一種萘普生結(jié)腸定位釋藥微丸及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種萘普生結(jié)腸定位釋藥微丸及其制備方法，屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】。上述微丸由丸芯，溶脹層，控釋層，腸溶層組成。采用流化床包衣方法制備的萘普生結(jié)腸定位釋藥微丸可保證藥物不在胃和小腸內(nèi)釋放，達(dá)到結(jié)腸定位釋藥的效果，從而降低萘普生對胃腸粘膜的刺激性，且工藝操作簡便可行，生產(chǎn)效率高、成本小，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)。
【專利說明】一種萘普生結(jié)腸定位釋藥微丸及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種萘普生結(jié)腸定位釋藥微丸及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]萘普生為非甾體抗炎藥，該品有抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用，為PG合成酶抑制劑。對于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、痛風(fēng)、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)(如關(guān)節(jié)、肌肉及腱)的慢性變性疾病及輕、中度疼痛如痛經(jīng)等，均有肯定療效。中等度疼痛可于服藥后I小時(shí)緩解，鎮(zhèn)痛作用可持續(xù)7小時(shí)以上。對于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及骨關(guān)節(jié)炎的療效，類似阿司匹林。然而萘普生對胃腸道的刺激性非常 之大，它能誘發(fā)粘膜病變或促進(jìn)消化性潰瘍的發(fā)生，對胃、十二指腸粘膜的完整性造成損害。因此，采用制劑學(xué)手段避免其胃腸刺激十分有必要。
[0003]關(guān)于萘普生的發(fā)明專利，中國專利CN1939293A公開了一種萘普生海藻酸鈣凝膠微丸，該微丸在胃液中不溶，從而避免了對胃的刺激，減少胃部的不良反應(yīng)。但是萘普生對十二指腸粘膜還是存在損傷的可能性。中國專利CN102989003A公開了一種口服萘普生-環(huán)糊精包合物的制備方法，通過制備成包合物提高萘普生的溶解性。該專利也談到對萘普生的胃腸刺激也有一定的改善，但其進(jìn)行工業(yè)化大生產(chǎn)還有一定難度。中國專利CN102000026A公開了一種萘普生口服微乳制劑的制備方法，由于微乳表面張力較低，可經(jīng)淋巴管吸收，從而克服肝臟的首過效應(yīng)。然而微乳制劑要加入大量的乳化劑，助乳化劑，這些輔料本身對胃腸粘膜有很大的刺激性。中國專利CN101411702A公開了一種鹽酸奈福泮萘普生鈉復(fù)方緩釋制劑的制備方法，這種制劑由鹽酸奈福泮緩釋微丸和萘普生鈉腸溶緩釋微丸按一定比例混合而成。中國專利CN1371683A公開了一種萘普生緩釋膠囊制劑的生產(chǎn)方法，采用在萘普生原料藥中加入羥丙甲纖維素、海藻酸鈉、丙烯酸3號(hào)樹脂，混合均勻，將丙烯酸3號(hào)樹脂、乙基纖維素、鄰苯二甲酸二乙酯溶于乙醇，再將二者混合均勻制粒，經(jīng)干燥后加滑石粉裝膠囊。
[0004]微丸作為一種多單元?jiǎng)┬?，具有傳統(tǒng)固體制劑所不可比擬的優(yōu)點(diǎn):口服后可大面積均勻分散在胃腸道，可以減少體內(nèi)吸收的個(gè)體差開，胃腸道刺激小。結(jié)腸定位釋藥的機(jī)制包括:pH依賴型，時(shí)間依賴型，酶促型或制成前體藥物達(dá)到結(jié)腸定位的效果，但每種機(jī)制都有其局限性。雖然文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)腸的PH會(huì)比小腸的高，但由于結(jié)腸內(nèi)的發(fā)酵產(chǎn)物，膽汁酸殘留及一些短鏈的脂肪酸的存在，會(huì)使結(jié)腸的PH降低到6左右，因此pH依賴型給藥系統(tǒng)，達(dá)到結(jié)腸定位釋藥的效果不是很好。同樣時(shí)間依賴型給藥系統(tǒng)也有其局限，雖然小腸的排空時(shí)間通常固定在3-4小時(shí)，但是胃的排空時(shí)間個(gè)體差異性非常大，這就造成了時(shí)間依賴型給藥系統(tǒng)可靠性差的缺陷。所以本發(fā)明結(jié)合PH依賴和時(shí)間依賴兩種機(jī)制來制備結(jié)腸定位釋藥微丸，使其達(dá)到結(jié)腸定位釋藥的目的，從而減少其對胃腸道的刺激。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的在于，提供一種萘普生結(jié)腸定位釋藥微丸及其制備方法，這種結(jié)腸定位微丸可有效的避免萘普生對胃腸黏膜的刺激性，使其更安全、有效的發(fā)揮臨床療效，其工藝操作簡易可行，縮短了生產(chǎn)周期，節(jié)省了生產(chǎn)成本，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)連續(xù)化大生產(chǎn)。
[0006]本發(fā)明是采用下述方案實(shí)現(xiàn)的:
[0007]本發(fā)明提供了一種萘普生結(jié)腸定位釋藥微丸，按重量計(jì)，其由40 %~95 %的載藥丸芯、10%~60%的溶脹層、10%~70%控釋層和5%~75%的腸溶層所制成。
[0008]優(yōu)選地，按重量計(jì)，所述載藥丸芯包括20%~80%萘普生和20%~80%的輔料。
[0009]更優(yōu)選地，所述輔料選自微晶纖維素、泊洛沙姆188、十二烷基硫酸鈉、單硬脂酸甘油酯、乳糖、聚維酮、交聯(lián)聚維酮、吐溫80、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、淀粉、低取代羥丙基纖維素、聚乙二醇中的一種或幾種。
[0010]優(yōu)選地，所述溶脹層由交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、淀粉、羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、吐溫80、十二烷基硫酸鈉、聚乙二醇6000、檸檬酸三丁酯、單硬脂酸甘油酯、檸檬酸三乙酯、硬脂酸鎂、癸二酸二丁酯、滑石粉、羥丙甲纖維素中的一種或幾種混合物所制成。
[0011]優(yōu)選地,所述控釋層由乙基纖維素水分散體surelease、乙基纖維素水分散體aquacoat、吐溫80、十二烷基硫酸鈉、羥丙甲纖維素、聚乙二醇6000、檸檬酸三丁酯、單硬脂酸甘油酯、檸檬酸三乙酯、硬脂酸鎂、癸二酸二丁酯、滑石粉中的一種或幾種混合物所制成。
[0012]優(yōu)選地，所述腸溶層由吐溫80、十二烷基硫酸鈉、聚乙二醇6000、檸檬酸三丁酯、單硬脂酸甘油酯、檸檬酸三乙酯、硬脂酸鎂、癸二酸二丁酯、滑石粉、PH大于6時(shí)溶解的各類型的丙烯酸樹脂中的一種或幾種混合物所制成。
[0013]本發(fā)明還提供了上述·萘普生結(jié)腸定位釋藥微丸的制備方法，所述載藥丸芯的上藥方式包括將萘普生以適宜的溶劑溶解后用流化床噴于空白丸芯上或?qū)⑤疗丈c輔料混合后，通過擠出滾圓方法制備載藥微丸。
[0014]優(yōu)選地，所述流化床制備工藝參數(shù)如下:
[0015]包衣溫度:20~80°C，鼓風(fēng)頻率:10~50Hz，噴槍噴氣壓力:0.05~0.6MPa
[0016]噴液速率:0.I ~IOml / min。
[0017]優(yōu)選地，所述溶劑為水、甲醇、丙酮、乙醇、氯仿、四氫呋喃中的一種或幾種組成。
[0018]優(yōu)選地，將所得微丸按照常規(guī)制劑方法制成膠囊劑或片劑。
[0019]本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)勢:
[0020]1、傳統(tǒng)的結(jié)腸定位釋藥制劑，例如僅通過pH敏感型材料包衣的結(jié)腸定位制劑，由于結(jié)腸內(nèi)的發(fā)酵產(chǎn)物，膽汁酸殘留及一些短鏈的脂肪酸的存在，會(huì)使結(jié)腸的PH降低到6左右，而且某些病理狀態(tài)也會(huì)導(dǎo)致結(jié)腸部位的PH值下降，這時(shí)藥物便會(huì)因包衣膜不能溶解而無法釋藥。若是僅通過運(yùn)用時(shí)滯的機(jī)理來達(dá)到結(jié)腸定位釋藥，由于胃排空時(shí)間差異很大，這就會(huì)導(dǎo)致結(jié)腸定位釋藥制劑的釋藥部位的改變。而本發(fā)明結(jié)合PH依賴和時(shí)滯兩種機(jī)制來制備結(jié)腸定位釋藥微丸，使其達(dá)到結(jié)腸定位釋藥的目的，從而減少其對胃腸道的刺激。
[0021]2、制備出的萘普生結(jié)腸定位釋藥微丸可以直接填裝于膠囊中或壓制成片劑應(yīng)用；或與含有其它藥物的微丸或粉末混合后填裝于膠囊中或者壓制成片劑應(yīng)用，可發(fā)展為多種劑型。
[0022]3、本發(fā)明生產(chǎn)工藝操作簡便可行，生產(chǎn)效率高、成本小，相對于前面專利里提到的將萘普生制成包合物和微乳制劑，更容易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)?！緦＠綀D】

【附圖說明】
[0023]圖1為三個(gè)不同批次的萘普生結(jié)腸定位釋藥微丸在pH為1.2的人工胃液中的釋放情況；
[0024]圖2為在人工胃液中分別溶出了 2、4、6小時(shí)后然后在pH為6.8的人工腸液中的
釋放情況。
【具體實(shí)施方式】
[0025]實(shí)施例1
[0026]處方:
[0027]溶脹層包衣液的配制:稱取羥丙甲纖維素lg，加入70mL熱水(80°C )溶解，后加入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5g，分散均勻后，加水至IOOmL即得。
[0028]控釋層包衣液的配制:取乙基纖維素水分散體包衣液(surelease) 50mL,加入朽1檬酸三乙酯3g，硬脂酸鎂1.5g，用勻漿機(jī)勻化10分鐘，加水至IOOmL即得。
[0029]腸溶層包衣液的配制:取尤特奇L1006.25g溶于80mL95%乙醇；取滑石粉1.25g和檸檬酸三丁酯0.63g加入適量95%乙醇，用勻漿機(jī)勻化10分鐘，然后倒入尤特其LlOO的溶液中，加95%乙醇至IOOmL即得。
[0030]流化床制備工藝參數(shù):包衣溫度35°C，鼓風(fēng)頻率27Hz，噴槍噴氣壓力0.25MPa，噴液速率4mI / min。
[0031]制備方法:取制備好的載藥丸芯10g，置于流化床料斗中，打開風(fēng)機(jī)和加熱裝置，使丸子處于流化狀態(tài)預(yù)熱一段時(shí)間，然后用事先配制好的溶脹層包衣液，控釋層包衣液和腸溶層包衣液對載藥丸芯依次包`衣。包衣完畢，使載藥微丸處于流化狀態(tài)下繼續(xù)沸騰一段時(shí)間，從而得到最終產(chǎn)物。
[0032]實(shí)施例2
[0033]處方:
[0034]溶脹層包衣液的配制:稱取羥丙基纖維素lg，加入70mL95%的乙醇溶解，后加入交聯(lián)羧甲基淀粉素鈉5g，分散均勻后，加95%乙醇至IOOmL即得。
[0035]控釋層包衣液的配制:取乙基纖維素水分散體包衣液(aquacoat) 50mL,加入癸二酸二丁酯3g，滑石粉1.5g，用勻漿機(jī)勻化10分鐘，加水至IOOmL即得。
[0036]腸溶層包衣液的配制:取尤特奇L30D5558.67g;取單硬酯酸甘油酯0.88g，吐溫801.08g和檸檬酸三乙酯1.76g加入適量水，用勻漿機(jī)勻化10分鐘，然后倒入尤特其L30D55的溶液中，加水至IOOmL即得。
[0037]流化床制備工藝參數(shù):包衣溫度50°C，鼓風(fēng)頻率18Hz，噴槍噴氣壓力0.6MPa，噴液速率 3ml / min。
[0038]制備方法:取制備好的載藥丸芯10g，置于流化床料斗中，打開風(fēng)機(jī)和加熱裝置，使丸子處于流化狀態(tài)預(yù)熱一段時(shí)間，然后用事先配制好的溶脹層包衣液，控釋層包衣液和腸溶層包衣液對載藥丸芯依次包衣。包衣完畢，使載藥微丸處于流化狀態(tài)下繼續(xù)沸騰一段時(shí)間，從而得到最終產(chǎn)物。
[0039]實(shí)施例3[0040]處方:
[0041]溶脹層包衣液的配制:稱取羥丙基纖維素lg，加入70mL熱水(80°C )溶解，后加入交聯(lián)聚維酮5g和0.5g十二烷基硫酸鈉,分散均勻后,加水至IOOmL即得。
[0042]控釋層包衣液的配制:稱取乙基纖維素水分散體包衣液(surelease) 25mL,加入聚乙二醇3g，硬脂酸鎂1.5g，用勻漿機(jī)勻化10分鐘，加水至IOOmL即得。
[0043]腸溶層包衣液的配制:取尤特奇L30D5529.33g;取硬脂酸鎂0.88g，十二烷基硫酸鈉1.08g和檸檬酸三乙酯1.76g加入適量水，用勻漿機(jī)勻化10分鐘，然后倒入尤特其L30D55的溶液中，加水至IOOmL即得。
[0044]流化床制備工藝參數(shù):包衣溫度45°C，鼓風(fēng)頻率22Hz，噴槍噴氣壓力0.2MPa，噴液速率 6ml / min。 [0045]制備方法:取制備好的載藥丸芯10g，置于流化床料斗中，打開風(fēng)機(jī)和加熱裝置，使丸子處于流化狀態(tài)預(yù)熱一段時(shí)間，然后用事先配制好的溶脹層包衣液，控釋層包衣液和腸溶層包衣液對載藥丸芯依次包衣。包衣完畢，使載藥微丸處于流化狀態(tài)下繼續(xù)沸騰一段時(shí)間，從而得到最終產(chǎn)物。
[0046]將制備好的微丸裝填于膠囊中，即得萘普生結(jié)腸定位釋藥膠囊。
[0047]實(shí)施例4
[0048]處方:
[0049]溶脹層包衣液的配制:稱取羥丙基纖維素2.0g，加入70mL熱水(80°C )溶解，后加入交聯(lián)聚維酮IOg和Ig吐溫80，分散均勻后，加水至IOOmL即得。
[0050]控釋層包衣液的配制:稱取乙基纖維素水分散體包衣液(aquacoat) 25mL,加入聚乙二醇1.5g，硬脂酸鎂1.0g，用勻漿機(jī)勻化10分鐘，加水至IOOmL即得。
[0051]腸溶層包衣液的配制:取尤特奇L1003.1g溶于80mL95%乙醇；取滑石粉0.6g和檸檬酸三丁酯0.33g加入適量95%乙醇，用勻漿機(jī)勻化10分鐘，然后倒入尤特其LlOO的溶液中，加95%乙醇至IOOmL即得。
[0052]流化床制備工藝參數(shù):包衣溫度35°C，鼓風(fēng)頻率28Hz，噴槍噴氣壓力0.1MPa,噴液速率 Iml / min。
[0053]制備方法:取制備好的載藥丸芯10g，置于流化床料斗中，打開風(fēng)機(jī)和加熱裝置，使丸子處于流化狀態(tài)預(yù)熱一段時(shí)間，然后用事先配制好的溶脹層包衣液，控釋層包衣液和腸溶層包衣液對載藥丸芯依次包衣。包衣完畢，使載藥微丸于流化狀態(tài)下繼續(xù)沸騰一段時(shí)間，從而得到最終產(chǎn)物。
[0054]將制備好的微丸與乳糖，預(yù)膠化淀粉，硬脂酸鎂均勻混合后壓片，即得萘普生結(jié)腸定位釋藥片劑。體外累積釋放度測定:
[0055]按照中國藥典2010版附錄XC中有關(guān)衆(zhòng)法規(guī)定進(jìn)行，轉(zhuǎn)速50rpm,水浴溫度37±0.5°C,分別按規(guī)定時(shí)間取樣,用0.45um微孔濾膜過濾,在331nm處測定吸光度值,按標(biāo)準(zhǔn)曲線求釋放量。
[0056]結(jié)果表明本發(fā)明所制備的微丸在pHl.2的人工胃液中10小時(shí)累積釋放率小于10%,且在人工胃液溶出2小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)后的微丸在PH6.8的人工腸液中的溶出沒有顯著性差異，時(shí)滯為3-4小時(shí)。說明本發(fā)明所制備的微丸能有效的達(dá)到結(jié)腸定位釋藥的目的。
【權(quán)利要求】
1.一種萘普生結(jié)腸定位釋藥微丸，其特征在于，按重量計(jì)，其由40%~95%的載藥丸芯、10%~60%的溶脹層、10%~70%控釋層和5%~75%的腸溶層所制成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的萘普生結(jié)腸定位釋藥微丸，其特征在于，按重量計(jì)，所述載藥丸芯包括20%~80%萘普生和20%~80%的輔料。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的萘普生結(jié)腸定位釋藥微丸，其特征在于，所述輔料選自微晶纖維素、泊洛沙姆188、十二烷基硫酸鈉、單硬脂酸甘油酯、乳糖、聚維酮、交聯(lián)聚維酮、吐溫80、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、淀粉、低取代羥丙基纖維素、聚乙二醇中的一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的萘普生結(jié)腸定位釋藥微丸，其特征在于，所述溶脹層由交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、淀粉、羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、吐溫80、十二烷基硫酸鈉、聚乙二醇6000、檸檬酸三丁酯、單硬脂酸甘油酯、檸檬酸三乙酯、硬脂酸鎂、癸二酸二丁酯、滑石粉、羥丙甲纖維素中的一種或幾種混合物所制成。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的萘普生結(jié)腸定位釋藥微丸，其特征在于，所述控釋層由乙基纖維素水分散體surelease、乙基纖維素水分散體aquacoat、吐溫80、十二烷基硫酸鈉、輕丙甲纖維素、聚乙二醇6000、檸檬酸三丁酯、單硬脂酸甘油酯、檸檬酸三乙酯、硬脂酸鎂、癸二酸二丁酯、滑石粉中的一種或幾種混合物所制成。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的萘普生結(jié)腸定位釋藥微丸，其特征在于，所述腸溶層由吐溫80、十二烷基硫酸鈉、聚乙二醇6000、檸檬酸三丁酯、單硬脂酸甘油酯、檸檬酸三乙酯、硬脂酸鎂、癸二酸二丁酯、滑石粉、PH大于6時(shí)溶解的各類型的丙烯酸樹脂中的一種或幾種混合物所制成。
7.權(quán)利要求1-6所述的萘普生結(jié)腸定位釋藥微丸的制備方法，其特征在于，所述載藥丸芯的上藥方式包括將萘普生以適宜的溶劑溶解后用流化床噴于空白丸芯上或?qū)⑤疗丈c輔料混合后，通過擠出滾圓方法制備載藥微丸。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的萘普生結(jié)腸定位釋藥微丸的制備方法，其特征在于，所述流化床制備工藝參數(shù)如下: 包衣溫度:20~80°C，鼓風(fēng)頻率:10~50Hz，噴槍噴氣壓力:(λ 05~0.6MPa， 噴液速率:0.1~IOml / min。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的萘普生結(jié)腸定位釋藥微丸的制備方法，其特征在于，所述溶劑為水、甲醇、丙酮、乙醇、氯仿、四氫呋喃中的一種或幾種組成。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的萘普生結(jié)腸定位釋藥微丸的制備方法，其特征在于，將所得微丸按照常規(guī)制劑方法制成膠囊劑或片劑。
【文檔編號(hào)】A61K9/30GK103705481SQ201310565639
【公開日】2014年4月9日 申請日期:2013年11月15日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月15日
【發(fā)明者】劉建平, 王畯霖, 闞淑玲 申請人:中國藥科大學(xué)