注射用10-羥基喜樹堿納米膠束及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種注射用10-羥基喜樹堿納米膠束及其制備方法，該注射用10-羥基喜樹堿納米膠束的原料按重量百分比計包括：0.5～3%的主藥、0.1～10%的載體、0.1～0.5%的多糖、5～20%的凍干支架劑和0.2～0.4%的NaCl，余量為水；該方法首先按上述原料重量百分比10-羥基喜樹堿、載體、多糖、凍干支架劑、NaCl和水，備用；將10-羥基喜樹堿、輔料和多糖加入無水乙醇中，55～65℃條件下減壓抽提乙醇，乙醇完全抽盡后，加入NaCl水溶液；加入水，旋轉(zhuǎn)保溫0.5～3h，得到注射用10-羥基喜樹堿納米膠束。利用12-羥基硬脂酸為載體的疏水段，以聚乙二醇為親水段，制備分子型即內(nèi)酯環(huán)沒有破壞的10-羥基喜樹堿。解決了用于臨床的羥基喜樹堿注射液進入體后部分轉(zhuǎn)化為內(nèi)酯型，導致療效降低的問題。
【專利說明】注射用10-羥基喜樹堿納米膠束及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術領域】，具體地指一種注射用10-羥基喜樹堿納米膠束及其制備方法。
【背景技術】
[0002]10-羥基喜樹喊是喜樹喊的衍生物，為拓撲異構酶I特異性抑制劑，通過抑制DNA超螺旋結(jié)構的解旋和再連接過程，導致單鏈和雙鏈DNA斷裂，導致細胞死亡。羥基喜樹堿是目前市場上常用的一種抗腫瘤藥物，主要用于肝癌，胃癌，大腸癌，肺癌，頭頸部腫瘤以及白血病的治療。
[0003]目前市售的10-羥基喜樹堿不溶于水，加入氫氧化鈉使該分子的內(nèi)酯環(huán)破裂，其抗腫瘤活性大大降低，因此將10-羥基喜樹堿制備成納米膠束，從而發(fā)揮了該藥物良好的抗腫瘤效果。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明所要解決的技術問題就是提供一種注射用10-羥基喜樹堿納米膠束及其制備方法。為解決上述技術問題，本發(fā)明提供的一種注射用10-羥基喜樹堿納米膠束，該注射用10-羥基喜樹堿納米膠束的原料按重量百分比計包括:0.5~3%的主藥、0.1~10%的載體、0.1~0.5%的多糖、5~20%的凍干支架劑和0.2~0.4%的NaCl，余量為水；其中，所述載體為12-羥基硬脂酸- 聚乙二醇或12-羥基硬脂酸-聚乙二醇與泊洛沙姆188和普朗尼克188中任意一種或兩種的組合。
[0005]進一步地，所述注射用10-羥基喜樹堿納米膠束的原料按重量百分比計包括:1~3%的主藥、0.5~10%的載體、0.1~0.5%的多糖、8~16%的凍干支架劑和0.2~0.4%的NaCl，余量為水；
[0006]再進一步地，所述多糖為硫酸軟骨素、茯苓多糖、黃芪多糖、透明質(zhì)酸、葡聚糖、黏多糖和幾丁質(zhì)中任意一種或幾種。
[0007]再進一步地，所述凍干保護劑為葡萄糖、半乳糖、蔗糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇和丙三醇中任意一種或幾種。
[0008]再進一步地，所述多糖為黃芪多糖和硫酸軟骨素中任意一種，所述凍干保護劑為葡萄糖和甘露醇中任意一種。
[0009]再進一步地，所述注射用10-羥基喜樹堿納米膠束的原料按重量百分比計包括:1%的10-羥基喜樹堿、10%的12-羥基硬脂酸-聚乙二醇、0.3%的黃芪多糖/硫酸軟骨素、12%的葡萄糖和/或甘露醇、0.3%的NaCl和82.3%的水；
[0010]本發(fā)明還提供了一種注射用10-羥基喜樹堿納米膠束制備方法，包括以下步驟:
[0011]I)按上述原料重量百分比10-羥基喜樹堿、載體、多糖、凍干支架劑、NaCl和水，備用；
[0012]2)按重量百分比將水分為5%和95%兩份，用5%的水溶解NaCl，得到NaCl水溶液；
[0013]3)將10-羥基喜樹堿加入無水乙醇中，并在55~65°C條件下攪拌溶解，10-羥基喜樹堿完全溶解后，加入輔料和多糖繼續(xù)攪拌，直至完全溶解；得到混合溶液；
[0014]4)步驟3)得到的混合溶液在55~65°C條件下減壓抽提乙醇，乙醇完全抽盡后，加入NaCl水溶液；
[0015]5)然后從常壓抽真空到0.05~0.1OMpa,維持10~20min，重復3~5次，
[0016]6)最后加入95%的水，在55~65°C、轉(zhuǎn)速為80~IOOrpm條件下旋轉(zhuǎn)保溫0.5~3h，得到注射用10-羥基喜樹堿納米膠束。
[0017]本發(fā)明的有益效果在于:
[0018]10-羥基喜樹堿不溶于水，難溶于有機溶劑，分子結(jié)構的a-羥基-sigma-內(nèi)酯結(jié)構在堿性條件下易開環(huán)，轉(zhuǎn)化成藥效只有原結(jié)構10~20 %的羧酸鹽結(jié)構。本發(fā)明利用12-羥基硬脂酸為載體的疏水段，以聚乙二醇為親水段，制備了分子型即內(nèi)酯環(huán)沒有破壞的10-羥基喜樹堿。從而解決了目前用于臨床的羥基喜樹堿注射液進入體后部分轉(zhuǎn)化為內(nèi)酯型，導致療效降低的問題。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0019]圖1為注射用10-羥基喜樹堿納米膠束制備的工藝流程圖
[0020]圖2為10-羥基喜樹堿標準曲線 【具體實施方式】
[0021]為了更好地解釋本發(fā)明，以下結(jié)合具體實施例進一步闡明本發(fā)明的主要內(nèi)容，但本發(fā)明的內(nèi)容不僅僅局限于以下實施例。
[0022]一種注射用10-羥基喜樹堿納米膠束，該注射用10-羥基喜樹堿納米膠束的原料按重量百分比計包括:0.5~3%的主藥、0.1~10%的載體、0.1~0.5%的多糖、5~20%的凍干支架劑和0.2~0.4%的NaCl，余量為水；其中，所述載體為12-羥基硬脂酸-聚乙二醇或12-羥基硬脂酸-聚乙二醇與泊洛沙姆188和普朗尼克188中任意一種或兩種的組合。
[0023]多糖為硫酸軟骨素、茯苓多糖、黃芪多糖、透明質(zhì)酸、葡聚糖、黏多糖和幾丁質(zhì)中任意一種或幾種。
[0024]凍干保護劑為葡萄糖、半乳糖、蔗糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇和丙三醇中任意一種或幾種。
[0025]一種注射用10-羥基喜樹堿納米膠束制備方法，包括以下步驟:
[0026]I)按上述原料重量百分比10-羥基喜樹堿、載體、多糖、凍干支架劑、NaCl和水，備用；
[0027]2)按重量百分比將水分為5%和95%兩份，用5%的水溶解NaCl，得到NaCl水溶液；
[0028]3)將10-羥基喜樹堿加入無水乙醇中，并在55~65 °C水浴條件下攪拌溶解，10-羥基喜樹堿完全溶解后，加入輔料和多糖繼續(xù)攪拌，直至完全溶解；得到混合溶液；
[0029]4)步驟3)得到的混合溶液在55~65°C水浴條件下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓抽提乙醇，乙醇完全抽盡后，加入NaCl水溶液；[0030]5)然后從常壓抽真空到0.05~0.1OMpa,維持10~20min，重復3~5次，
[0031]6)最后加入95%的水，在溫度為55~65°C、轉(zhuǎn)速為80~IOOrpm水浴條件下旋轉(zhuǎn)保溫0.5~3h，得到注射用10-羥基喜樹堿納米膠束。
[0032]以上述注射用10-羥基喜樹堿納米膠束的原料按重量百分比及其制備方法，設計注射用10-羥基喜樹堿 納米膠束配方如表1:
[0033]
【權利要求】
1.一種注射用10-羥基喜樹堿納米膠束，其特征在于:該注射用10-羥基喜樹堿納米膠束的原料按重量百分比計包括:0.5~3%的主藥、0.1~10%的載體、0.1~0.5%的多糖、5~20%的凍干支架劑和0.2~0.4%的NaCl，余量為水；其中，所述主藥為10-羥基喜樹堿；所述載體為12-羥基硬脂酸-聚乙二醇或12-羥基硬脂酸-聚乙二醇與泊洛沙姆188和普朗尼克188中任意一種或兩種的組合。
2.根據(jù)權利要求1所述注射用10-羥基喜樹堿納米膠束，其特征在于:所述注射用10-羥基喜樹堿納米膠束的原料按重量百分比計包括:1~3%的主藥、0.5~5%的載體、.0.1~0.5%的多糖、8~16%的凍干支架劑和0.2~0.4%的NaCl，余量為水。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的注射用10-羥基喜樹堿納米膠束，其特征在于:所述多糖為硫酸軟骨素、茯苓多糖、黃芪多糖、透明質(zhì)酸、葡聚糖、黏多糖和幾丁質(zhì)中任意一種或幾種。
4.根據(jù)權利要求1或2所述的注射用10-羥基喜樹堿納米膠束，其特征在于:所述凍干保護劑為葡萄糖、半乳糖、蔗糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇和丙三醇中任意一種或幾種。
5.根據(jù)權利要求3所述的注射用10-羥基喜樹堿納米膠束，其特征在于:所述凍干保護劑為葡萄糖、半乳糖、蔗糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇和丙三醇中任意一種或幾種。
6.根據(jù)權利要求3所述的注射用10-羥基喜樹堿納米膠束，其特征在于:所述多糖為黃芪多糖和硫酸軟骨素中任意一種或兩種。
7.根據(jù)權利要求4所述的注射用10-羥基喜樹堿納米膠束，其特征在于:所述凍干保護劑為葡萄糖和甘露醇中任意一種或兩種。
8.根據(jù)權利要求5所述的注射用10-羥基喜樹堿納米膠束，其特征在于:所述多糖為黃芪多糖和硫酸軟骨素中任意一種或兩種，所述凍干保護劑為葡萄糖和甘露醇中任意一種或兩種。
9.根據(jù)權利要求8所述的注射用10-羥基喜樹堿納米膠束，其特征在于:所述注射用10-羥基喜樹堿納米膠束的原料按重量百分比計包括:1%的10-羥基喜樹堿、3%的12-羥基硬脂酸-聚乙二醇、0.3%的黃芪多糖/硫酸軟骨素、6%的葡萄糖、12%的甘露醇和/或0.3%NaCl 和 82.3% 的水。
10.一種根據(jù)權利要求1所述的注射用10-羥基喜樹堿納米膠束制備方法，其特征在于:包括以下步驟: 1)按上述原料重量百分比10-羥基喜樹堿、載體、多糖、凍干支架劑、NaCl和水，備用； 2)按重量百分比將水分為5%和95%兩份，用5%的水溶解NaCl，得到NaCl水溶液； 3)將10-羥基喜樹堿加入無水乙醇中，并在55~65°C條件下攪拌溶解，10-羥基喜樹堿完全溶解后，加入輔料和多糖繼續(xù)攪拌，直至完全溶解；得到混合溶液； 4)步驟3)得到的混合溶液在55~65°C條件下減壓抽提乙醇，乙醇完全抽盡后，加入NaCl水溶液； 5)然后從常壓抽真空到0.05~0.1OMpa,維持10~20min，重復3~5次， 6)最后加入95%的水，在溫度為55~65°C、轉(zhuǎn)速為80~IOOrpm條件下旋轉(zhuǎn)保溫0.5~3h，得到注射用10-羥基喜樹堿納米膠束。
【文檔編號】A61K31/4745GK103655518SQ201310598232
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2013年11月22日 優(yōu)先權日:2013年11月22日
【發(fā)明者】楊唐玉, 易輝 申請人:武漢鴻寶生物科技有限公司