α-倒捻子素的藥物新用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種α－倒捻子素的藥物新用途。該藥物用途是其在制備下述產(chǎn)品中的應(yīng)用：1）預(yù)防和/或治療帕金森病的產(chǎn)品；2）預(yù)防和/或治療帕金森病人多巴胺神經(jīng)元樹突的退行性病變的產(chǎn)品；3）抗氧化應(yīng)激產(chǎn)品；4）預(yù)防和/或治療帕金森病氧化應(yīng)激的產(chǎn)品。藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，α－倒捻子素能夠使A30P帕金森病線蟲模型多巴胺神經(jīng)元樹突（部分）恢復(fù)；同時還可抑制魚藤酮誘導(dǎo)的帕金森病線蟲模型體內(nèi)的活性氧水平。進(jìn)而證明，α－倒捻子素具有較好的抗帕金森病作用及抗氧化應(yīng)激的作用。
【專利說明】α -倒捻子素的藥物新用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種α -倒捻子素的藥物新用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 帕金森?。≒arkinson，s disease, PD)是僅次于阿爾茨海默病（Alzheimer' s disease, AD)的第二大神經(jīng)退行性疾病，它是一種黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)多巴胺（dopamine, DA) 神經(jīng)功能受損所致多巴胺與乙酰膽堿平衡失調(diào)的一種慢性疾病，以運(yùn)動遲緩、靜止性震顫 和強(qiáng)直為主要特征。ro病因至今未明，可能與年老、環(huán)境因素及遺傳因素有關(guān)，其發(fā)病機(jī)制 也涉及自由基、氧化應(yīng)激、谷氨酸興奮性毒性、線粒體復(fù)合物I缺失、炎癥、神經(jīng)營養(yǎng)因子缺 乏和凋亡等，在級聯(lián)生化反應(yīng)中這些機(jī)制相互作用最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。
[0003] 近年來，魚藤酮模型由于能夠同時再現(xiàn)ro的行為學(xué)改變和所有病理學(xué)特征而備 受國內(nèi)外學(xué)者關(guān)注，魚藤酮誘導(dǎo)的模型更接近人類ro癥狀。魚藤酮來源于植物中的天然產(chǎn) 物，魚藤酮具有極強(qiáng)的親脂性，在不依賴DA轉(zhuǎn)運(yùn)體的情況下自由通過血腦屏障和細(xì)胞膜并 聚集在細(xì)胞器如線粒體內(nèi)，是線粒體氧化磷酸化的解偶聯(lián)劑，特異性抑制呼吸鏈中的復(fù)合 物I。可選擇性抑制線粒體復(fù)合物I的活性產(chǎn)生活性氧和釋放凋亡誘導(dǎo)因子，引起氧化應(yīng)激 和細(xì)胞凋亡。實(shí)驗(yàn)證實(shí)低劑量慢性給予魚藤酮可引起動物的ro癥狀。
[0004] a -synuclein被認(rèn)為在帕金森病發(fā)病過程中發(fā)揮核心作用，表現(xiàn)在： I) a -synuclein突變體A53T、A30P、E46K在不同帕金森病家系中被鑒定出來；2) a -synuclein蛋白是帕金森病人Lewy小體的主要成分。a -synuclein基因突變可能與家 族帕金森病人黑質(zhì)紋狀體多巴胺神經(jīng)元的退行性病變有關(guān)，所以，人們利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)，是 野生型或突變型a -synuclein在小鼠或模式生物如果蠅、秀麗隱桿線蟲中過度表達(dá)制備 出動物模型來研究帕金森病發(fā)病機(jī)制或藥物作用機(jī)制。轉(zhuǎn)人a-synuclein突變基因(突變 位點(diǎn)A30P)的線蟲F 1D模型(簡稱A30P)由日本Tomoki Kuwahara等人制備而成的線蟲帕金 森病模型（Kuwahara T.，Koyama A.，Gengyo-Ando K. , et al. (2006). Familial Parkinson mutant alpha-synuclein causes dopamine neuron dysfunction in transgenic Caenorhabditis elegans[J]· J Biol Chem281(I):334_340)〇
[0005] 線蟲具有精確的解剖結(jié)構(gòu)，快速的復(fù)制周期，簡短的生活史以及半透明的胞體 (http://www. wormbook. org/)。線蟲雖小，卻能感受各種環(huán)境刺激（接觸、溫度、化學(xué)物質(zhì)、 離子、外激素等），并通過肌肉協(xié)調(diào)運(yùn)動作出種種反應(yīng)，以完成趨利避害、進(jìn)食、排糞、交配等 行為。還有證據(jù)表明線蟲的關(guān)聯(lián)記憶可保持一天以上。通過基因沉默或敲除等手段很容易 對其基因表達(dá)進(jìn)行調(diào)節(jié)?？芍苯訉μ囟ǖ纳窠?jīng)元亞型，如多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行轉(zhuǎn)基因干預(yù)。 通過熒光指示劑容易實(shí)現(xiàn)在活體線蟲中觀察神經(jīng)元的完整性，并且可從幼蟲階段一直觀察 直到其衰老。這些特點(diǎn)使得線蟲成為研究衰老相關(guān)疾病強(qiáng)大的模式生物。線蟲的多巴胺神 經(jīng)元在細(xì)胞及分子水平上重點(diǎn)體現(xiàn)哺乳類多巴胺神經(jīng)元的特點(diǎn)。但不同于脊椎動物含有上 萬個多巴胺神經(jīng)元，雌雄同體的線蟲僅有8個多巴胺神經(jīng)元，易于觀察。其中6個位于大前 端，由兩對CEP (cephalic)和一對ADE (anterior deirid)神經(jīng)元組成。尾部還有兩個F1DE (posterior deirid)神經(jīng)元。它們表現(xiàn)出所有哺乳類動物與多巴胺生物合成、儲存、轉(zhuǎn)運(yùn)及 傳遞信號的酶活性。
[0006] 目前，從山竹子中分離出的單體物質(zhì)大多是噸酮及其衍生物。噸酮又稱苯并色原 酮，是一類黃色或白色的酚性化合物，該類化合物通常與黃酮類化合物有相似的顏色反應(yīng) 和色譜特征。噸酮類化合物具有廣泛的生理活性，是良好的神經(jīng)抑制劑和心血管興奮劑，具 有解肝毒、保肝、抗炎、抗驚厥、抑制單胺氧化酶等作用，可治療肝炎、肝囊炎等病癥。另外有 研究表明，該類化合物具有降血糖、抗腫瘤和免疫等生物活性。
[0007] 山竹外果皮中分離得到的α-倒捻子素是其主要活性成分，此外還包括及 Y -倒搶子素。α -倒搶子素又稱為倒搶子素（a _mangostin=mangostin)。它們的化學(xué)結(jié) 構(gòu)見式I。
[0008]

【權(quán)利要求】
1. a -倒捻子素在制備預(yù)防和/或治療帕金森病的產(chǎn)品中的應(yīng)用。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于：所述帕金森病包括原發(fā)性帕金森病藥物 和繼發(fā)性帕金森病。 3. a -倒捻子素在制備預(yù)防和/或治療帕金森病人多巴胺神經(jīng)元樹突的退行性病變 的產(chǎn)品中的應(yīng)用。 4. a -倒捻子素在制備抗氧化應(yīng)激產(chǎn)品中的應(yīng)用。 5. a -倒捻子素在制備預(yù)防和/或治療帕金森病氧化應(yīng)激的產(chǎn)品中的應(yīng)用。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于：所述產(chǎn)品為藥物和/或保健 品。
7. -種產(chǎn)品，其活性成分為a -倒捻子素； 所述產(chǎn)品選自下述任意一種：1)預(yù)防和/或治療帕金森病的產(chǎn)品；2)預(yù)防和/或治療 帕金森病人多巴胺神經(jīng)元樹突的退行性病變的產(chǎn)品；3)抗氧化應(yīng)激產(chǎn)品；4)預(yù)防和/或治 療帕金森病氧化應(yīng)激的產(chǎn)品。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述產(chǎn)品，其特征在于：所述產(chǎn)品為藥物和/或保健品。
【文檔編號】A61P25/16GK104434907SQ201310447263
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2013年9月25日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月25日
【發(fā)明者】李玉娟, 王丹巧, 于友華, 李連達(dá) 申請人:中國中醫(yī)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中心