨酸、纈氨酸加苯丙氨酸(纈氨酸與苯丙氨酸配對同時(shí)投入)、谷氨酸加絲氨酸(谷氨酸與絲氨酸配對同時(shí)投入)、甲硫氨酸，待先投入的一種或一對氨基酸完全溶解后再投入下一種或下一對氨基酸，余下氨基酸按先后順序投入:組氨酸、精氨酸、蘇氨酸、丙氨酸、醋酸賴氨酸、甘氨酸、脯氨酸(無需前一種氨基酸完全溶解后再投入下一種氨基酸)，待完全溶解后密閉配制罐，將濃配罐中空氣抽出至罐內(nèi)壓力為負(fù)壓，通入高純氮?dú)庵凉迌?nèi)至壓力為正壓，往復(fù)3次，保持濃配罐內(nèi)氮?dú)庹龎?；同時(shí)用10%處方量的注射用水將濃配罐鈦棒中的活性炭反沖回濃配罐，吸附20~30分鐘；預(yù)先將稀配罐中空氣抽出至罐內(nèi)壓力為負(fù)壓，通入高純氮?dú)庵凉迌?nèi)至壓力為正壓，往復(fù)3次，保持淡配罐內(nèi)氮?dú)庹龎?，備用；然后，將濃配罐中藥液通過鈦棒除炭，轉(zhuǎn)移至稀配罐，用35%處方量注射用水將濃配罐中藥液分次沖洗至稀配罐，保證轉(zhuǎn)移完全，轉(zhuǎn)移完成后用余下處方量的注射用水定容至全量，攪拌10~15分后取樣進(jìn)行半成品化驗(yàn)，等待化驗(yàn)結(jié)果過程中保持?jǐn)嚢?，且保持高純氮?dú)庹龎?，控制藥液中溶解氧含量?%~5%。
[0025]3、灌裝工藝:與實(shí)施例1相同。
[0026]4、滅菌工藝:與實(shí)施例1相同。
[0027]5、包裝工藝:與實(shí)施例1相同。
[0028]6、入庫存放:與實(shí)施例1相同。[0029]實(shí)施例3:
按照如下步驟制備高濃度復(fù)合氨基酸注射液:
1、配制罐、管道預(yù)處理與實(shí)施例1相同。[0030]2、注射液配制工藝
按15%復(fù)合氨基酸注射液IOOOml含如下的配方量稱取17種氨基酸:
醋酸賴氨酸(lysine acetate) 11.8 g 亮氨酸(leucine)10.4 g
苯丙氛酸(phenylalanine) 10.4 g 繳氨酸(valine)9.60 g
組氨酸(histidine)8.94 g
異亮氨酸(isoleucine)7.49 g
甲硫氨酸(methionine) 7.49 g 蘇氨酸(threonine)7.49 g
色氨酸(tryptophan)2.50 g
丙氨酸(alanine)21.7 g
精氨酸(arginine)14.7 g
甘氨酸(glycine)10.4 g
脯氨酸(proline)8.94 g
谷氨酸(glutamic acid)7.49 g
絲氛酸(serine)5.92 g
門冬氨酸(aspartic acid) 4.34 g 酪氨酸(tyrosine)0.39g
冰醋酸(glacial acetic acid)適量 注射用水加至1000ml
向濃配罐內(nèi)加入55%處方量的注射用水，保溫70°C，通入高純氮?dú)鈱⑷芙庋蹩刂圃?%以下，持續(xù)通氮，保持?jǐn)嚢?，依次投入亮氨酸、門冬氨酸、酪氨酸加色氨酸(酪氨酸與色氨酸配對同時(shí)投入)、異亮氨酸、纈氨酸加苯丙氨酸(纈氨酸與苯丙氨酸配對同時(shí)投入)、谷氨酸加絲氨酸(谷氨酸與絲氨酸配對同時(shí)投入)、甲硫氨酸，待先投入的一種或一對氨基酸完全溶解后再投入下一種或下一對氨基酸，余下氨基酸按先后順序投入:組氨酸、精氨酸、蘇氨酸、丙氨酸、醋酸賴氨酸、甘氨酸、脯氨酸(無需前一種氨基酸完全溶解后再投入下一種氨基酸)，待完全溶解后密閉配制罐，將濃配罐中空氣抽出至罐內(nèi)壓力為負(fù)壓，通入高純氮?dú)庵凉迌?nèi)至壓力為正壓，往復(fù)3次，保持濃配罐內(nèi)氮?dú)庹龎?；同時(shí)用8%處方量的注射用水將濃配罐鈦棒中的活性炭反沖回濃配罐，吸附20~30分鐘；預(yù)先將稀配罐中空氣抽出至罐內(nèi)壓力為負(fù)壓，通入高純氮?dú)庵凉迌?nèi)至壓力為正壓，往復(fù)3次，保持淡配罐內(nèi)氮?dú)庹龎?，備用；然后，將濃配罐中藥液通過鈦棒除炭，轉(zhuǎn)移至稀配罐，用30%處方量注射用水將濃配罐中藥液分次沖洗至稀配罐，保證轉(zhuǎn)移完全，轉(zhuǎn)移完成后用余下處方量的注射用水定容至全量，攪拌10~15分后取樣進(jìn)行半成品化驗(yàn)，等待化驗(yàn)結(jié)果過程中保持?jǐn)嚢?，且保持高純氮?dú)庹龎海刂扑幰褐腥芙庋鹾吭?%~5%。
[0031]3、灌裝工藝:與實(shí)施例1相同。[0032]4、滅菌工藝:與實(shí)施例1相同。
[0033]5、包裝工藝:與實(shí)施例1相同。
[0034]6、入庫存放:與實(shí)施例1相同。
[0035]檢驗(yàn)本發(fā)明工藝條件下高濃度復(fù)方氨基酸注射液質(zhì)量指標(biāo)，結(jié)果證明，應(yīng)用本發(fā)明工藝制備出的15%復(fù)合氨基酸注射液(17AA)的性狀、pH值、透光率、氨基酸含量均達(dá)到了較好控制水平(見表1)。
[0036]表1本發(fā)明工藝條件下高濃度復(fù)方氨基酸注射液質(zhì)量指標(biāo)
【權(quán)利要求】
1.一種高濃度復(fù)合氨基酸注射液制備工藝，其特征在于，包括以下步驟: (1)配制罐、管道預(yù)處理 a.鈍化處理； b.金屬離子去除； 所述配制罐包括濃配罐和稀配罐； (2)注射液配制工藝 按15%復(fù)合氨基酸注射液的處方量稱取17種氨基酸，向濃配罐內(nèi)加入45%-55%處方量的注射用水，保溫65-75°C，通入高純氮?dú)鈱⑷芙庋蹩刂圃?%以下，持續(xù)通氮，保持?jǐn)嚢瑁来瓮度?7種氨基酸中的亮氨酸、門冬氨酸、酪氨酸加色氨酸、異亮氨酸、纈氨酸加苯丙氨酸、谷氨酸加絲氨酸、甲硫氨酸，待先投入的一種或一對氨基酸完全溶解后再投入下一種或下一對氨基酸，余下氨基酸按先后順序投入:組氨酸、精氨酸、蘇氨酸、丙氨酸、醋酸賴氨酸、甘氨酸、脯氨酸，待完全溶解后密閉配制罐，將濃配罐中空氣抽出至罐內(nèi)壓力為負(fù)壓，通入高純氮?dú)庵凉迌?nèi)至壓力為正壓，往復(fù)3次，保持濃配罐內(nèi)氮?dú)庹龎?；同時(shí)用8%-12%處方量的注射用水將濃配罐鈦棒中的活性炭反沖回濃配罐，吸附20~30分鐘；預(yù)先將稀配罐中空氣抽出至罐內(nèi)壓力為負(fù)壓，通入高純氮?dú)庵凉迌?nèi)至壓力為正壓，往復(fù)3次，保持淡配罐內(nèi)氮?dú)庹龎?，備用；然后，將?配罐中藥液通過鈦棒除炭，轉(zhuǎn)移至稀配罐，用30%-40%處方量注射用水將濃配罐中藥液分次沖洗至稀配罐，保證轉(zhuǎn)移完全，轉(zhuǎn)移完成后用余下處方量的注射用水定容至全量，攪拌10~15分后取樣進(jìn)行半成品化驗(yàn)，等待化驗(yàn)結(jié)果過程中保持?jǐn)嚢?，且保持高純氮?dú)庹龎?，控制藥液中溶解氧含量?%~5% ； (3)灌裝; (4)滅菌； (5)包裝。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高濃度復(fù)合氨基酸注射液制備工藝，其特征在于，所述鈍化處理為:配制70°C的1%氫氧化鈉溶液適量循環(huán)40分鐘將濃配罐、稀配罐及配制管路進(jìn)行清洗，將洗液以注射用水稀釋、沖洗干凈，取沖洗后水樣按注射用水標(biāo)準(zhǔn)檢測結(jié)果符合規(guī)定；配制50°C的8%硝酸溶液適量循環(huán)60分鐘將濃配罐、稀配罐及配制管路進(jìn)行清洗，將洗液以注射用水稀釋、沖洗干凈，取沖洗后水樣按注射用水標(biāo)準(zhǔn)檢測結(jié)果符合規(guī)定；所述金屬離子去除為:向濃配罐中加入適量注射用水，然后加入1/10 (W/W)活性炭量的EDTA，溶解后加入0.1%濃配體積(W/V)活性炭，攪拌絡(luò)合10分鐘，于10鈦棒μ m、配制管路、濃配罐循環(huán)過濾30分鐘，排盡水備用。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的高濃度復(fù)合氨基酸注射液制備工藝，其特征在于，所述灌裝工藝為:半成品合格后，溶氧符合控制要求則開始灌裝，灌裝時(shí)控制好裝量使藥液與軟袋之間無空氣殘留，排盡袋中氣體。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的高濃度復(fù)合氨基酸注射液制備工藝，其特征在于，所述滅菌工藝為:灌裝好的藥袋產(chǎn)品迅速擺上滅菌盤，藥袋產(chǎn)品之間保持間隔空間，保證無擠壓重疊擺放情況；第一柜滅菌前要空滅對柜體預(yù)熱，滅菌時(shí)要保證蒸汽供應(yīng)充足；以高純氮?dú)鈱⒐褡又锌諝庵脫Q三次，再進(jìn)行滅菌操作；藥袋產(chǎn)品滅菌結(jié)束，通過冷凍水系統(tǒng)迅速降低產(chǎn)品溫度至40°C，出柜。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的高濃度復(fù)合氨基酸注射液制備工藝，其特征在于，所述滅菌工藝為:灌裝好的藥袋產(chǎn)品迅速擺上滅菌盤，藥袋產(chǎn)品之間保持間隔空間，保證無擠壓重疊擺放情況；第一柜滅菌前要空滅對柜體預(yù)熱，滅菌時(shí)要保證蒸汽供應(yīng)充足；以高純氮?dú)鈱⒐褡又锌諝庵脫Q三次，再進(jìn)行滅菌操作；藥袋產(chǎn)品滅菌結(jié)束，通過冷凍水系統(tǒng)迅速降低產(chǎn)品溫度至40°C， 出柜。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的高濃度復(fù)合氨基酸注射液制備工藝，其特征在于，所述包裝工藝為:藥袋產(chǎn)品出柜后冷至接近室溫進(jìn)行包裝，選用高阻隔外包袋進(jìn)行包裝，每一藥袋產(chǎn)品內(nèi)外袋之間加I個(gè)抗氧劑進(jìn)行保護(hù)，密封前于內(nèi)外袋間充入適量的高純氮?dú)狻?br> 7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的高濃度復(fù)合氨基酸注射液制備工藝，其特征在于，所述包裝工藝為:藥袋產(chǎn)品出柜后冷至接近室溫進(jìn)行包裝，選用高阻隔外包袋進(jìn)行包裝，每一藥袋產(chǎn)品內(nèi)外袋之間加I個(gè)抗氧劑進(jìn)行保護(hù)，密封前于內(nèi)外袋間充入適量的高純氮?dú)狻?br> 【文檔編號(hào)】A61K31/4172GK103463013SQ201310431392
【公開日】2013年12月25日 申請日期:2013年9月22日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月22日
【發(fā)明者】齊樂 申請人:華仁藥業(yè)股份有限公司