脂肪酸酯設(shè)置在棉塞上和毒素抑制效力的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明發(fā)現(xiàn)將以GML為例的活性成分以非常低水平應(yīng)用到用于棉塞制造的吸收纖維（例如人造纖維）會(huì)維持對(duì)在沒有明顯殺滅微生物以實(shí)現(xiàn)所需減少同時(shí)避免在一些地區(qū)表明“雜質(zhì)”存在的不利測(cè)試結(jié)果的情況下抑制由S.aureus產(chǎn)生的中毒性休克綜合征毒素1（TSST-1）產(chǎn)物的效力。
【專利說(shuō)明】脂肪酸酯設(shè)置在棉塞上和毒素抑制效力
[0001]本發(fā)明專利申請(qǐng)是國(guó)際申請(qǐng)?zhí)枮镻CT//US2009/065265，國(guó)際申請(qǐng)日為2009年11月20日，進(jìn)入中國(guó)國(guó)家階段的申請(qǐng)?zhí)枮?00980147042.5，名稱為“脂肪酸酯設(shè)置在棉塞上和毒素抑制效力”的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
[0002]本發(fā)明涉及2008年11月21日提交的名稱為“與人體表面接觸使用的制品的涂層組合物和涂布基底”的共同轉(zhuǎn)讓的共同待決美國(guó)專利申請(qǐng)N0.61/116，785 (代理人案卷號(hào)PPC-5323USPSP)以及2008年11月21日提交的名稱為“冷卻器盒”的美國(guó)專利申請(qǐng)N0.61/116，826 (代理人案卷號(hào) PPC5322USPSP)。
【背景技術(shù)】
[0003]本發(fā)明涉及吸收產(chǎn)品，其包括吸收像月經(jīng)液、血液和傷口分泌液這類體液的棉塞、衛(wèi)生巾、傷口敷料等等。本發(fā)明涉及確定將脂肪酸酯例如甘油一月桂酸酯(“GML”)優(yōu)選設(shè)置在產(chǎn)品的覆蓋物和/或10%的纖維上以得到一種產(chǎn)品，該產(chǎn)品利用比美國(guó)專利5641503中所述明顯更低濃度的添加劑使得微生物的毒素產(chǎn)生減少。
[0004]將GML直接添加到纖維導(dǎo)致可測(cè)溶劑萃取組合物和發(fā)泡的不利增加。
[0005]在包括US57532522、US5679369、US5705182,5641503 和 US5389374 在內(nèi)的多項(xiàng)專利中所公布的現(xiàn)有技術(shù)報(bào)道了將表面活性劑GML潛在用作棉塞的纖維整理油劑。所有專利都描述了將GML添加到棉塞，以減少金黃色釀膿葡萄球菌(S.aureus)以及包括Strept.spp在內(nèi)其他細(xì)菌的毒素產(chǎn)生。GML作為棉塞添加劑的獨(dú)特性是GML水中溶解度遠(yuǎn)小于10%，從而保持涂布在棉塞材料上以提供持續(xù)的有益效果。從而，與其他已知的水溶性纖維整理油劑相比，GML可以保留在纖維上，并且因此，將典型的纖維整理油劑任意優(yōu)先設(shè)置到棉塞會(huì)由于表面活性劑整理油劑的總?cè)芙舛葘?dǎo)致整理油劑立即沖走。另外，GML能夠在沒有顯著影響S.aureus活力的情況下減少TSST-1產(chǎn)物這一事實(shí)表明GML添加到棉塞將不會(huì)干擾陰道穹窿的正常菌群。
[0006]將纖維和/或覆蓋物上的GML用于上述專利通過(guò)實(shí)例描述了添加到棉塞的
0.1%GML的最小量。專利描述了簡(jiǎn)單用移液管移到棉塞的表面上，而沒有描述均勻度、最小化添加和GML設(shè)置的潛在有益效果，以考慮到GML對(duì)S.aureus毒素產(chǎn)物的有益效果，同時(shí)允許產(chǎn)品減少萃取物和發(fā)泡。專利沒有描述如何在提供理想的均勻度和效力水平而仍考慮到GML對(duì)細(xì)菌毒素產(chǎn)生的有益效果的同時(shí)將有效濃度的GML添加到吸收結(jié)構(gòu)上(吸收芯或覆蓋物)。
[0007]僅將GML添加到覆蓋物和/或僅添加到10%的纖維導(dǎo)致通過(guò)S.aureus產(chǎn)生的TSST-1產(chǎn)物的顯著減少。TSST-1報(bào)道為中毒性休克綜合征原因的毒素，中毒性休克綜合征是與棉塞使用相關(guān)的嚴(yán)重病癥。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明涉及在沒有采用過(guò)量醚溶和水溶性物質(zhì)以及過(guò)量發(fā)泡并且在沒有明顯殺滅微生物以實(shí)現(xiàn)所需減少 的情況下抑制由S.aureus產(chǎn)生的中毒性休克綜合征毒素I(TSST-1)產(chǎn)物。為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明，用于測(cè)試的活性成分確定為GML。在現(xiàn)有技術(shù)所述的濃度下，GML提供TSST-1降低能力，但棉塞產(chǎn)生不良的升高萃取水平和發(fā)泡。因此，發(fā)現(xiàn)通過(guò)僅將GML放在用于生產(chǎn)棉塞的纖維(如10%)的一部分上而提供了一種吸收結(jié)構(gòu)，其具有可接受的萃取和發(fā)泡特性，同時(shí)在沒有顯著影響S.aureus的情況下維持TSST-1減少水平。另一發(fā)現(xiàn)是將GML優(yōu)先設(shè)置在棉塞的塑料和/或無(wú)紡覆蓋物上而未將GML放在纖維上而在沒有不利地影響S.aureus濃度的情況下再次導(dǎo)致TSST-1濃度的顯著降低。
【具體實(shí)施方式】
[0009]本發(fā)明描述了將以GML為例的活性成分應(yīng)用到用于棉塞制造的吸收纖維，例如人造纖維。已知的是GML的添加幫助在沒有明顯殺滅微生物以實(shí)現(xiàn)所需減少的情況下抑制由
S.aureus產(chǎn)生的中毒性休克綜合征毒素I (TSST-1)產(chǎn)物。然而，有關(guān)在一些地區(qū)的純度測(cè)試的問(wèn)題只有伴隨嘗試使具有GML的棉塞產(chǎn)品商業(yè)化時(shí)才會(huì)出現(xiàn)。GML和類似活性成分具有表面活性特性，從而可以升高萃取水平和發(fā)泡水平。這會(huì)導(dǎo)致這些有益組合物被奇怪地標(biāo)為“雜質(zhì)”。實(shí)際上，在現(xiàn)有技術(shù)所述的濃度下，含有GML的棉塞產(chǎn)生超過(guò)在一些地區(qū)政府所確立水平的萃取物和/或發(fā)泡的水平。
[0010]因此，僅將GML應(yīng)用到棉塞的纖維的一部分上(如，用于棉塞的10重量％的纖維)，萃取物和發(fā)泡水平維持在可接受水平，并在沒有顯著影響S.aureus的情況下提供一定水平的TSST-1減少?；蛘?，將GML定位在棉塞的塑料和/或無(wú)紡覆蓋物上而非將GML放在纖維上，在沒有不利地影響S.aureus濃度的情況下再次導(dǎo)致TSST-1濃度的顯著降低。另外，我們發(fā)現(xiàn)這些方法的組合可以提供一種棉塞，其具有低水平的感覺是雜質(zhì)的組分，而具有足夠量的這種組分會(huì)顯著地抑制S.aureus產(chǎn)生TSST-1的能力。這些方法可以提供一種棉塞，其在吸收纖維上具有足夠低量的GML (約0.02重量％或更少)，以有效地抑制TSST-1產(chǎn)物并根據(jù)發(fā)泡、醚溶性物質(zhì)和水溶性物質(zhì)測(cè)試維持所需的“純度”水平。
[0011]我們發(fā)現(xiàn)有效的毒素減少量的脂肪酸酯可以以獨(dú)特方法結(jié)合進(jìn)棉塞，以提供減少的發(fā)泡、醚溶性物質(zhì)和水溶性物質(zhì)(如下所述)。我們發(fā)現(xiàn)在纖維吸收結(jié)構(gòu)上提供小于0.1重量％的脂肪酸酯、在纖維吸收結(jié)構(gòu)上提供優(yōu)選小于約0.08重量％、更優(yōu)選小于約0.05重量％、更為優(yōu)選小于約0.03重量％且最優(yōu)選小于約0.02重量％的脂肪酸酯會(huì)得到一種吸收結(jié)構(gòu),其通過(guò)發(fā)泡測(cè)試,根據(jù)醚溶性物質(zhì)測(cè)試包含小于0.3%醚溶性物質(zhì)，并根據(jù)水溶性物質(zhì)測(cè)試包含小于0.7%水溶性物質(zhì)。
[0012]我們發(fā)現(xiàn)難以控制將非常低水平的GML應(yīng)用到纖維。因此，我們發(fā)現(xiàn)較高水平的GML可以以受控方式應(yīng)用到纖維，然后這些經(jīng)GML處理的纖維可以與其他纖維共混以提供本發(fā)明所需的低添加水平。
[0013]我們發(fā)現(xiàn)將活性成分例如GML的涂層應(yīng)用到多枝纖維上通過(guò)低水平的萃取物和發(fā)泡提供對(duì)TSST-1產(chǎn)物的有效抑制。盡管不希望被此理論限制，但我們相信與大體柱狀的標(biāo)準(zhǔn)人造纖維相比，多枝纖維的增加表面面積提供GML應(yīng)用的增加表面面積，以甚至在比現(xiàn)有技術(shù)教導(dǎo)低的總GML濃度下提供顯著的TSST-1抑制。這允許在沒有將萃取物和發(fā)泡升高到不能接受水平的情況下有效抑制毒素產(chǎn)生。從而，經(jīng)GML處理的棉塞提供有效毒素抑制并符合政府純度標(biāo)準(zhǔn)。這種顯著的改進(jìn)允許在沒有損害產(chǎn)品純度和安全性感受的情況下提供健康加強(qiáng)的棉塞。[0014]我們還發(fā)現(xiàn)使高達(dá)約5重量％的活性成分、更優(yōu)選在約0.5與約4重量％之間且最優(yōu)選在約I與約3重量％之間的活性成分單獨(dú)或與經(jīng)活性成分處理的纖維吸收結(jié)構(gòu)結(jié)合設(shè)置在其上的覆蓋物在制品中提供有效的毒素減少特性?？梢蕴峁┻@種覆蓋物，如在名稱為“與人體表面接觸使用的制品的涂層組合物和涂布基底”的美國(guó)專利申請(qǐng)N0.61/116，785(代理人案卷號(hào)PPC5323)和名稱為“冷卻器盒”的美國(guó)專利申請(qǐng)N0.61/116，826 (代理人案卷號(hào)PPC5322)中所述，二者均提交于2008年11月21日，其各自的內(nèi)容以引用方式并入本文。
[0015]活性成分可以通過(guò)常規(guī)方法應(yīng)用到覆蓋材料，例如，可以應(yīng)用低粘度流體的噴射、滾筒涂布、吻合涂布和槽式涂布。吻合涂布和槽式涂布因其簡(jiǎn)單性和均勻性是優(yōu)選的。
[0016]我們發(fā)現(xiàn)活性成分如GML可以溶于低于其58_60°C熔融溫度的稀釋劑。優(yōu)選的是將制劑加熱到60°C或以上，以保證制劑穩(wěn)定性和低粘度。對(duì)于吻合涂布機(jī)而言，制劑添加和均勻度由滾筒速度對(duì)線速度來(lái)控制。對(duì)于槽式涂布而言，制劑添加由狹縫開口、泵速對(duì)線速度來(lái)確定。
[0017]GML與稀釋劑非常相容，實(shí)際上GML的添加有時(shí)可以使制劑比沒有GML的載體更為穩(wěn)定。制劑硬化溫度取決于制劑中GML百分比，并且常常，制劑的最佳結(jié)晶溫度略高于室溫。優(yōu)選的是制劑為了設(shè)備安裝的方便性而在涂布過(guò)程期間處于液體形式，并在為了薄膜和無(wú)紡覆蓋物上最佳制劑保留而在處理后變成固體。高GML添加的制劑是挑戰(zhàn)性的。然而，我們發(fā)現(xiàn)50%GML/35%PPG/15%SPAN? 80制劑處于優(yōu)選的相變區(qū)。我們還看到甚至在高含量的疏水GML下通過(guò)覆蓋物的滲水時(shí)間也非?？臁Ｆ淇煊趩为?dú)涂布有親水PEG、PPG和TWEENli 20的薄膜覆蓋物。
[0018]通過(guò)這些涂層制劑，我們發(fā)現(xiàn)GML制劑可以以小沉積物(例如微滴)的形式均勻地設(shè)置在開孔薄膜材料的一側(cè)(涂布側(cè))。在無(wú)紡織物覆蓋物上，總的來(lái)說(shuō)，GML制劑可以相對(duì)均勻地分布。當(dāng)在顯微鏡下觀察時(shí)，大部分的制劑設(shè)置在熱壓印區(qū)域附近的小孔中。從而，最優(yōu)選的制劑基質(zhì)涂布在無(wú)紡材料上。這允許無(wú)紡材料最好地收集和保留制劑，并為了棉塞上最佳的覆蓋穩(wěn)定性允許覆蓋物上低制劑區(qū)域粘合到碎屑。
[0019]在下面的實(shí)例中，本發(fā)明將結(jié)合含有吸收材料、液體可透覆蓋織物和一定量的甘油一月桂酸酯和甘油二月桂酸酯的混合物的月經(jīng)棉塞來(lái)詳細(xì)描述，當(dāng)S.aureus細(xì)菌開始與棉塞接觸時(shí)，所述棉塞能夠有效地抑制所述細(xì)菌的中毒性休克綜合征毒素I的產(chǎn)生。應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明的原理也應(yīng)用到其他吸收產(chǎn)品，例如傷口敷料、一次性尿布、衛(wèi)生巾以及其他種類的棉塞，例如用于醫(yī)療、手術(shù)、牙科和/或鼻科用途的那些。
[0020]制備本發(fā)明棉寒的一般工序
[0021]甘油一月桂酸酯、甘 油二月桂酸酯和非常少量甘油三月桂酸酯的混合物由Cognis公司(Ambler, PA, U.S.A)以商品名“Monomuls90L-12”市售。分析這種被稱為GML的混合物，發(fā)現(xiàn)其包含>90重量％的甘油一月桂酸酯，而甘油二月桂酸酯和甘油三月桂酸酯為剩余的10%。已知的是GML具有某些有限的抗微生物特性并對(duì)人類無(wú)毒。
[0022]GALAXY?纖維(三葉形粘膠人造纖維，得自Kelheim GmbH)通過(guò)以下方法用0.2重量％GML整理油劑處理:
[0023]?通過(guò)添加氫氧化鈉和月桂酸在原位制備等于0.2重量％GML含量的月桂酸鈉溶液，并將其加熱到~80C保持約30分鐘。
[0024]?添加GML以制備5%儲(chǔ)備溶液。
[0025]?以實(shí)現(xiàn)目標(biāo)GML添加的速率將儲(chǔ)備溶液加入人造絲和Galaxy整理油劑浴。將油浴pH控制在約4。
[0026]?將整理油浴的整理油劑噴在人造絲和Galaxy墊上。
[0027]?將纖維墊送到一組壓力輥以實(shí)現(xiàn)約100%水分添加。
[0028]?在烘箱中干燥纖維。
[0029]這些纖維隨后以表1所示的比率與未經(jīng)處理的標(biāo)準(zhǔn)人造纖維共混，纖維共混物隨后使用開孔薄膜覆蓋物根據(jù)Friese等人的美國(guó)專利N0.6，310, 269、Leutwyler等人的美國(guó)專利5，832，576、PPC708和Schoelling的美國(guó)專利申請(qǐng)N0.2002/0151859的一般教導(dǎo)形成棉塞，其總體上如美國(guó)專利N0.6537414所公開，其公開以引用方式并入本文。
[0030]移除覆蓋物，并測(cè)試所得的纖維吸收結(jié)構(gòu)以確定發(fā)泡、醚溶性物質(zhì)和水溶性物質(zhì)的各種水平。
[0031]測(cè)試方法
[0032]發(fā)泡測(cè)試
[0033]將15.0g的棉塞纖維放入合適的容器，添加150ml的水(去離子)，關(guān)閉容器并允許浸軟2小時(shí)。潷析溶液；用玻璃棒從樣品小心地?cái)D出殘余液體并混合。取IOml的溶液并引入先前用硫酸沖洗三次然后用(去離子)水沖洗的具有20mm外徑和不大于1.5mm壁厚的25ml有刻度帶毛玻璃瓶塞的量筒。在十秒內(nèi)劇烈搖動(dòng)30次，允許靜止一分鐘，并重復(fù)搖動(dòng)。在五分鐘后，檢查存在的任何泡沫。如果泡沫沒有覆蓋液體的全部表面，則其報(bào)道為“通過(guò)”，或者如果泡沫確實(shí)覆蓋液體的全部表面，則“未通過(guò)”發(fā)泡測(cè)試。
[0034]醚溶性物質(zhì)測(cè)試
[0035]將5.0Og的棉塞纖維放入萃取器，并用醚以每小時(shí)至少四次萃取的速率萃取四小時(shí)。蒸發(fā)醚萃取物，并將殘余物在100°c至105°C下干燥至恒重。
[0036]水溶件物質(zhì)測(cè)試
[0037]在500ml (去離子)水中煮沸5.0Og的棉塞纖維30分鐘,頻繁攪拌。補(bǔ)充蒸發(fā)損失的水。潷析液體；用玻璃棒從樣品小心地?cái)D出殘余液體并混合。趁熱過(guò)濾液體。蒸發(fā)400ml的濾液(與取得樣品的4/5的質(zhì)量相對(duì)應(yīng))，并將殘余物在100°C至105°C下干燥至恒重。
[0038]棉寒囊方法
[0039]這種測(cè)試由Reiser等人在《臨床微生物學(xué)期刊》(1987年8月25日，1450-1452頁(yè))中有所報(bào)道，其公開以引用方式并入本文。如Reiser等人(1987)所述使用棉塞囊方法，但將明尼蘇達(dá)大學(xué)(Minneapolis, MN) Patrick Schlievert 博士的產(chǎn) TSST-1 的 S.aureus株Mn8用于評(píng)估GML添加劑對(duì)棉塞的影響。種菌通過(guò)將S.aureus Mn8轉(zhuǎn)入營(yíng)養(yǎng)培養(yǎng)基并在使用之前在37°C下溫育培養(yǎng)物18-24小時(shí)來(lái)制備。
[0040]100 毫升的腦心浸液(BHI)瓊脂(也從 Difco Laboratories (Detroit, Mich., U.S.A.)購(gòu)得)放入十個(gè)3.8cmX20cm培養(yǎng)管的每一個(gè)中。制造纖維素囊，并以Reiser等人報(bào)道的方式滅菌。無(wú)菌纖維素囊用足以在測(cè)試開始時(shí)在其中提供I X 107CFU/ml S.aureus細(xì)菌濃度的量的上述S.aureus懸浮液進(jìn)行接種。
[0041]收回線的懸吊部分在測(cè)試之前從棉塞割下。將要測(cè)試的各個(gè)經(jīng)GML處理的棉塞(樣品A、B和C)插入含有S.aureus細(xì)菌的無(wú)菌纖維素囊，并且各個(gè)囊隨后被插入含有BHL瓊脂的培養(yǎng)管。一種沒有GML的對(duì)照棉塞用于三份樣品，其被測(cè)試并用于與經(jīng)處理棉塞比較以確定減少百分比。
[0042]在37°C下接種S.aureus24小時(shí)后使用ELISA所確定的中毒性休克綜合征毒素I的濃度報(bào)告在表中。
[0043]SM
[0044]實(shí)例I:
[0045]為了確定有效毒素減少量的GML是否可以添加到吸收結(jié)構(gòu)，同時(shí)顯示出低醚溶性和水溶性物質(zhì)和低發(fā)泡，將GML應(yīng)用到Galaxy?人造纖維以導(dǎo)致平均0.2%GML添加到纖維，GML Galaxy?人造纖維在表1所示的共混物中與標(biāo)準(zhǔn)無(wú)GML人造纖維共混。纖維結(jié)構(gòu)形成具有開孔薄膜覆蓋物(未用GML處理)的壓縮棉塞 。
【權(quán)利要求】
1.一種吸收制品，包括: a)纖維吸收結(jié)構(gòu)，其包括多枝纖維； b)設(shè)置在所述多枝纖維上足夠量的活性成分，其當(dāng)所述產(chǎn)品接觸金黃色釀膿葡萄球菌時(shí)能夠有效地抑制所述細(xì)菌的中毒性休克綜合征毒素I的產(chǎn)生； c)覆蓋物，其大量包含所述纖維吸收結(jié)構(gòu)， 其中所述活性成分選自于: i)脂族多元醇和含有8-18個(gè)碳原子的脂肪酸的單酯，其中所述單酯具有至少一個(gè)連接其脂族醇?xì)埢牧u基； ii)脂族多元醇和含有8-18個(gè)碳原子的脂肪酸的二酯，其中所述二酯具有至少一個(gè)連接其脂族醇?xì)埢牧u基；和 iii)所述單酯和二酯的混合物；并且 其中所述活性成分以小于約0.1重量％的所述纖維吸收結(jié)構(gòu)存在。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吸收制品，其中所述多枝纖維涂布有活性成分。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的吸收制品，其中所述纖維吸收結(jié)構(gòu)包括小于約75重量％的活性成分涂布的多枝纖維。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的吸收制品，其中所述纖維吸收結(jié)構(gòu)包括小于約50重量％的活性成分涂布的多枝纖維。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的吸收制品，其中所述纖維吸收結(jié)構(gòu)包括小于約25重量％的活性成分涂布的多枝纖維。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吸收制品，其中所述活性成分以小于約0.05重量％的纖維吸收結(jié)構(gòu)存在。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吸收制品，其中所述活性成分以小于約0.02重量％的纖維吸收結(jié)構(gòu)存在。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吸收制品，其中所述纖維吸收結(jié)構(gòu)根據(jù)醚溶性物質(zhì)測(cè)試包含小于0.3%的醚溶性物質(zhì)，根據(jù)水溶性物質(zhì)測(cè)試包含小于0.7%的水溶性物質(zhì)，并通過(guò)發(fā)泡測(cè)試。
9.一種吸收制品，包括: a)纖維吸收結(jié)構(gòu)，其包括多枝纖維； b)設(shè)置在所述吸收結(jié)構(gòu)的纖維上足夠量的活性成分，其當(dāng)所述產(chǎn)品接觸金黃色釀膿葡萄球菌時(shí)能夠有效地抑制所述細(xì)菌的中毒性休克綜合征毒素I的產(chǎn)生； c)覆蓋物，其大量包含所述纖維吸收結(jié)構(gòu)， 其中所述活性成分選自于: i)脂族多元醇和含有8-18個(gè)碳原子的脂肪酸的單酯，其中所述單酯具有至少一個(gè)連接其脂族醇?xì)埢牧u基； ii)脂族多元醇和 含有8-18個(gè)碳原子的脂肪酸的二酯，其中所述二酯具有至少一個(gè)連接其脂族醇?xì)埢牧u基；和 iii)所述單酯和二酯的混合物；并且 其中所述活性成分以小于約0.1重量％的纖維吸收結(jié)構(gòu)存在。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的吸收制品，其中所述纖維結(jié)構(gòu)還包括非枝纖維，并且活性成分設(shè)置在所述非枝纖維上。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的吸收制品， 其中所述多枝纖維涂布有活性成分。
【文檔編號(hào)】A61F13/47GK103637880SQ201310675624
【公開日】2014年3月19日 申請(qǐng)日期:2009年11月20日 優(yōu)先權(quán)日:2008年11月21日
【發(fā)明者】L·M·皮爾森, S·K·布朗-斯克羅伯特, C-y·M·楊 申請(qǐng)人:麥克內(nèi)爾-Ppc股份有限公司