一種放射性核素標(biāo)記的醫(yī)用高分子材料及制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種放射性核素標(biāo)記的醫(yī)用高分子材料及制備方法和應(yīng)用，屬于醫(yī)藥學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】。所述放射性核素標(biāo)記的醫(yī)用高分子材料，其結(jié)構(gòu)為18F--SFB-醫(yī)用高分子材料。所述18F-標(biāo)記的醫(yī)用高分子材料的制備包括18F-與SFB前體反應(yīng)，制備得到18F--FBA，然后18F--FBA與TSTU反應(yīng)得到18F--SFB；最后所述醫(yī)用高分子材料與三乙胺、18F--SFB反應(yīng)，然后離心、洗滌得到18F-標(biāo)記的醫(yī)用高分子材料。本發(fā)明所述的方法采用離心析晶的方法分離純化標(biāo)記的醫(yī)用高分子材料，離心后得到的產(chǎn)品為固體；上述方法有效避免了現(xiàn)有技術(shù)中色譜法操作繁瑣，導(dǎo)致放射性核素的衰變量增加；且會殘留有機溶劑的問題；得到的產(chǎn)品純度高，可以達到95%以上。
【專利說明】—種放射性核素標(biāo)記的醫(yī)用高分子材料及制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種以放射性核素18F標(biāo)記的醫(yī)用高分子材料及其制備方法和應(yīng)用，屬于醫(yī)藥學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]醫(yī)用高分子材料是一類可對有機體組織進行修復(fù)、替代與再生，具有特殊功能作用的合成高分子材料。由于醫(yī)用高分子材料可以通過組成和結(jié)構(gòu)的控制而使材料具有不同的物理和化學(xué)性質(zhì)，以滿足不同的需求，耐生物老化，作為長期植入材料具有良好的生物穩(wěn)定性和物理、機械性能，易加工成型，原料易得，便于消毒滅菌，因此受到人們普遍關(guān)注，已成為生物材料中用途最廣、用量最大的品種，常被應(yīng)用于對生物體進行診斷、治療以及替換或修復(fù)、合成或再生損傷組織和器官。
[0003]樹枝狀大分子(Dendrimers)是一類近年來新興的醫(yī)用高分子材料，它是一類具有高度分支結(jié)構(gòu)和良好單分散性的大分子化合物，其分子的體積、形狀和功能都可以精確控制。由于樹枝狀大分子的分子量分布單一、內(nèi)部具有廣闊的空腔和表面具有極高的官能團密度，決定了它可以作為蛋白質(zhì)、酶和病毒理想的合成模擬物，而且樹枝狀大分子很容易進行官能化，因此在生物和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用，如內(nèi)部空腔可以包裹藥物分子，末端基團通過修飾可連接基因和抗體等活性物質(zhì)。近年來樹枝狀大分子在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究主要集中在將功能化的組分連接到樹枝狀化合物的骨架上，以期獲得具有獨特性質(zhì)的新化合物，在抗微生物制劑、藥物與基因載體、免疫診斷試劑、硼中子俘獲治療試劑、生物分子模擬物、磁共振造影劑等方面具有廣闊的應(yīng)用前景。
[0004]然而，鑒于樹枝狀大分子等醫(yī)用高分子材料的特殊結(jié)構(gòu)性，使得其在人體內(nèi)的各種研究難以廣泛開展，目前對于樹枝狀大分子的研究大多停留在合成和體外活性實驗階段，對于其在體內(nèi)的毒性、釋藥機理、體內(nèi)代謝，尤其是作為腫瘤靶向載體靶向性以及樹枝狀載體與藥物分子的相互作用等方面的研究依然很少，這也成為了近年來的研究熱點和難點。
[0005]目前，對于一般藥物或載體在體內(nèi)的靶向性作用的研究主要是通過放射性核素標(biāo)記藥物或載體，再結(jié)合示蹤技術(shù)來實現(xiàn)的。而目前對于放射性核素標(biāo)記一般化合物的制備主要通過化學(xué)合成法、生物化學(xué)法和同位素交換法實現(xiàn)；其分離純化主要通過色譜法，如高效液相色譜等實現(xiàn)。但是，通過色譜法獲得的標(biāo)記化合物雖然純度較高，但是其操作較繁瑣，并且標(biāo)記化合物中還會殘留有機溶劑，對研究造成不利影響，而對于樹枝狀大分子的高度支化的結(jié)構(gòu)而言，一般的制備尤其是純化方法造成的不利影響更加明顯。因而，要解決樹枝狀大分子等醫(yī)用高分子材料的靶向性研究等難點，不僅迫切需要開發(fā)一種可進行靶向示蹤研究的醫(yī)用高分子結(jié)構(gòu)，同時也迫切需要開發(fā)出一種操作簡單且能保證標(biāo)記化合物純度的標(biāo)記及純化方法，實現(xiàn)標(biāo)記化合物的高效制備、高純度及高放射量，從而為研究樹枝狀大分子作為藥物載體對腫瘤的靶向性及其在體內(nèi)的代謝方式奠定良好的基礎(chǔ)。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明所要解決的第一個技術(shù)問題在于提供一種可進行體內(nèi)示蹤研究的放射性核素標(biāo)記的醫(yī)用高分子材料。
[0007]本發(fā)明所要解決的第二個技術(shù)問題是現(xiàn)有技術(shù)中通過色譜法分離純化放射性核素標(biāo)記化合物時操作繁瑣，導(dǎo)致放射性核素的衰變量增加；且會殘留有機溶劑，從而提供一種操作簡單且能保證標(biāo)記化合物純度的分離純化方法，以實現(xiàn)所述放射性核素標(biāo)記的醫(yī)用高分子材料的高效、高純度及高放射量的制備。
[0008]為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的:
[0009]一種放射性核素標(biāo)記的醫(yī)用高分子材料，其結(jié)構(gòu)式為18F_-SFB-醫(yī)用高分子材料，所述醫(yī)用聞分子材料為分子量為4000-5000g/mol的含有裸露的-NH2的樹枝狀大分子。
[0010]一種制備所述放射性核素標(biāo)記的醫(yī)用高分子材料的方法，其特征在于，包括如下步驟:
[0011]SO1:通過18O (P，n) 18F反應(yīng)生成無載體18F_，并將其富集在QMA柱上，用含K2CO3/κ2,2,2的乙腈溶液將18F-洗脫到第一反應(yīng)管中，通入氮氣加熱并將溶液蒸干；向所述第一反應(yīng)管中加入乙腈，并通入氮氣加熱，將溶液蒸干，冷卻第一反應(yīng)管至35-45°C ；
[0012]S02:向所述第一反應(yīng)管中加入含有SFB前體的乙腈溶液，控制溫度110_120°C反應(yīng)500-600S，并間歇性的以氮氣流將溶液混合；隨后向反應(yīng)管中加入NaOH，85-95°C反應(yīng)水解300-400S，并間歇性的以氮氣流將溶液混合；水解后，用HCl和乙腈的混合溶液中和堿，得到18F—-FBA反應(yīng)液；
[0013]S03:將步驟S02中得`到的所述18F_-FBA反應(yīng)液過第一 C18柱；用90°C氮氣流干燥第一 C18柱，并用無水乙腈將C18柱上的18F_-FBA洗脫到第二反應(yīng)管中，向所述第二反應(yīng)管中通入氮氣并加熱除水；然后加入氫氧化四丙基銨TBOH的水溶液，通氮氣并加熱將所述第二反應(yīng)管內(nèi)液體蒸干，冷卻所述第二反應(yīng)管至35-45°C ；
[0014]S04:向所述第二反應(yīng)管中加入含有TSTU的乙腈溶液，85_95°C下密封反應(yīng)300s ；再加入HCl酸化，將得到的反應(yīng)液過第二 C18柱；再用85-95°C氮氣流吹干第二 C18柱；用乙腈洗脫第二 C18柱，得到18F_-SFB反應(yīng)液；
[0015]S05:取溶解于DMF的醫(yī)用高分子材料，加入三乙胺和步驟S04中得到的18F—-SFB反應(yīng)液，于20-30°C反應(yīng)；冷卻后將反應(yīng)液加入盛有乙醚的離心管中，離心，棄上清夜；并再次加入乙醚洗滌并棄上清液，吹干所述離心管中的乙醚，管內(nèi)的沉淀即為所需的放射性核素標(biāo)記的醫(yī)用高分子材料。
[0016]所述步驟S05中，所述醫(yī)用高分子材料、三乙胺和18F-SFB反應(yīng)液的摩爾比為10-12:7-8:7-9 ο
[0017]所述步驟S02中，第一次所述以氮氣流混合溶液的步驟具體為每間隔200s以氮氣流將反應(yīng)液混合I次，每次5s ;第二次所述以氮氣流混合溶液的步驟具體為每間隔IOOs以氮氣流將溶液混合I次，每次5s。
[0018]所述步驟S03中，所述TBOH的濃度為lmol/L。
[0019]所述步驟S04中，所述步驟S04中，所述含有TSTU的乙腈溶液中TSTU的濃度為12_15mg/mL0
[0020]所述步驟S05中，所述離心的轉(zhuǎn)速為12000-15000rpm。[0021]本發(fā)明還公開了一種根據(jù)所述的方法制備得到的放射性核素標(biāo)記的醫(yī)用高分子材料。
[0022]本發(fā)明還公開了一種PET示蹤劑，為所述的放射性核素標(biāo)記的醫(yī)用高分子材料。
[0023]本發(fā)明還公開了所述的PET示蹤劑在醫(yī)用高分子材料對腫瘤的靶向性和代謝研究領(lǐng)域中的應(yīng)用。
[0024]本發(fā)明的上述技術(shù)方案相比現(xiàn)有技術(shù)具有以下優(yōu)點:
[0025](I)本發(fā)明所述的標(biāo)記醫(yī)用高分子材料的方法，采用離心析晶的方法分離純化標(biāo)記的醫(yī)用高分子材料，離心后得到的產(chǎn)品為固體；上述方法有效避免了現(xiàn)有技術(shù)中色譜法操作繁瑣，導(dǎo)致放射性核素的衰變量增加；且會殘留有機溶劑的問題；
[0026](2)本發(fā)明所述的標(biāo)記醫(yī)用高分子材料的方法，采用離心析晶的方法得到的產(chǎn)品純度高，可以達到95%以上。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0027]為了使本發(fā)明的內(nèi)容更容易被清楚的理解，下面結(jié)合附圖，對本發(fā)明作進一步詳細的說明，其中，
[0028]圖1是本發(fā)明所述PET-MF-2V-1T-1型氟多功能合成模塊的結(jié)構(gòu)示意圖；
[0029]圖2是本發(fā)明所述實施例1用離心方法純化制備得到的18F_標(biāo)記的醫(yī)用高分子材料的HPLC質(zhì)控分析圖譜；
[0030]圖3是本發(fā)明所述實施例1用制備型HPLC純化制備的18F_標(biāo)記的醫(yī)用高分子材料的純化圖譜；
[0031]圖4為實施例1制備得到的18F_標(biāo)記的醫(yī)用高分子材料注射IOmin后掃描圖；
[0032]圖5為同一只荷瘤鼠注射實施例1制備得到的18F-標(biāo)記的醫(yī)用高分子材料Ih后的掃描圖。
【具體實施方式】
[0033]實施例1
[0034]本實施例所制備的18F_標(biāo)記的含氨基的、分子量為4000的醫(yī)用高分子材料的制備過程包括如下步驟:
[0035]SOl:通過18O (p，n) 18F反應(yīng)生成無載體18F_，并將其富集在QMA柱上，用含K2CO3/K2,2,2的乙腈溶液將18 洗脫到第一反應(yīng)管，通入氮氣加熱，將溶液蒸干；向所述反應(yīng)管中加入乙腈2mL，通入氮氣加熱，將溶液蒸干，冷卻第一反應(yīng)管至40°C ；
[0036]S02:向所述第一反應(yīng)管中加入含有SFB前體的乙腈溶液，116°C反應(yīng)600s，每200s用氮氣流將溶液混合I次，每次5s ;向反應(yīng)管中加入0.5mL0.5mol/L的NaOH，90°C反應(yīng)水解300s，每IOOs用氮氣流將溶液混合I次，每次5s ;用7.5mL0.lmol/L的HCl和1.5mL乙腈的混合溶液中和堿，得到18F—-FBA反應(yīng)液；
[0037]S03:將步驟S02中得到的所述18F__FBA反應(yīng)液過第一 C18柱；用90°C氮氣流干燥第一 C18柱，用2mL無水乙腈將第一 C18柱上的18F__FBA洗脫到第二反應(yīng)管中，向管中通入氮氣并加熱，共沸、除水；然后加入40uL_lmol/L的氫氧化四丙基銨TBOH的水溶液，通氮氣并加熱，將所述第二反應(yīng)管內(nèi)液體蒸干，冷卻所述第二反應(yīng)管至40°C ；[0038]S04:向所述第二反應(yīng)管中加入lmL13mg/mL的含有TSTU的乙腈溶液，90°C下密封反應(yīng)300s ;再加入5mL0.lmol/L的HCl酸化，將得到的反應(yīng)液過第二 C18柱；再用90°C氮氣流吹干第二 C18柱；用2mL乙腈洗脫第二 C18柱，得到18F__SFB反應(yīng)液；
[0039]S05:取50 μ L10mg/mL的溶解于DMF的醫(yī)用高分子材料，加入10 μ L三乙胺和步驟S04中得到的18F—-SFB反應(yīng)液0.2mL(所述醫(yī)用高分子材料、三乙胺和18F-SFB的摩爾比為11:7:8)，25°C反應(yīng)30分鐘；冷卻lmin，將反應(yīng)液加入盛有4ml乙醚的離心管中，搖晃均勻，在13000rpm轉(zhuǎn)速下離心5分鐘，棄上清液；向所述離心管中再次加入2ml乙醚，搖晃洗滌后倒掉上層清液，用熱的吹風(fēng)機吹干所述離心管中的乙醚，管內(nèi)的沉淀即為放射性核素18F-標(biāo)記的醫(yī)用高分子材料。
[0040]實施例2
[0041]本實施例所制備的18F-標(biāo)記的含氨基的、分子量為5000的醫(yī)用高分子材料的制備過程包括如下步驟:
[0042]SOl:通過18O (p，n) 18F反應(yīng)生成無載體18F_，并將其富集在QMA柱上，用含K2CO3/K2,2,2的乙腈溶液將18F-洗脫到第一反應(yīng)管，通入氮氣加熱，將溶液蒸干；向所述反應(yīng)管中加入乙腈，通入氮氣加熱，將溶液蒸干，冷卻第一反應(yīng)管至35°C ；
[0043]S02:向所述第一反應(yīng)管中加入含有SFB前體的乙腈溶液，110°C反應(yīng)600s，每200s用氮氣流將溶液混合I次，每次5s ;向反應(yīng)管中加入0.25mLlmol/L的NaOH，85°C反應(yīng)水解300s，每IOOs用氮氣流將溶液混合I次，每次5s ;用7.5mL0.lmol/L的HCl和1.5mL乙腈的混合溶液中和堿，得到18F—-FBA反應(yīng)液；
[0044]S03:將步驟S02中得到的所述18F—-FBA反應(yīng)液過第一 C18柱；用85°C氮氣流干燥第一 C18柱，用2mL無水乙腈將第一 C18柱上的18F__FBA洗脫到第二反應(yīng)管中，向管中通入氮氣并加熱，共沸、除水；然后加入45uL_lmol/L的氫氧化四丙基銨TBOH的水溶液，通氮氣并加熱，將所述第二反應(yīng)管內(nèi)液體蒸干，冷卻所述第二反應(yīng)管至35°C ；
[0045]S04:向所述第二反應(yīng)管中加入12mg/mL的TSTU的乙腈溶液，85°C下密封反應(yīng)300s ;再加入5mL0.lmol/L的HCl，將得到的反應(yīng)液過第二 C18柱；再用85°C氮氣流吹干第二 C18柱；用2mL乙腈洗脫第二 C18柱，得到18F—-SFB反應(yīng)液；
[0046]S05:取70 μ L7mg/mL的溶解于DMF的醫(yī)用高分子材料，加入13 μ L三乙胺和步驟S04中得到的18F—-SFB反應(yīng)液0.2mL(所述醫(yī)用高分子材料、三乙胺和18F-SFB的摩爾比為10:8:7)，20°C反應(yīng)40分鐘；冷卻，將反應(yīng)液加入盛有4ml乙醚的離心管中，搖晃均勻，在12000rpm轉(zhuǎn)速下離心5分鐘,倒掉上層清夜；向所述離心管中再次加入2ml乙醚,搖晃洗滌后倒掉上層清液，用熱的吹風(fēng)機吹干所述離心管中的乙醚，管內(nèi)的沉淀即為放射性核素18F_標(biāo)記的醫(yī)用高分子材料。
[0047]實施例3
[0048]本實施例所制備的18F_標(biāo)記的含氨基的、分子量為4000的醫(yī)用高分子材料的制備過程包括如下步驟:
[0049]SOl:通過18O (p，n) 18F反應(yīng)生成無載體18F_，并將其富集在QMA柱上，用含K2CO3/K2,2,2的乙腈溶液將18F-洗脫到第一反應(yīng)管，通入氮氣加熱，將溶液蒸干；向所述反應(yīng)管中加入乙腈，通入氮氣加熱，將溶液蒸干，冷卻第一反應(yīng)管至45°C ；
[0050]S02:向所述第一反應(yīng)管中加入含有SFB前體的乙腈溶液，120°C反應(yīng)600s，每200s用氮氣流將溶液混合I次，每次5S ;向反應(yīng)管中加入0.5mL0.5mol/L的NaOH，95°C反應(yīng)水解300s，每IOOs用氮氣流將溶液混合I次，每次5s ;用2.5mL0.3mol/L的HCl和1.5mL乙腈的混合溶液中和堿，得到18F—-FBA反應(yīng)液；[0051]S03:將步驟S02中得到的所述18F_-FBA反應(yīng)液過第一 C18柱；用95°C氮氣流干燥第一 C18柱，用2mL無水乙腈將第一 C18柱上的18F__FBA洗脫到第二反應(yīng)管中，向管中通入氮氣并加熱，共沸、除水；然后加入50uL_lmol/L的氫氧化四丙基銨TBOH的水溶液，通氮氣并加熱，將所述第二反應(yīng)管內(nèi)液體蒸干，冷卻所述第二反應(yīng)管至45°C ；
[0052]S04:向所述第二反應(yīng)管中加入0.9mL15mg/mL的TSTU的乙腈溶液,95°C下密封反應(yīng)300s ;再加入5mL0.lmol/L的HCl，將得到的反應(yīng)液過第二 C18柱；再用95°C氮氣流吹干第二 C18柱；用2mL乙腈洗脫第二 C18柱，得到18F__SFB反應(yīng)液；
[0053]S05:m45yL13mg/mL的溶解于DMF的醫(yī)用高分子材料，加入15L三乙胺和步驟
S04中得到的18F—-SFB反應(yīng)液0.3mL(所述醫(yī)用高分子材料、三乙胺和18F-SFB的摩爾比為12:8:9)，30°C反應(yīng)20分鐘；冷卻，將反應(yīng)液加入盛有4ml乙醚的離心管中，搖晃均勻，在15000rpm轉(zhuǎn)速下離心3分鐘,倒掉上層清夜；向所述離心管中再次加入2ml乙醚,搖晃洗滌后倒掉上層清液，用熱的吹風(fēng)機吹干所述離心管中的乙醚，管內(nèi)的沉淀即為放射性核素18F_標(biāo)記的醫(yī)用高分子材料。
[0054]實施例4
[0055]本實施例所制備的具有18F—-SFB-醫(yī)用高分子材料結(jié)構(gòu)的醫(yī)用高分子材料是采用如說明書附圖1所示的PET-MF-2V-1T-1型氟多功能合成模塊，對所述醫(yī)用高分子材料進行18F標(biāo)記，具體制備工藝如下:
[0056]UQAM柱活化:用IOml (0.5M)的NaHC03溶液沖洗QAM柱，再用20ml水沖洗，然后吹干；A柱活化(C18柱):先用IOml乙腈沖洗，后用7.5ml (0.1M)的HCl和2.5ml乙腈沖洗，然后吹干柱活化(C18柱):先用IOml甲醇沖洗，再用20ml水沖洗，吹干；
[0057]2,BI反應(yīng)管中加入1.5ml含K2C03/K2，2，2的乙腈溶液；B2反應(yīng)管中加入2.0ml超干燥的乙腈溶液；B3反應(yīng)管中加入IOmg SFB前體和Iml乙腈；B4反應(yīng)管中加入0.5ml(0.5M)的NaOH溶液；B5反應(yīng)管中加入7.5ml(0.1M)的HCl和1.5ml乙腈；B6反應(yīng)管中加入2.5ml乙腈溶液；B7反應(yīng)管中加入12mg TSTU和Iml超干燥的乙腈溶液；B8反應(yīng)管中加入0.1M的HCl溶液5ml ；B9反應(yīng)管中加入2ml乙腈；3、傳靶:由180 (p，n) 18F反應(yīng)生成的無載體18F(232mCi)富集在QMA柱上；
[0058]4、淋洗:開始洗脫，打開六通閥VI，用Iml K2C03/K2；2；2的乙腈溶液將18F_洗脫進RVl號反應(yīng)管中，QMA殘留18F- (5mCi)。
[0059]5、干燥:5分鐘后依次開V9、V8，116°C蒸發(fā)干燥除水；三分鐘后打開V5，加入
2.0ml超干燥的乙腈溶液，116°C蒸發(fā)二次干燥除水。
[0060]6、親核反應(yīng):干燥完成后，打開Pl冷卻，打開V3，加入IOmg SFB前體和Iml乙腈，開關(guān)數(shù)次后關(guān)V3，開V8鼓氣攪拌，關(guān)V8，V9。90°C下密閉反應(yīng)10min,每分鐘開V9，V8通氣5s后關(guān)V8，V9，關(guān)H1，停止加熱，開Pl冷卻。開V9，V4加0.5ml (0.5M)的NaOH溶液，關(guān)V4，開V8鼓氣數(shù)秒，關(guān)V8，V9。90°C下密閉反應(yīng)5min，每分鐘開V9，V8通氣5s后關(guān)V8，V9。關(guān)H1，停止加熱，開Pl冷卻。開V9，V5加7.5ml (0.1M)的HCl和1.5ml乙腈，關(guān)V5，開V8鼓氣數(shù)秒鐘。[0061]7、水洗:第一步反應(yīng)結(jié)束后，關(guān)V10，V7，V8，V3，傳至第一根C18柱，肼63.7mCi。關(guān)V3，V8，V7，V10。開V9，V4，加乙腈3ml至I號反應(yīng)管，開數(shù)次后關(guān)V4，V9。開V14，V16，V7，V8, V4 洗脫，得到 24.8mCi。
[0062]8、水洗:總共有38.9mCi入2號反應(yīng)管，所述2號反應(yīng)管在未傳18F_之前已經(jīng)加入 lmol/L 的 40uL TBOH 的水溶液。關(guān) V6, V8, V7, V16, V14。
[0063]開V14，V16，V21，設(shè)置116°C，開H2加熱干燥。，關(guān)H2，停止加熱，開P2冷卻至48°C，開V14，V11加N，N-四甲基脲四氟硼酸鹽TSTU (12mg，0.75ml)，開關(guān)數(shù)次后關(guān)VII，開V16，V21鼓氣。關(guān)V21，V16，V14。設(shè)置90°C，開H2，加熱5分鐘，每分鐘開V14，V16，V21通氣5s后關(guān)V21，V16，V14。關(guān)H2，停止加熱，開P2冷卻至48°C，開V14，V12加入0.1M的HCl溶液 5ml，開 V14，V16, V21 鼓氣后關(guān) V21，V16，V14。開 V17，V15, V16, V12 轉(zhuǎn)移至 2 號 C18，得到 50.4mCi。關(guān) V12，V16，V15，V17。開 V14，V13，加 2ml 乙腈，開關(guān)數(shù)次后關(guān) V13，V14。開V15，V16，V13 洗脫，肼 21.7mCi。總產(chǎn)品:28.7mCi。
[0064]9、取50ul高分子I儲備液，加入IOul重蒸三乙胺和0.2mlSFB乙腈溶液中，25°C反應(yīng)30分鐘。冷卻一分鐘，將反應(yīng)液加入盛有4ml乙醚的離心管中，搖晃均勻，在13000rpm轉(zhuǎn)速下離心5分鐘，將上層清夜倒掉；離心管中再加入2ml乙醚洗滌，搖晃洗滌，然后倒掉上層有機液，管內(nèi)的有機溶劑用熱的吹風(fēng)機吹干，管內(nèi)的沉淀即為放射性核素18f_標(biāo)記的醫(yī)用高分子材料。
[0065]實施例518F_標(biāo)記的醫(yī)用高分子材料的HPLC質(zhì)控分析
[0066]對實施例1制備得到的18F_標(biāo)記的醫(yī)用高分子材料進行HPLC質(zhì)控分析，所用的檢測條件為:溫度T=25°C，波長=254nm，其流速及流動相如表1所示。
[0067]表1HPLC質(zhì)控分析的條件
【權(quán)利要求】
1.一種放射性核素標(biāo)記的醫(yī)用高分子材料，其特征在于，其結(jié)構(gòu)式為18f_-sfb-醫(yī)用高 分子材料，所述醫(yī)用高分子材料為分子量為4000-5000g/mol的含有裸露的_NH2的樹枝狀 大分子。
2.一種制備權(quán)利要求1所述的放射性核素標(biāo)記的醫(yī)用高分子材料的方法，其特征在 于，包括如下步驟：，501:通過180 (p，n)18F反應(yīng)生成無載體18F_，并將其富集在QMA柱上，用含K2C03/K2，2，2 的乙腈溶液將，18f_洗脫到第一反應(yīng)管中，通入氮氣加熱并將溶液蒸干；向所述第一反應(yīng)管 中加入乙腈，并通入氮氣加熱，將溶液蒸干，冷卻第一反應(yīng)管至35-45°C ；，502:向所述第一反應(yīng)管中加入含有SFB前體的乙腈溶液，控制溫度110-120°C反應(yīng) 500-600S,并間歇性的以氮氣流將溶液混合；隨后向反應(yīng)管中加入Na0H，85-95°C反應(yīng)水解 300-400S，并間歇性的以氮氣流將溶液混合；水解后，用HC1和乙腈的混合溶液中和堿，得 到18F_-FBA反應(yīng)液；，503:將步驟S02中得到的所述18F_-FBA反應(yīng)液過第一 C18柱；用90°C氮氣流干燥第一 C18柱，并用無水乙腈將C18柱上的18F_-FBA洗脫到第二反應(yīng)管中，向所述第二反應(yīng)管中通 入氮氣并加熱除水；然后加入氫氧化四丙基銨TB0H的水溶液，通氮氣并加熱將所述第二反 應(yīng)管內(nèi)液體蒸干，冷卻所述第二反應(yīng)管至35-45°C ；，504:向所述第二反應(yīng)管中加入含有TSTU的乙腈溶液，85-95°C下密封反應(yīng)300s ;再加 入HC1酸化，將得到的反應(yīng)液過第二 C18柱；再用85-95°C氮氣流吹干第二 C18柱；用乙腈 洗脫第二 C18柱，得到18F_-SFB反應(yīng)液；，505:取溶解于DMF的醫(yī)用高分子材料，加入三乙胺和步驟S04中得到的18F__SFB反應(yīng) 液，于20-30°C反應(yīng)；冷卻后將反應(yīng)液加入盛有乙醚的離心管中，離心，棄上清夜；并再次加 入乙醚洗滌并棄上清液，吹干所述離心管中的乙醚，管內(nèi)的沉淀即為所需的放射性核素標(biāo) 記的醫(yī)用高分子材料。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的放射性核素標(biāo)記的醫(yī)用高分子材料的方法，其特征在于，所 述步驟S05中，所述醫(yī)用高分子材料、三乙胺和18F-SFB反應(yīng)液的摩爾比為10-12:7-8:7_9。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的放射性核素標(biāo)記的醫(yī)用高分子材料的方法，其特征在于，所 述步驟S02中，第一次所述以氮氣流混合溶液的步驟具體為每間隔200s以氮氣流將反應(yīng)液 混合1次，每次5s ;第二次所述以氮氣流混合溶液的步驟具體為每間隔100s以氮氣流將溶 液混合1次，每次5s。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的放射性核素標(biāo)記的醫(yī)用高分子材料的方法，其特征在于，所 述步驟S03中，所述TB0H的濃度為lmol/L。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的放射性核素標(biāo)記的醫(yī)用高分子材料的方法，其特征在于，所 述步驟S04中，所述步驟S04中，所述含有TSTU的乙腈溶液中TSTU的濃度為12_15mg/mL。
7.根據(jù)權(quán)利要求2-6任一所述的放射性核素標(biāo)記的醫(yī)用高分子材料的方法，其特征在 于，所述步驟S05中，所述離心的轉(zhuǎn)速為12000-15000rpm。
8.根據(jù)權(quán)利要求2-7任一所述的方法制備得到的放射性核素標(biāo)記的醫(yī)用高分子材料。
9.一種PET示蹤劑，其特征在于，為權(quán)利要求1或8所述的放射性核素標(biāo)記的醫(yī)用高分子材料。
10.權(quán)利要求8或9所述的PET示蹤劑在醫(yī)用高分子材料對腫瘤的靶向性和代謝研究 領(lǐng)域中的應(yīng)用。
【文檔編號】A61P35/00GK103495188SQ201310456799
【公開日】2014年1月8日 申請日期:2013年9月29日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月29日
【發(fā)明者】劉強, 李新平, 顏成龍, 徐建鋒, 瞿凌晨, 王燕 申請人:無錫江原安迪科分子核醫(yī)學(xué)研究發(fā)展有限公司