一組由糖皮質(zhì)激素與丹參提取物組成的具有骨保護(hù)作用的抗炎新藥的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一組由糖皮質(zhì)激素與丹參提取物組成的具有骨保護(hù)作用的抗炎新藥， 該新藥具有比目前單用糖皮質(zhì)激素抗炎作用療效更強(qiáng)，而且沒有糖皮質(zhì)激素對骨的損傷作 用，是具有骨保護(hù)作用的抗炎新藥。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖皮質(zhì)激素類藥物是常用的抗炎藥物，這類藥物在臨床常用的有醋酸潑尼松，可 的松，氫化可的松，強(qiáng)的松，強(qiáng)的松龍，甲強(qiáng)龍，甲基潑尼松，對氟米松，氟潑尼松龍，曲安西 龍，倍他米松，地塞米松，氯地米松等。糖皮質(zhì)激素類藥物有抗炎、免疫抑制和抗休克等重 要的藥理作用，但超生理劑量糖皮質(zhì)激素類藥物會(huì)對機(jī)體造成許多不良反應(yīng)，這是由于糖 皮質(zhì)激素類藥物對機(jī)體物質(zhì)代謝的影響造成的，有些不良反應(yīng)如骨質(zhì)疏松等會(huì)對機(jī)體造成 較嚴(yán)重的損害，限制了糖皮質(zhì)激素類藥物在臨床上的應(yīng)用。糖皮質(zhì)激素類藥物有強(qiáng)大的抗 炎作用，能對抗下述各種原因引起的炎癥：①物理性損傷，如燒傷、創(chuàng)傷等；②化學(xué)性損傷， 如酸、堿損傷，③生物性損傷，如細(xì)菌、病毒感染，④免疫性損傷，如各型變態(tài)反應(yīng)，⑤無菌性 炎癥，如缺血性組織損傷等。在各種急性炎癥的早期，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類藥物可減輕炎癥 早期的滲出、水腫、毛細(xì)血管擴(kuò)張、白細(xì)胞浸潤和吞噬等反應(yīng)，從而改善炎癥早期出現(xiàn)的紅、 月中、熱、痛等臨床癥狀；在炎癥后期，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類藥物可抑制毛細(xì)血管和成纖維細(xì)胞 的增生，抑制膠原蛋白、粘多糖的合成及肉芽組織增生，從而防止炎癥后期的粘連和瘢痕形 成，減輕炎癥的后遺癥，但炎癥反應(yīng)是機(jī)體的一種防御功能，炎癥后期的反應(yīng)也是組織修復(fù) 的重要過程，故糖皮質(zhì)激素類藥物在抑制炎癥、減輕癥狀的同時(shí)，也降低了機(jī)體的防御和修 復(fù)功能，可導(dǎo)致感染擴(kuò)散和延緩創(chuàng)口愈合。
[0003] 糖皮質(zhì)激素類藥物可以抑制成骨細(xì)胞的活力，減少骨中膠原的合成，促進(jìn)膠原和 骨基質(zhì)的分解，使骨鹽不易沉著，骨質(zhì)形成發(fā)生障礙而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥，骨質(zhì)疏松癥多見于 糖皮質(zhì)激素增多癥患者或長期大量應(yīng)用本類藥物者。出現(xiàn)骨質(zhì)疏松時(shí)，特別是在脊椎骨，可 有腰背痛，甚至發(fā)生壓縮性骨折、魚骨樣及楔形畸形。大量糖皮質(zhì)激素類藥物還可促進(jìn)鈣自 尿中排泄，使骨鹽進(jìn)一步減少，這也是糖皮質(zhì)激素類藥物導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的原因之一。骨質(zhì)疏 松及椎骨壓迫性骨折是各種年齡患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類藥物治療中嚴(yán)重的合并癥。肋骨與 及脊椎骨具有高度的梁柱結(jié)構(gòu)，通常受影響最嚴(yán)重，這可能與糖皮質(zhì)激素類藥物抑制成骨 細(xì)胞活性，增加鈣磷排泄，抑制腸內(nèi)鈣的吸收以及增加骨細(xì)胞對甲狀旁腺素的敏感性等因 素有關(guān)。臨床如發(fā)生骨質(zhì)疏松癥則必須立即停藥，是應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類藥物必須停藥的重 要指征之一。
[0004] 長期大量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類藥物引起的不良反應(yīng)還包括：①物質(zhì)代謝和水鹽代謝 紊亂長期大量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類藥物可引起物質(zhì)代謝和水鹽代謝紊亂，出現(xiàn)類腎上腺皮質(zhì) 功能亢進(jìn)綜合征，如浮腫、低血鉀、高血壓、糖尿、皮膚變薄、滿月臉、水牛背、向心性肥胖、多 毛、痤瘡、肌無力和肌萎縮等癥狀，一般不需特殊治療，停藥后可自行消退。但肌無力恢復(fù)慢 且不完全。低鹽、低糖、高蛋白飲食及加用氯化鉀等措施可減輕這些癥狀。此外，糖皮質(zhì)激 素類藥物由于抑制蛋白質(zhì)的合成，可延緩創(chuàng)傷病人的傷口愈合。在兒童可因抑制生長激素 的分泌而造成負(fù)氮平衡，使生長發(fā)育受到影響。②誘發(fā)或加重感染糖皮質(zhì)激素類藥物可抑 制機(jī)體的免疫功能，且無抗菌作用，故長期應(yīng)用?？烧T發(fā)感染或加重感染，可使體內(nèi)潛在的 感染灶擴(kuò)散或靜止感染灶復(fù)燃，特別是原有抵抗力下降者，如腎病綜合征、肺結(jié)核、再生障 礙性貧血病人等。③消化系統(tǒng)并發(fā)癥糖皮質(zhì)激素類藥物能刺激胃酸、胃蛋白酶的分泌并抑 制胃粘液分泌，降低胃粘膜的抵抗力，故可誘發(fā)或加劇消化性潰瘍，糖皮質(zhì)激素類藥物也能 掩蓋潰瘍的初期癥狀，以致出現(xiàn)突發(fā)出血和穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥，長期使用時(shí)可使胃或十二 指腸潰瘍加重。④心血管系統(tǒng)并發(fā)癥長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類藥物由于可導(dǎo)致鈉、水潴留和 血脂升高，可誘發(fā)高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化。⑤神經(jīng)精神異常糖皮質(zhì)激素類藥物可引起多種 形式的行為異常，如欣快現(xiàn)象，神經(jīng)過敏、激動(dòng)、失眠、情感改變或甚至出現(xiàn)明顯的精神病癥 狀，某些病人還有自殺傾向，此外，糖皮質(zhì)激素類藥物也可能誘發(fā)癲癇發(fā)作。⑥白內(nèi)障和青 光眼糖皮質(zhì)激素類藥物能誘發(fā)白內(nèi)障，全身或局部給藥均可發(fā)生。白內(nèi)障的產(chǎn)生可能與糖 皮質(zhì)激素類藥物抑制晶狀體上皮Na+-K+栗功能，導(dǎo)致晶體纖維積水和蛋白質(zhì)凝集有關(guān)。糖 皮質(zhì)激素類藥物還能使眼內(nèi)壓升高，誘發(fā)青光眼或使青光眼惡化，全身或局部給藥均可發(fā) 生，眼內(nèi)壓升高的原因可能是由于糖皮質(zhì)激素類藥物使眼前房角小梁網(wǎng)結(jié)構(gòu)的膠原束腫 脹，阻礙房水流通所致。
[0005] 丹參為唇形科鼠尾草屬植物，是一種常用中藥，具有活血散淤、消腫止血、消炎止 痛、調(diào)經(jīng)止痛、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、改善心肌缺血狀況、降低血壓、安神靜心、降血糖和抗菌等功 效，對月經(jīng)不調(diào)，經(jīng)閉痛經(jīng)，癥瘕積聚，胸腹刺痛，熱痹疼痛，瘡瘍腫痛，心煩不眠；肝脾腫大， 心絞痛等病癥有一定的療效。近代醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)證明，丹參還具有抗血小板凝聚、降低血液黏度 及調(diào)節(jié)內(nèi)外凝血系統(tǒng)的功能，是一種安全又可靠的治療心臟血管疾病的天然中藥。
[0006] 本項(xiàng)目組發(fā)現(xiàn)丹參水溶性有效部位群對糖皮質(zhì)激素造成的骨質(zhì)疏松有很好的保 護(hù)作用；進(jìn)一步研究證明丹參的水溶性有效部位群（主要成分為丹參素，丹參酚酸B和原兒 茶醛）可以拮抗糖皮質(zhì)激素類藥物對成骨細(xì)胞的活力的抑制，減輕糖皮質(zhì)激素類藥物抑制 骨中膠原的合成，促進(jìn)膠原和骨基質(zhì)的分解，使骨鹽不易沉著的作用，預(yù)防長期應(yīng)用糖皮質(zhì) 激素類藥物導(dǎo)致的由骨質(zhì)形成發(fā)生障礙而造成的類固醇性骨質(zhì)疏松癥。
[0006] 研究表明，中藥丹參及其水溶性成分丹參素，丹參酚酸B和原兒茶醛，也有很好的 抗菌消炎作用，對大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、白色葡萄球菌等大多數(shù)的細(xì)菌都有抑制作 用，丹參還能夠防止炎癥的擴(kuò)散，減少白細(xì)胞的數(shù)量，降低血液中的PGF2的含量，丹參這種 抗菌消炎作用可以拮抗糖皮質(zhì)激素過量時(shí)誘發(fā)或加重感染不良反應(yīng)；丹參具有免疫調(diào)節(jié)作 用及創(chuàng)傷修復(fù)作用，創(chuàng)傷后機(jī)體免疫系統(tǒng)出現(xiàn)不同程度的功能障礙，容易發(fā)生過度的炎性 反應(yīng)狀態(tài)，引起全身炎性反應(yīng)綜合征，造成組織損傷，而機(jī)體抗感染免疫防御能力會(huì)發(fā)生下 降，使細(xì)菌更易入侵與感染，導(dǎo)致膿毒癥，最終導(dǎo)致預(yù)后不良，丹參對這種免疫功能有調(diào)節(jié) 作用：采用大鼠肝巨噬細(xì)胞（KC)分離與培養(yǎng)技術(shù)，動(dòng)態(tài)觀察丹參及其有效成分丹參素對內(nèi) 毒素刺激下巨噬細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素l(IL-l)、白細(xì)胞介毒6(IL-6)和腫瘤壞死因子（TNF) 的影響，結(jié)果內(nèi)毒素具有明顯的刺激巨噬細(xì)胞活化作用，在一定內(nèi)毒素濃度范圍內(nèi)，巨噬細(xì) 胞分泌的細(xì)胞因子與內(nèi)毒素刺激濃度呈平行關(guān)系，丹參和丹參素對內(nèi)毒素刺激下肝巨噬細(xì) 胞分泌的多種細(xì)胞因子有明顯的抑制作用，這種抑制作用呈劑量依賴性。其抑制機(jī)制可能 與促進(jìn)活化的巨噬細(xì)胞分泌免疫抑制物質(zhì)PGE2。丹參能夠明顯改善胰腺炎大鼠腸黏膜通透 性，保護(hù)腸黏膜屏障功能，同時(shí)能促進(jìn)腸黏膜分泌型免疫球蛋白A的合成與分泌，增強(qiáng)腸道 免疫功能，實(shí)現(xiàn)對細(xì)胞激活蛋白的治療作用，丹參多酚酸鹽能夠抑制體外培養(yǎng)體系中小鼠 骨髓樹突狀細(xì)胞的成熟，并對其部分免疫學(xué)功能具有一定的負(fù)性調(diào)節(jié)作用，這些結(jié)果表明， 丹參可通過對免疫功能進(jìn)行雙向調(diào)節(jié)，從而促進(jìn)創(chuàng)傷的愈合，從而拮抗糖皮質(zhì)激素過量導(dǎo) 致的延緩創(chuàng)傷愈合等不良反應(yīng)。丹參酚酸、丹參素等對生物膜過氧化均有明顯的保護(hù)作用， 許多類型的胃、十二指腸潰瘍與活性氧有關(guān)，活性氧作為一種重要的毒害因素直接或間接 損傷胃黏膜細(xì)胞，丹參這些抗氧化成分對這類胃、十二指腸潰瘍有一定保護(hù)作用，可以拮抗 糖皮質(zhì)激素過量導(dǎo)致的消化系統(tǒng)并發(fā)癥。丹參能增加冠脈血流量，改善微循環(huán)，促進(jìn)側(cè)支循 環(huán)的開放，改善血液流變性，并提高缺氧耐受力，抗脂質(zhì)過氧化，清除有害的自由基，調(diào)節(jié)血 液在心肌重新分布，因而有抗心肌缺血作用及抑制左心室肥厚的作用，丹參素可顯著擴(kuò)大 冠狀動(dòng)脈血流量，同時(shí)能對抗嗎啡、心得安收縮冠狀動(dòng)脈的作用，還能對脂蛋白、細(xì)胞產(chǎn)生 不同的調(diào)整效果，其抗氧化能力與丹參用量大小有直接關(guān)系，丹參素對內(nèi)源勝膽固醇合成 可產(chǎn)生抑制效果，對血管屏障形成保護(hù)作用，避免動(dòng)脈粥樣硬化，丹參素這種擴(kuò)張血管及抗 動(dòng)脈粥樣硬化的作用，可拮抗糖皮質(zhì)激素過量導(dǎo)致的心血管系統(tǒng)并發(fā)癥?？偟し铀釋π∈?腦缺血再灌注引起的腦損傷有保護(hù)作用，可以減少腦組織中MDA含量對腦缺血再灌注引起 的記憶功能障礙有明顯的改善作用，總丹酚酸可使中腦動(dòng)脈梗塞MCAO大鼠腦內(nèi)MDA含量的 增加受到抑制，提高SOD活性，縮小梗塞面積減輕腦水腫程度，而同等劑量的維生素E則無 明顯作用，丹酚酸還可抑制缺血腦組織中一氧化氮含量和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶iNOS活性， 總丹酚酶降低腦缺血后大鼠血中TXB2含量，提高PGI2/TXA比值還可以抑制腦缺血大鼠血 液中內(nèi)皮素濃度的增高，總丹酚酸可抑制K+誘導(dǎo)的小鼠腦突觸體谷氨酸釋放，谷氨酸是腦 內(nèi)含量最豐富的興奮性氨基酸，生理量或藥理劑量時(shí)都可產(chǎn)生神經(jīng)興奮作用，同時(shí)在一定 條件下，又可產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用，谷氨酸的神經(jīng)毒性與腦缺血損傷有密切關(guān)系，是腦缺血損 傷的重要機(jī)制之一，總丹酚酸可通過抑制谷氨酸的釋放對神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生保護(hù)作用。丹參素 對腦缺血性損傷也有保護(hù)作用，實(shí)驗(yàn)證明丹參素對神經(jīng)細(xì)胞SH-SY5Y缺氧/缺糖損傷時(shí)線 粒體I旲電位（MMP)和調(diào)亡的有明顯影響，丹參素能抑制缺氧/缺糖損傷對細(xì)胞線粒體的損 傷，穩(wěn)定MMP，改善缺