一種基于3d打印的生物兼容性超聲造影劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種基于3D打印的生物兼容性超聲造影劑，該超聲造影劑由凝膠為主要成分組成外膜，外膜中填充有氣體。本發(fā)明還公開(kāi)了上述超聲造影劑的制備方法。本發(fā)明的超聲造影劑能夠形成穩(wěn)定的微球，具有良好的生物兼容性和良好的聲學(xué)響應(yīng)性質(zhì)，載藥能力強(qiáng)，可以作為超聲造影劑、藥物載體和制劑。通過(guò)控制微球薄壁的尺寸，能夠控制藥物的釋放速度。同時(shí)，本發(fā)明還提供了超聲造影劑的制造方法，該方法具有簡(jiǎn)單，方便和生產(chǎn)效率高的優(yōu)點(diǎn)，可控制造影劑的尺寸，微球粒徑均一性好。
【專利說(shuō)明】一種基于3D打印的生物兼容性超聲造影劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及超聲造影劑制備【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其是涉及一種基于3D打印的生物兼容性超聲造影劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]隨著社會(huì)的發(fā)展，人們?cè)絹?lái)越關(guān)心自己的身體狀況，經(jīng)常會(huì)去醫(yī)院做身體檢查，檢查時(shí)要用到成像技術(shù)，因此發(fā)展無(wú)創(chuàng)可視化的成像技術(shù)越來(lái)越受到科學(xué)界的關(guān)注和重視。1999年Weissleder等人提出分子影像學(xué)的概念，即活體狀態(tài)下在細(xì)胞和分子水平對(duì)生物過(guò)程進(jìn)行定性和定量研究，這是傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)影像技術(shù)與分子生物學(xué)等學(xué)科相結(jié)合而誕生的新興學(xué)科。分子影像學(xué)發(fā)展至今，已被美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)評(píng)為未來(lái)最具有發(fā)展?jié)摿Φ?0個(gè)醫(yī)學(xué)科學(xué)前沿領(lǐng)域之一，被譽(yù)為21世紀(jì)的醫(yī)學(xué)影像學(xué)。
[0003]隨著超聲診斷成像技術(shù)如二次諧波、觸發(fā)顯像等的發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)微小的氣泡能夠有效改善超聲圖像的對(duì)比質(zhì)量，由此發(fā)展出中間含氣的微泡形式存在的超聲微泡造影劑，隨著造影劑制備技術(shù)的完善，其在臨床中得到了廣泛的應(yīng)用。超聲造影劑用于增強(qiáng)心肌、肝、腎、腦等實(shí)質(zhì)器官的二維超聲影像和血流多普勒信號(hào)，增加組織對(duì)比度，提高影像定性定位的能力，大大提高對(duì)各種組織病變的診斷正確率，明顯提高超聲對(duì)于病變區(qū)形態(tài)和類型分辨能力，增強(qiáng)超聲診斷的敏感性和特異性。
[0004]目前國(guó)外FDA批準(zhǔn)臨床應(yīng)用的超聲造影劑有:以白蛋白為泡膜結(jié)構(gòu)的Albunex和Optison,以糖類為泡膜結(jié)構(gòu)的Levovist,和以磷脂為泡膜結(jié)構(gòu)的Sonovue,其中我國(guó)衛(wèi)生部批準(zhǔn)臨床應(yīng)用的超聲造影劑是Sonovue。在國(guó)內(nèi)，處于臨床前研究階段的脂質(zhì)類超聲微泡造影劑有Cnuca，包括兩種亞型:一種為即用即溶型干粉微泡，一種為凍干微泡前體物質(zhì)。
[0005]近年來(lái)，超聲造影劑在治療超聲領(lǐng)域的應(yīng)用已經(jīng)開(kāi)始被研究。由于超聲造影劑中微氣泡可加強(qiáng)空化效應(yīng)，從而促進(jìn)超聲生物效應(yīng)，因此超聲造影劑在超聲溶栓、介導(dǎo)基因轉(zhuǎn)移、藥物輸送(drug delivery)和高強(qiáng)聚焦超聲(Hifu)等治療方向上也開(kāi)始研究。超聲造影劑的應(yīng)用范圍不斷擴(kuò)大，應(yīng)用價(jià)值不斷提升。
[0006]專利申請(qǐng)?zhí)枮镃N02133720.9的專利文獻(xiàn)公開(kāi)了一種脂質(zhì)體超聲造影劑，其成膜材料包括磷脂類分子、非離子表面活性劑、聚乙二醇4000、高滲糖或醇類；所述成膜材料中，磷脂類分子占有的比例為0.1-5重量％，非離子表面活性劑的比例為0.01-0.05重量％，高滲糖或醇類的比例為1-30重量％，聚乙二醇4000的比例為5-30重量％，其余為水溶液，每毫升成膜材料中加入生物活性氣體0.15-0.5ml。
[0007]專利申請(qǐng)?zhí)枮镃N200310122421.3的專利文獻(xiàn)公開(kāi)了一種以磷脂類成分為成膜材料的超聲造影劑組合物及其制備方法，該造影劑組合物由成膜材料和氟碳類惰性氣體組成，成膜材料由磷脂類成分、起泡劑、聚合物和穩(wěn)定劑組成，成膜材料中各組分的重量百分比，磷脂類成分為1% _10%，起泡劑為5% -15%，穩(wěn)定劑為0.5% -10%，聚合物為70% -90%，每一單位劑量中含有氟碳類惰性氣體的量為0.15-0.5ml。
[0008]專利申請(qǐng)?zhí)枮镃N200510057375.2的專利文獻(xiàn)公開(kāi)了使用機(jī)械振蕩的方法制備含氟碳?xì)怏w的微泡懸液，然后通過(guò)凍干方法去除懸液內(nèi)水份再導(dǎo)入氟碳?xì)怏w制備超聲微泡。該方法可用于制備多種超聲造影劑，包括常規(guī)增強(qiáng)組織顯影的超聲造影劑(脂類、白蛋白類、多聚體類、表面活性劑類等)、靶向超聲造影劑、納米級(jí)微泡超聲造影劑和兼藥物或基因革巴向載體的治療型超聲造影劑。
[0009]專利申請(qǐng)?zhí)枮镃N200710045636.8的專利文獻(xiàn)公開(kāi)了一種超聲造影劑的制備方法，先將制備液在原料瓶中經(jīng)過(guò)預(yù)熱，與氣體同時(shí)進(jìn)入均質(zhì)機(jī)進(jìn)行預(yù)混，低速旋轉(zhuǎn)研磨形成微球，將初步制備的微球液流入制備瓶，然后將初步制備的微球液再次注入均質(zhì)機(jī)進(jìn)行高速研磨，最后將形成的微球液流入分裝瓶，得到超聲造影劑。
[0010]專利申請(qǐng)?zhí)枮镃N200810217176.7的專利文獻(xiàn)公開(kāi)了一種以磷脂成分和糖脂成分為主要組成，包裹氣體后形成穩(wěn)定的復(fù)合脂膜微泡的超聲造影劑及其制備方法。將磷脂類成分加入到熱的乙醇溶液中溶解，轉(zhuǎn)入到含有糖脂的水溶液中，利用超聲、振蕩或攪拌作用使其充分混勻，形成粒徑均勻且物理性質(zhì)穩(wěn)定的乳狀溶液；然后利用減壓蒸發(fā)方法除去乳狀溶液中的乙醇，利用冷凍干燥方法得到復(fù)合脂膜凍干品；最后在復(fù)合脂膜凍干品中充入特定的氣體即得超聲造影劑。 [0011]上述專利文獻(xiàn)中所制備的超聲微泡組成材料均為磷脂成分，其它輔料略有不同，構(gòu)成成膜材料的成分較為單一，泡膜結(jié)構(gòu)較為單薄，存在許多不足或問(wèn)題，如:體內(nèi)循環(huán)時(shí)間較短，耐壓能力較差，穩(wěn)定性差，載藥空間較小，載藥能力較低等。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012]本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是針對(duì)現(xiàn)有超聲造影劑的不足之處，提供一種基于3D打印的生物兼容性超聲造影劑，其具備更好的穩(wěn)定性、耐壓性，生物兼容性和載藥能力。
[0013]本發(fā)明要解決的另一個(gè)技術(shù)問(wèn)題是要提供一種具備更好穩(wěn)定性、耐壓性、生物兼容性和載藥能力的超聲造影劑的制備方法，該方法能夠控制超聲造影劑的尺寸和薄壁尺寸，生產(chǎn)效率高，制造簡(jiǎn)單，方便。
[0014]為解決第一種技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供的技術(shù)方案為:
[0015]一種基于3D打印的生物兼容性超聲造影劑，該超聲造影劑由凝膠為主要成分組成球形外膜，所述球形外膜中填充有氣體。當(dāng)需要裝載藥物的超聲造影劑時(shí)，所述造影劑中還含有藥物成分。有些藥物在球形外膜中，有些在球內(nèi)部的空心部分。
[0016]所述凝膠成分可以是海藻酸鈉與氯化鈣的合成物，也可以是纖維蛋白與凝血酶的合成物。選擇海藻酸鈉與氯化鈣的合成物時(shí)，所述凝膠成分為海藻酸鈣，此時(shí)得到超聲造影劑強(qiáng)度較高，可滿足多種場(chǎng)合使用。選擇纖維蛋白與凝血酶的合成物作為凝膠成份時(shí)，生物兼容性較好。
[0017]所述氣體為空氣、氧氣、氮?dú)狻⒍趸?、六氟化硫氣體其中的一種或幾種。
[0018]為解決第二個(gè)技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供的技術(shù)方案如下:
[0019]一種基于3D打印的生物兼容性超聲造影劑的制備方法，其特征在于，包括:
[0020]步驟(a)配置氯化鈣溶液和海藻酸鈉溶液；
[0021]步驟(b)將步驟(a)中配置好的氯化鈣溶液倒入三維打印設(shè)備的貯液罐中，海藻酸鈉溶液倒入位于三維打印設(shè)備的噴頭正下方的攪拌器中；
[0022]步驟(C)利用三維打印設(shè)備，將氯化鈣溶液以微液滴的方式噴射到正下方的海藻酸鈉溶液中，同時(shí)攪拌海藻酸鈉溶液；
[0023]步驟(d)將步驟(C)打印完得到的海藻酸鈉溶液稀釋，過(guò)濾，將得到的微球在真空干燥，得到空心微球；
[0024]步驟(e)將步驟(d)得到的空心微球充入特定的氣體即得到超聲造影劑。
[0025]為便于得到適當(dāng)壁厚的超聲造影劑，作為優(yōu)選，所述氯化鈣溶液為質(zhì)量百分比濃度為1-3%的氯化鈣水溶液。氯化鈣水溶液濃度過(guò)高，形成的超聲造影劑顆粒外徑較大，無(wú)法滿足微米尺寸要求，且固化時(shí)間長(zhǎng)，制備效率第；氯化鈣水溶液的濃度較低，超聲造影劑的球壁過(guò)薄，無(wú)法滿足造影需要。
[0026]為得到適當(dāng)強(qiáng)度的超聲造影劑，作為優(yōu)選，所述海藻酸鈉溶液為質(zhì)量百分比濃度為0.5-0.7%的海藻酸鈉水溶液。海藻酸鈉水溶液濃度過(guò)低，形成的超聲造影劑的殼體孔隙率太大，強(qiáng)度不夠；海藻酸鈉水溶液濃度過(guò)高，海藻酸鈉粘度太大，導(dǎo)致氯化鈣微滴無(wú)法進(jìn)入到海藻酸鈉內(nèi)部，無(wú)法形成完成的球形結(jié)構(gòu)。
[0027]攪拌速度主要根據(jù)噴射速度、液滴大小確定，主要是確保前后兩滴液滴不在同一個(gè)位置重合，保證形成球狀顆粒。液滴大小主要有噴嘴的內(nèi)徑?jīng)Q定，利用現(xiàn)有技術(shù)的噴頭進(jìn)行打印時(shí)(噴頭內(nèi)經(jīng)一般為20-150微米，如有特殊要求，可以采用更小的噴頭)，作為優(yōu)選，步驟(C)中，噴射速度為1-60滴/秒，攪拌速度為10-30轉(zhuǎn)/分。具體參數(shù)可根據(jù)實(shí)際噴頭內(nèi)徑大小適當(dāng)調(diào)整。
[0028]為防止高溫干燥對(duì)造影劑的結(jié)構(gòu)造成不良影響，所述真空干燥溫度為30-40°C。
[0029]本發(fā)明的三維打印設(shè)備可選用現(xiàn)有三維打印設(shè)備，需要滿足打印噴頭噴出的液體一滴一滴的有序方式噴射。
[0030]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn):·[0031](I)本發(fā)明的超聲微球造影劑無(wú)毒副作用，生物兼容性好，外膜結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，載藥率高，薄壁尺寸可控，能控制藥物釋放速度，同時(shí)可控制造影劑的尺寸，微球粒徑均一性好，長(zhǎng)時(shí)間后，能夠在體內(nèi)自動(dòng)降解，不需要排出體外。
[0032](2)制造方法簡(jiǎn)單，方便，生產(chǎn)效率高，生產(chǎn)成本低。
[0033](3)具有很好的聲學(xué)響應(yīng)能力，能夠用作有效的超聲造影劑。
[0034](4)適用范圍廣，能用作藥物或基因的載體和制劑。
【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0035]圖1是本發(fā)明的一種基于3D打印的生物兼容性超聲造影劑制造流程示意圖。
[0036]圖2是本發(fā)明的三維打印設(shè)備的結(jié)構(gòu)示意圖。
[0037]圖3是本發(fā)明的微球形成示意圖。
[0038]其中:圖3 Ca)是微液滴還在噴頭下端的狀態(tài)；
[0039]圖3 (b)是微液滴剛進(jìn)入海藻酸鈉溶液的狀態(tài)；
[0040]圖3 (c)是微液滴形成影劑制微球的狀態(tài)。
[0041]圖中:I為噴頭，2為攪拌器，3為貯液罐。
【具體實(shí)施方式】
[0042]本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下:[0043]一種基于3D打印的生物兼容性超聲造影劑，由凝膠為主要成分組成外膜，外膜中填充有氣體。上述凝膠成分可以是海藻酸鈉與氯化鈣的合成物，其制備得到造影劑強(qiáng)度較好；也可以是纖維蛋白與凝血酶的合成物，由其制備得到的造影劑無(wú)毒性，生物兼容性高。
[0044]上述凝膠外膜中填充的氣體選自空氣、氧氣、氮?dú)狻⒍趸?、六氟化硫氣體其中的一種或幾種。
[0045]本發(fā)明以氯化鈣與海藻酸鈉反應(yīng)形成海藻酸鈣，用其作為外膜為實(shí)例，描述超聲造影劑的制造方法，該超聲造影劑的生物兼容性好，具有良好的穩(wěn)定性，而且無(wú)毒副作用，長(zhǎng)時(shí)間后，能夠在體內(nèi)自動(dòng)降解，不需要排出體外。
[0046]上述超聲造影劑的穩(wěn)定性和薄壁厚度可以通過(guò)改變氯化鈣與海藻酸鈉的濃度來(lái)實(shí)現(xiàn)，薄壁厚度直接影響了藥物的釋放速度，也會(huì)影響微球的穩(wěn)定性，微球的大小可以通過(guò)三維打印設(shè)備來(lái)改變和控制。
[0047]如圖1所示，上述基于3D打印的生物兼容性超聲造影劑的制造方法具體是這樣實(shí)現(xiàn)的:
[0048](a)將氯化鈣粉末和海藻酸鈉粉末分別溶解在去離子水中，配置2%的氯化鈣溶液和0.6%的海藻酸鈉溶液；
[0049](b)將步驟(a)中配置好的氯化鈣溶液倒入到如圖2所示的三維打印設(shè)備的貯液罐3中，海藻酸鈉溶液倒入到位于壓電式噴頭I (噴頭內(nèi)經(jīng)為60微米，液滴大小約為65微米)正下方的攪拌器2中；圖2所示的三維打印設(shè)備可選用現(xiàn)有的壓電式驅(qū)動(dòng)的三維打印設(shè)備；
[0050](C)利用已有的三維打印設(shè)備，讓貯液罐中的氯化鈣溶液在氣壓的作用下，通過(guò)管道流向壓電式噴頭1，壓電式噴 頭I經(jīng)過(guò)驅(qū)動(dòng)器的作用控制氯化鈣液體以微液滴的方式一滴一滴的有序的噴射到正下方的海藻酸鈉溶液中(約30滴/秒)，與此同時(shí)，需要低速攪拌(約為15rpm)海藻酸鈉溶液，防止前后兩個(gè)微球融合形成一個(gè)微球，產(chǎn)生大小不同的微球，即每個(gè)液滴形成一個(gè)微球，而且能保證每個(gè)微球的大小基本一樣，生產(chǎn)重復(fù)性也很高，在這個(gè)過(guò)程中，通過(guò)改變驅(qū)動(dòng)器的參數(shù)，可以控制噴頭噴射液滴的大小，從而控制微球的大小，也可以控制噴射的頻率，即控制生產(chǎn)效率；
[0051](d)將步驟(C)中打印完得到的含有微球的海藻酸鈉溶液用去離子水稀釋，然后用濾紙或過(guò)濾網(wǎng)過(guò)濾，收集得到中間部分為水溶液，外膜為海藻酸鈣凝膠的微球，最后將得到的微球在真空干燥箱中以35°C的溫度進(jìn)行干燥，得到中間部分為空氣的穩(wěn)定空心微球。
[0052](e)將步驟(d)中得到的空心微球裝入IOml西林瓶中，往瓶子充入特定的氣體，即得到超聲造影劑，封蓋保存。根據(jù)不同的需要，可以充入不同的氣體。
[0053]如圖3所示，是一個(gè)微球形成示意圖，氯化鈣溶液在壓電式噴頭I的作用下，以一微液滴的方式噴射到正下方的海藻酸鈉溶液中，圖3 (a)是微液滴還在噴頭I下端的狀態(tài)，接著微液滴就會(huì)落到下面的溶液中，圖3 (b)是微液滴剛進(jìn)入海藻酸鈉溶液的狀態(tài)，微液滴的外表面最先與海藻酸鈉溶液接觸，兩者通過(guò)化學(xué)反應(yīng)形成海藻酸鈣凝膠，形成一層凝膠球表面層，此時(shí)，由于這層凝膠球表面層的作用，海藻酸鈉與氯化鈣分離，因?yàn)槟z球表面層的孔間隙很小，所以海藻酸離子不能通過(guò)表面層進(jìn)入到微液滴內(nèi)部，而鈣離子能夠通過(guò)表面層進(jìn)入到海藻酸鈉溶液中，與海藻酸鈉繼續(xù)反應(yīng)，形成新的凝膠球表面層，包裹前面形成的凝膠層，反應(yīng)一直進(jìn)行，直到微液滴中的鈣離子全部與海藻酸鈉反應(yīng)，此時(shí)，形成中間部分為水溶液，外膜為海藻酸鈣凝膠的微球，如圖3 (c)所示。圖3 (c)中的虛線是原來(lái)滴下來(lái)的液滴的表面，經(jīng)過(guò)反應(yīng)后，變成微球的內(nèi)壁，實(shí)線是生成的微球的外表面。氯化鈣溶液的濃度決定了一滴微液滴中鈣離子的量，影響了最后海藻酸鈣的量，最終決定了微球的壁厚，即鈣離子越多，壁越厚，同時(shí)，海藻酸鈉溶液的濃度決定了反應(yīng)的快慢和凝膠的強(qiáng)度，海藻酸鈉溶液濃度越高，凝膠高度越高，微球穩(wěn)定性越好，但強(qiáng)度太高，不容易被破壞，不易于在定向藥物釋放方面的應(yīng)用，因此，可以根據(jù)需要，生產(chǎn)不同強(qiáng)度的微球，用于不同的場(chǎng)合。[0054]當(dāng)需要裝載藥物的超聲造影劑時(shí)，其基于3D打印的攜帶藥物的生物兼容性超聲造影劑的制造方法有兩種，方法一是這樣實(shí)現(xiàn)的:
[0055](a)將氯化鈣粉末和需要裝載的藥物一起溶解在去離子水中，配置得到混有藥物的2%的氯化鈣溶液，然后將海藻酸鈉粉末溶解在去離子水中，配置0.6%的海藻酸鈉溶液；
[0056](b)將步驟(a)中配置好的混有藥物的氯化鈣溶液倒入到如圖2所示的三維打印設(shè)備的貯液罐3中，海藻酸鈉溶液倒入到位于壓電噴頭I正下方的攪拌器2中；
[0057](C)利用已有的三維打印設(shè)備，讓貯液罐3中混有藥物的氯化鈣溶液在氣壓的作用下，通過(guò)管道流向噴頭，壓電噴頭I經(jīng)過(guò)驅(qū)動(dòng)器的作用控制氯化鈣液體以微液滴的方式一滴一滴的有序的噴射到正下方的海藻酸鈉溶液中，與此同時(shí)，需要低速攪拌海藻酸鈉溶液；
[0058](d)將步驟(C)中打印完得到的含有微球的海藻酸鈉溶液用去離子水稀釋，然后用濾紙或過(guò)濾網(wǎng)過(guò)濾，收集得到中間部分為含有藥物的水溶液，外膜為海藻酸鈣凝膠的微球，最后將得到的微球在真空干燥箱中以35°C的溫度進(jìn)行干燥，得到中間部分為空氣與藥物的混合物的穩(wěn)定微球。
[0059](e)將步驟(d)中得到載有藥物的微球裝入IOml西林瓶中，往瓶子充入特定的氣體，即得到攜帶藥物的超聲造影劑，封蓋保存。
[0060]方法二是這樣實(shí)現(xiàn)的:
[0061](a)將氯化鈣粉末和海藻酸鈉粉末分別溶解在去離子水中，配置2%的氯化鈣溶液和0.6%的海藻酸鈉溶液，配置混有藥物的去離子水溶液；
[0062](b)將步驟(a)中配置好的氯化鈣溶液倒入到如圖2所示的三維打印設(shè)備的貯液罐3中，海藻酸鈉溶液倒入到位于壓電噴頭I正下方的攪拌器2中；
[0063](c)利用已有的三維打印設(shè)備，讓貯液罐3中的氯化鈣溶液在氣壓的作用下，通過(guò)管道流向噴頭，壓電噴頭I經(jīng)過(guò)驅(qū)動(dòng)器的作用控制氯化鈣液體以微液滴的方式一滴一滴的有序的噴射到正下方的海藻酸鈉溶液中，與此同時(shí)，需要低速攪拌海藻酸鈉溶液；
[0064](d)將步驟(C)中打印完得到的含有微球的海藻酸鈉溶液用去離子水稀釋，然后用濾紙或過(guò)濾網(wǎng)過(guò)濾，收集得到中間部分為水溶液，外膜為海藻酸鈣凝膠的微球，接著將微球存放到混有藥物的去離子水溶液中，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間后，藥物滲透到微球內(nèi)部，用濾紙或過(guò)濾網(wǎng)再次過(guò)濾，收集得到中間部分為含有藥物的水溶液，外膜為海藻酸鈣凝膠的微球，最后將得到的微球在真空干燥箱中以35°C的溫度進(jìn)行干燥，得到中間部分為空氣與藥物的混合物的穩(wěn)定微球。
[0065]Ce)將步驟(d)中得到載有藥物的微球裝入IOml西林瓶中，往瓶子充入特定的氣體，即得到攜帶藥物的超聲造影劑，封蓋保存。[0066]對(duì)于本發(fā)明提供的攜帶藥物的超聲造影劑，通過(guò)將造影劑與藥物相結(jié)合，將藥物存放于造影劑的內(nèi)部，在造影劑的運(yùn)轉(zhuǎn)過(guò)程中，通過(guò)用聲像圖引導(dǎo)定位，用一定能量的超聲波在特定的位置破壞造影劑，實(shí)現(xiàn)藥物在靶組織的定向釋放。并且當(dāng)造影劑被破壞后，會(huì)產(chǎn)生“空化效應(yīng)”、“聲孔效應(yīng)”，可導(dǎo)致微血管破裂，增加血管通透性，使藥物在局部的釋放率明顯提聞。
[0067]目前臨床所用超聲微泡造影劑，體內(nèi)穩(wěn)定性欠佳，容易破裂，顯像時(shí)間短，僅持續(xù)幾分鐘，不便于病變的重復(fù)檢查，為了明確診斷，患者往往需多次接受造影劑，不但加重機(jī)體代謝負(fù)擔(dān)，也增加醫(yī)療費(fèi)用。因此`，本發(fā)明所述超聲造影劑有廣闊的應(yīng)用前景。
【權(quán)利要求】
1.一種基于3D打印的生物兼容性超聲造影劑，其特征在于，該超聲造影劑由凝膠為主要成分組成球形外膜，所述球形外膜中填充有氣體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于3D打印的生物兼容性超聲造影劑，其特征在于，所述凝膠為海藻酸鈣。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的基于3D打印的生物兼容性超聲造影劑，其特征在于，所述海藻酸鈣由氯化鈣與海藻酸鈉反應(yīng)得到。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于3D打印的生物兼容性超聲造影劑，其特征在于，所述凝膠為纖維蛋白與凝血酶的反應(yīng)得到。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于3D打印的生物兼容性超聲造影劑，其特征在于，所述氣體為空氣、氧氣、氮?dú)?、二氧化碳、六氟化硫氣體其中的一種或幾種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一權(quán)利要求所述的基于3D打印的生物兼容性超聲造影劑，其特征在于，所述造影劑中還含有藥物成分。
7.一種基于3D打印的生物兼容性超聲造影劑的制備方法，其特征在于，包括: 步驟(a)配置氯化鈣溶液和海藻酸鈉溶液； 步驟(b)將步驟(a)中配置好的氯化鈣溶液倒入三維打印設(shè)備的貯液罐中，海藻酸鈉溶液倒入位于三維打印設(shè)備的噴頭正下方的攪拌器中； 步驟(C)利用三維打印設(shè)備，將氯化鈣溶液以微液滴的方式噴射到正下方的海藻酸鈉溶液中，同時(shí)攪拌海藻酸鈉溶液； 步驟(d)將步驟(C)打印完得到的海藻酸鈉溶液稀釋，過(guò)濾，將得到的微球在真空干燥，得到空心微球；` 步驟(e)將步驟(d)得到的空心微球充入特定的氣體即得到超聲造影劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的基于3D打印的生物兼容性超聲造影劑的制備方法，其特征在于，所述氯化鈣溶液為質(zhì)量百分比濃度為1-3%的氯化鈣水溶液。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的基于3D打印的生物兼容性超聲造影劑的制備方法，其特征在于，所述海藻酸鈉溶液為質(zhì)量百分比濃度為0.5-0.7%的海藻酸鈉水溶液。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的基于3D打印的生物兼容性超聲造影劑的制備方法，其特征在于，步驟(c)中，噴射速度為1-60滴/秒，攪拌速度為10-30轉(zhuǎn)/分。
【文檔編號(hào)】A61K49/22GK103585645SQ201310496086
【公開(kāi)日】2014年2月19日 申請(qǐng)日期:2013年10月18日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月18日
【發(fā)明者】賀永, 邵惠鋒, 傅建中, 沈洪垚, 陳子辰 申請(qǐng)人:浙江大學(xué)