一種鹽酸普羅帕酮緩釋膠囊及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種鹽酸普羅帕酮緩釋膠囊及其制備方法，所述鹽酸普羅帕酮緩釋膠囊由直徑為2～3mm的緩釋微片充填而成，劑量分散、均一性好。該微片主要由鹽酸普羅帕酮、骨架材料、潤(rùn)滑劑、稀釋劑組成。所述的骨架材料為甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚維酮中的一種或多種，其用量為1%～10%；潤(rùn)滑劑為硬質(zhì)富馬酸鈉、硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸鈣、聚乙二醇類(lèi)中的一種或多種，其用量為0.1%～1.5%；稀釋劑為蔗糖、甘露醇、微晶纖維素、乳糖、聚乙二醇中的一種或多種，其用量為2%～12%。本發(fā)明的一種鹽酸普羅帕酮緩釋膠囊，主藥用量為77%～98%，給藥后3-8小時(shí)，血漿中普羅帕酮水平達(dá)最大值。釋藥平穩(wěn)，具有良好的緩釋效果。本發(fā)明的目的在于提供一種鹽酸普羅帕酮緩釋膠囊的制備方法，該制備工藝簡(jiǎn)單，得率高，穩(wěn)定性好，適合工業(yè)化大批量生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】一種鹽酸普羅帕酮緩釋膠囊及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種鹽酸普羅帕酮制劑，特別是緩釋制劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]鹽酸普羅帕酮(C21H27NO3.HCl)是具有局部麻醉作用的Ic類(lèi)抗心律失常藥，主要作用是阻斷心肌細(xì)胞的鈉離子通道。臨床上用于治療室性、竇性、室上性心動(dòng)過(guò)速及預(yù)激綜合征等。1975年由德國(guó)Hxlppharm公司首次合成，1982年我國(guó)仿制成功。常用的口服普通制劑，在服用后0.5~I小時(shí)開(kāi)始作用，2~3小時(shí)達(dá)到血漿濃度峰值，作用持續(xù)4~8小時(shí)，因此普通片治療量日服3~6次，這樣帶來(lái)諸多不便，而且不良反應(yīng)多出現(xiàn)在給藥后的峰時(shí)，因此隨之而來(lái)出現(xiàn)了鹽酸普羅帕酮緩控制劑的研究，緩釋制劑可降低普通片的血藥濃度峰谷現(xiàn)象，降低藥物的不良反應(yīng)，并減少給藥次數(shù)，方便病人使用。[0003]在現(xiàn)有技術(shù)中，鹽酸普羅帕酮緩釋制劑主要涉及兩類(lèi):鹽酸普羅帕酮緩釋微片及骨架等緩釋技術(shù)制備而成的鹽酸普羅帕酮緩釋制劑。
[0004]微片是指經(jīng)特制的壓片機(jī)模沖壓制而成的直徑介于I~3_的微型片劑。微片在臨床效果上類(lèi)似于微丸，屬于劑量分散型制劑?；颊呖诜⑵螅谖改c道內(nèi)均勻分散，藥物的胃腸轉(zhuǎn)運(yùn)和吸收受胃排空速率的影響較小，因而個(gè)體差異性小微片的釋藥行為是組成一個(gè)劑量的多個(gè)小單元釋藥行為的總和，口服后個(gè)別小單元制備工藝上的缺陷不會(huì)對(duì)整體制劑的釋藥行為產(chǎn)生嚴(yán)重的影響，可利用包衣或骨架等緩釋技術(shù)，將幾種不同釋藥規(guī)律的小單元組合成多單元系統(tǒng)，以獲得理想的釋藥速率，取得理想的治療效果。更重要的是，由于一個(gè)劑量的藥物分散在多個(gè)相互獨(dú)立的微小單元中，口服后與胃腸道薄膜的接觸面積增大，從而能提高藥物的生物利用度，還可減少或消除某些藥物對(duì)胃腸道的刺激性。根據(jù)臨床需要，可將微片包衣后裝入膠囊，供口服用，也可以不經(jīng)包衣直接裝入膠囊，供口服用。
[0005]2003年，美國(guó)雅培公司研制生產(chǎn)的鹽酸普羅帕酮緩釋膠囊(12小時(shí)緩釋)上市，是一種2 X 2mm的微型片裝入膠囊，每粒膠囊內(nèi)裝約50~60片微型片，其技術(shù)方案于PCT專利中文文獻(xiàn)CN1120312A中公開(kāi)，其特點(diǎn)是將鹽酸普羅帕酮及其輔助物質(zhì)制備成微型片劑，該藥片不含有緩釋輔助物質(zhì)，以微片的緩控釋特點(diǎn)來(lái)控制活性成分普羅帕酮的緩釋，其制備工藝復(fù)雜，輔料種類(lèi)多，不利于人體吸收代謝，藥物臨床安全性有待提高。
[0006]近幾年國(guó)內(nèi)關(guān)于鹽酸普羅帕酮緩釋制劑的研究陸續(xù)出現(xiàn)。
[0007]中國(guó)專利文獻(xiàn)CN102805738A公開(kāi)了一種利用親水凝膠緩釋技術(shù)制備的鹽酸普羅帕酮緩釋制劑，該鹽酸普羅帕酮緩釋制劑含有主成分與親水性凝膠阻滯劑，如聚合物淀粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、PEG中的一種或多種的重量百分比為
2:1~5: 1，同時(shí)含有3%~10%的填充劑以及適當(dāng)?shù)臐?rùn)滑劑。制備的鹽酸普羅帕酮緩釋制劑在12小時(shí)內(nèi)維持穩(wěn)定的血藥濃度，并具有與美國(guó)雅培公司研制生產(chǎn)的鹽酸普羅帕酮緩釋膠囊相似的體內(nèi)釋放曲線，該制劑適于口服一日兩次給藥。
[0008]發(fā)表于《中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)》的“中心復(fù)合設(shè)計(jì)法優(yōu)化鹽酸普羅帕酮緩釋微丸包衣液處方”公開(kāi)了一種日服2次的鹽酸普羅帕酮緩釋微丸，利用Eudragit NE30D這種中等滲透性材料制成緩釋制劑，其制備方法是將鹽酸普羅帕酮與微晶纖維素按質(zhì)量比1:1的比例過(guò)篩混合，加入適量水制成濕料，經(jīng)篩板擠成直徑相等的條狀，置滾圓機(jī)內(nèi)滾圓制成素丸，之后采用Eudragit NE30D進(jìn)行包衣制成微丸。
[0009]發(fā)表于《中國(guó)藥劑學(xué)雜志》的“鹽酸普羅帕酮骨架型緩釋微丸的制備及其釋藥機(jī)制的探討”公開(kāi)了一種采用熔融法提高臘質(zhì)材料的堆密度后通過(guò)擠出~滾圓法制備的鹽酸普羅帕酮骨架型緩釋微丸，其釋藥過(guò)程主要為溶蝕過(guò)程。
[0010]同樣發(fā)表于《中國(guó)藥劑學(xué)雜志》的“鹽酸普羅帕酮速緩雙層微丸的制備及質(zhì)量評(píng)價(jià)”公開(kāi)了一種鹽酸普羅帕酮速緩雙層微丸，該鹽酸普羅帕酮速緩雙層微丸是采用薄膜包衣法制備緩釋內(nèi)核，和采用液相層積和粉末層積兩種方法制備雙層微丸的速釋外層，從而達(dá)到給藥后可迅速起效同時(shí)能較長(zhǎng)時(shí)間起效的速緩兼并的目的。
[0011]以上國(guó)內(nèi)這些利用包衣/骨架等緩釋技術(shù)制備而成的鹽酸普羅帕酮緩釋制劑在一定程度上獲得了緩釋的效果，但存在缺點(diǎn):(1)藥片體積比較大，生物利用度低，同時(shí)又不受病人歡迎；(2)藥物均質(zhì)性比較差，對(duì)包衣效果要求很高，一旦有輕微的包膜破損將導(dǎo)致全部活性組分含量的突然釋放，從而產(chǎn)生副作用；(3)緩釋微丸的生物效率受攝取食物的影響大，個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)的差異性大。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012]本發(fā)明的目的是提供一種鹽酸普羅帕酮緩釋膠囊，釋藥緩慢平穩(wěn)，避免了普通膠囊或片劑產(chǎn)生的“峰谷”現(xiàn)象。其體外釋放行為符合Higuchi方程，表現(xiàn)出零級(jí)釋藥的特征。服藥次數(shù)也由每天3~4次降低為I次，提高了患者服藥的順應(yīng)性。
[0013] 本發(fā)明將藥物與合適的骨架材料，輔料混合，經(jīng)制粒后壓制成微型片，并裝入膠囊。
[0014]本發(fā)明提供了一種由直徑為I~3mm緩釋微片充填而成的鹽酸普羅帕酮緩釋膠囊。該制劑工藝簡(jiǎn)單，得率高，穩(wěn)定性好，適合工業(yè)化大批量生產(chǎn)。
[0015]本發(fā)明涉及一種鹽酸普羅帕酮緩釋膠囊，其特征在于所述緩釋膠囊由藥效成分鹽酸普羅帕酮、骨架材料、潤(rùn)滑劑、填充劑、膠囊殼組成。其中所述骨架材料選自淀粉、羧甲淀粉納、乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、聚維酮、聚丙烯酸樹(shù)脂類(lèi)聚合物中的一種或多種，優(yōu)選聚維酮、羥丙甲纖維素、乙基纖維素，更優(yōu)選乙基纖維素；潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、硬脂酸鈣、硬質(zhì)富馬酸鈉、聚乙二醇類(lèi)中的一種或多種，優(yōu)選微粉硅膠、硬脂酸鎂、滑石粉，更優(yōu)選滑石粉。填充劑選自乳糖、蔗糖、甘露醇、微晶纖維素、聚乙二醇、乙醇中的一種或多種，優(yōu)選乳糖。
[0016]本發(fā)明涉及一種鹽酸普羅帕酮制備方法，其制備工藝為:
[0017](I)物料準(zhǔn)備:將鹽酸普羅帕酮，骨架材料，填充劑，潤(rùn)滑劑過(guò)篩，備用。
[0018](2)制粒:稱取處方量的骨架材料和填充劑，混合均勻。將鹽酸普羅帕酮與混合輔料混勻，制粒，干燥即得。
[0019](3)壓制微片:將顆粒與潤(rùn)滑劑混勻，置壓片機(jī)中壓制。
[0020]( 4 )裝入膠囊，包裝即得。
[0021]本發(fā)明考察了乙基纖維素、羧甲淀粉納、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、聚維酮中的一種或多種骨架材料及其用量對(duì)藥物釋放的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，當(dāng)骨架材料用量小于10%時(shí)，難以形成連續(xù)的親水凝膠層，主要表現(xiàn)為膨脹性藥物釋放。
[0022]本藥物組分中的合適骨架材料是一種纖維素類(lèi)，在一個(gè)實(shí)施例中，該骨架材料為乙基纖維素，在另一個(gè)實(shí)施例中，該骨架材料為羥丙甲纖維素，其用量范圍為處方量的1%~10%，優(yōu)選2%~8%。將制備的鹽酸普羅帕酮緩釋膠囊與普通膠囊作了比較，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:鹽酸普羅帕酮緩釋膠囊2h釋藥10~30%，4h釋藥20~50%，IOh釋藥75%以上，而鹽酸普羅帕酮普通片在45min溶出70%以上，因而鹽酸普羅帕酮緩釋膠囊有顯著的緩釋效果。
[0023]本發(fā)明考察了不同顆粒粒徑對(duì)壓制微片的影響，粒徑為0.8~4.0mm的顆粒，其流動(dòng)性好，但由于粒徑過(guò)大，使得壓片填充受不穩(wěn)定，裝量不均勻，同時(shí)容易損傷異型沖頭。粒徑為0.2~0.8mm的顆粒，其流動(dòng)性好，可壓性強(qiáng)，填料均勻。
[0024]本發(fā)明考察了不同干燥溫度，干燥時(shí)間對(duì)壓制微片的影響，使用50~65°C干燥8小時(shí)，其流動(dòng)性好，可壓性強(qiáng)，適合鹽酸普羅帕酮微片的壓制。
[0025]本發(fā)明對(duì)可壓指數(shù)和Hausner比進(jìn)行測(cè)定，可壓指數(shù)=(敲實(shí)密度_松密度)X 100/敲實(shí)密度，Hausner比=敲實(shí)密度/松密度，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明可壓指數(shù)為8%，在6%~12%范圍內(nèi)，Hausner比為1.05,可壓性良好。
[0026]本發(fā)明壓制的一種鹽酸普羅帕酮微片，其微片直徑為I~3mm，高為I~5mm，呈柱狀。該微片外形美觀，光滑透亮，均一性好。
[0027]本發(fā)明壓制的一種鹽酸普羅帕酮微片，裝入膠囊，患者口服后，藥物在胃腸道分散均勻，受胃排空速率的影響較小，以致產(chǎn)生的個(gè)體差異相對(duì)較小。同時(shí)不會(huì)影響釋藥行為，使藥物穩(wěn)定釋放，達(dá)到最佳治療作用。
[0028]本發(fā)明制備的一種鹽酸普羅帕酮緩釋膠囊克服了普通制劑的缺點(diǎn)，提高了患者的順應(yīng)性，使藥效持久，療效穩(wěn)定。
[0029]下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的描述。
【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】:
[0030]圖1鹽酸普羅帕酮緩釋膠囊(實(shí)施例1)釋放度曲線
[0031]圖2鹽酸普羅帕酮緩釋膠囊(實(shí)施例2)釋放度曲線
[0032]圖3鹽酸普羅帕酮緩釋膠囊(實(shí)施例3)釋放度曲線
[0033]圖4鹽酸普羅帕酮緩釋膠囊(實(shí)施例4)釋放度曲線
[0034]圖5鹽酸普羅帕酮緩釋膠囊(實(shí)施例5)釋放度曲線
[0035]圖6鹽酸普羅帕酮緩釋膠囊(實(shí)施例6)與Rythmol SR?釋放度曲線
[0036]圖7鹽酸普羅帕酮緩釋膠囊(實(shí)施例7)穩(wěn)定性釋放度曲線
【具體實(shí)施方式】
[0037]在本發(fā)明中，所述的鹽酸普羅帕酮緩釋膠囊制備方法為，將鹽酸普羅帕酮，與處方量的骨架材料，填充劑混合均勻，至干燥箱中干燥。取出過(guò)篩整粒，將制得的顆粒與處方量的潤(rùn)滑劑混勻，壓制微片，裝入膠囊即得。
[0038]在本發(fā)明中，所述的鹽酸普羅帕酮緩釋膠囊釋放度測(cè)定法以鹽酸和緩沖液為介質(zhì)，采用一定的轉(zhuǎn)速，在溫度為37.(TC條件下，經(jīng)鹽酸介質(zhì)釋放I小時(shí)，2小時(shí)，取濾液進(jìn)行檢測(cè)。酸階段2小時(shí)后加入37°C的磷酸鹽緩沖液，經(jīng)2小時(shí)，4小時(shí)，8小時(shí)，10小時(shí)，13小時(shí)小時(shí)取濾液檢測(cè)，照含量項(xiàng)下的檢測(cè)方法進(jìn)行檢測(cè)。
[0039]下面將結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的實(shí)施方案進(jìn)行詳細(xì)描述，所述實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明，而不應(yīng)視為限定本發(fā)明的范圍。實(shí)施例中未注明具體條件者，按照常規(guī)條件進(jìn)行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過(guò)市購(gòu)獲得的常規(guī)產(chǎn)品。
[0040]實(shí)施例1
[0041]
【權(quán)利要求】
1.一種鹽酸普羅帕酮緩釋膠囊，其特征在于所述的緩釋膠囊由直徑為I~3mm的緩釋微片充填而成，每粒膠囊裝35~85粒緩釋微片，該微片包括藥效成分鹽酸普羅帕酮、骨架材料、潤(rùn)滑劑、填充劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸普羅帕酮緩釋膠囊的微片，其特征在于:該微片呈圓柱形或圓筒形，其直徑為I~3mm,高為I~5mm。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種鹽酸普羅帕酮緩釋膠囊，其特征在于:所述微片組份比例如下:鹽酸普羅帕酮的用量(重量比)為77~98 ;骨架材料的用量為I~10 ;潤(rùn)滑劑的用量為0.1~1.5 ;填充劑的用量為2~12。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的一種鹽酸普羅帕酮緩釋膠囊，其特征在于所述的骨架材料選自羧甲淀粉鈉、乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、聚維酮、聚丙烯酸樹(shù)脂類(lèi)聚合物中的一種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種鹽酸普羅帕酮緩釋膠囊，其特征在于所述的骨架材料為乙基纖維素。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的一種鹽酸普羅帕酮緩釋膠囊，其特征在于所述的潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、硬脂酸鈣、硬質(zhì)富馬酸鈉、聚乙二醇類(lèi)中的一種或多種。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種鹽酸普羅帕酮緩釋膠囊，其特征在于所述的潤(rùn)滑劑為滑石粉。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或 3所述的一種鹽酸普羅帕酮緩釋膠囊，其特征在于所述的填充劑選自乳糖、蔗糖、甘露醇、微晶纖維素、糊精、淀粉中的一種或多種。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種鹽酸普羅帕酮緩釋膠囊，其特征在于所述的填充劑為乳糖。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的一種鹽酸普羅帕酮緩釋膠囊，其特征在于所述微片由粒徑為0.2~0.8mm的藥物顆粒壓制而成，其流動(dòng)性好，可壓性強(qiáng)，填料均勻。
11.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的一種鹽酸普羅帕酮緩釋膠囊的制備方法，其制備工藝為:將鹽酸普羅帕酮、骨架材料、潤(rùn)滑劑、填充劑過(guò)篩，混合均勻，至干燥箱中干燥。取出過(guò)篩整粒，將制得的顆粒壓制微片，裝入膠囊即得。
【文檔編號(hào)】A61P9/06GK103908443SQ201310603371
【公開(kāi)日】2014年7月9日 申請(qǐng)日期:2013年11月25日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月25日
【發(fā)明者】劉強(qiáng), 宋遠(yuǎn)濤, 蘇藝杰, 蔡林輝, 陳偉光, 朱海健, 葉英 申請(qǐng)人:力品藥業(yè)（廈門(mén)）有限公司