腦靶向o-去甲基文拉法辛酚酯類前藥及制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明為腦靶向O-去甲基文拉法辛酚酯類前藥及制備方法和用途，公開了一類腦靶向的式（Ι）化合物及其制備方法和用途，包括式（Ι）化合物及其鹽和藥物組合物的制備方法，其在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面的用途，R具體定義見說明書，式（Ι）化合物是含芳雜環(huán)取代基的1-〔2-（二甲基氨基）-1-（4-苯酚）乙基〕環(huán)己醇（O-去甲基文拉法辛，ODV）前藥，在體內(nèi)經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化為ODV發(fā)揮藥理作用，用于治療或輔助治療如抑郁癥等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
【專利說明】腦靶向O-去甲基文拉法辛酚酯類前藥及制備方法和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一類含芳雜環(huán)取代基的去甲基文拉法辛前藥(I )及其制備方法和用途，該類化合物在大腦內(nèi)具有較好的分布。本發(fā)明包括式(I )化合物及其鹽和藥物組合物的制備方法，其在治療或輔助治療如抑郁癥等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]去甲基文拉法辛(O-desmethylvenlafaxine, 0DV),化學(xué)名稱為 1-〔2_ (二甲基氨基)-1- (4-苯酚)乙基〕環(huán)己醇(II)，是文拉法辛(III)的活性代謝產(chǎn)物。與文拉法辛相同，ODV通過抑制5-羥色胺(5-HT)及去甲腎上腺素(NE)的重?cái)z取發(fā)揮藥理作用，臨床用于治療抑郁癥，強(qiáng)迫癥以及焦慮癥等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。ODV與M膽堿受體、α I腎上腺素受體、組胺受體等作用小，也不具有抑制單胺氧化酶的作用，因而避免或大大降低了因與這些受體相互作用而產(chǎn)生的副反應(yīng)，如口干、視力模糊、便秘、尿潴留、青光眼加劇、竇性心動過速、記憶功能障礙、體位性低血壓等。由于ODV是文拉法辛的代謝物，因此直接服用ODV治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有單一化合物原則的優(yōu)勢，有利于更好地調(diào)整劑量與療效，降低副作用，降低與其他藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)。
[0003]2008年2月29日，由Wyeth制藥公司開發(fā)的琥珀酸去甲基文拉法辛(Desvenlafaxine succinate, DVS)經(jīng)美國 FDA 批準(zhǔn)上市，商品名 PRISTIQ?,用于重度抑郁癥(MDD)的治療。研究表明，ODV在人體內(nèi)的最小有效劑量為50 mg/d，口服生物利用度大于80%，盡管如此仍有報(bào)道稱ODV不能滿足臨床需要(Liebowitzet al.BMC Psychiatry.2013, 13:94; Iwata N, et al.J Psychiatr Pract.2013, 19 (I): 5-14.)。因此，ODV 沒能在歐洲上市(Anonymous.Prescrire Int.2009; 18(103): 197)?；谝陨涎芯拷Y(jié)果，推測可能由于ODV在大腦內(nèi)分布較差，從而導(dǎo)致高劑量、高生物利用度、低療效。
[0004]前體藥物是指體外無活性或活性很小，進(jìn)入體內(nèi)后在酶或非酶作用下釋放母體藥物而發(fā)揮藥理作用的化合物。應(yīng)用前藥原理進(jìn)行藥物修飾的目的在于提高藥物口服生物利用度、提高祀向性、降低毒副反應(yīng)、延長藥物作用時(shí)間等(Stella VJ, et al.J Med Chem.1980， 23(12):1275-82)。
[0005]專利CN 1955159公開了系列ODV的酯類前藥，其中ODV的4-甲基苯甲酸酯(IV)具有較高的生物利用度，但是并未公開其在大腦內(nèi)的分布數(shù)據(jù)。基于以上研究事實(shí)，ODV在人體內(nèi)的口服生物利用度已經(jīng)高達(dá)80%以上，單純研究提高口服生物利用度的ODV前藥沒有較大意義。化合物(II )、(III)、(IV)的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下。
【權(quán)利要求】
1.一種腦靶O-去甲基文拉法辛酚酯類前藥及制備方法和用途，為一種式(I )化合物，其光學(xué)異構(gòu)體或生理可接受鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，其特征在于上述部分氫化的芳香取代基或芳雜環(huán)取代基為:
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物的鹽，其特征在于式(I )化合物的鹽為鹽酸鹽、琥珀酸鹽等生理上可接受的鹽。
4.權(quán)利要求1-3所述的化合物選自: 3，4-亞甲二氧基苯甲酸4 - [ 2-二甲胺基-1- (1-羥基環(huán)己基)-乙基]苯酯 2，3-二氫-1，4-苯并二噁烷-6-羧酸4 - [ 2-二甲胺基-1- (1-羥基環(huán)己基)-乙基]苯酯 以及上述化合物的光學(xué)異構(gòu)體和生理可接受鹽。
5.權(quán)利要求1-4任一所述化合物的藥物組合物，其生理可接受鹽或化學(xué)異構(gòu)體在制備防治或輔助治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用。
6.權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其給藥方式是通過口服、注射、透皮、粘膜、吸入途徑實(shí)現(xiàn)的。
7.權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其劑型包括普通劑型、緩釋、控釋、靶向、速釋。
【文檔編號】A61K31/357GK103570669SQ201310527939
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2013年10月31日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月31日
【發(fā)明者】顧景凱, 張揚(yáng), 楊艷, 趙森, 楊智超, 楊弘, 宿崇 申請人:吉林大學(xué)