一種埃索美拉唑腸溶片及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種埃索美拉唑腸溶片及其制備方法。本片劑處方中含有埃索美拉唑鎂，還包括滿足制劑需要的惰性丸芯、粘合劑、分散劑、崩解劑，埃索美拉唑鎂噴敷包裹在空白丸芯上后，經(jīng)過繼續(xù)包覆隔離層和腸溶層，制成腸溶小丸，再采用特定的片劑處方和壓制方法，制備成符合藥用需要的腸溶制劑。本發(fā)明特點是采用特定的片劑制備方法，有效地解決了腸溶小丸在壓片過程中腸溶層被破壞，而影響埃索美拉唑腸溶片耐酸力的缺陷。
【專利說明】一種埃索美拉唑腸溶片及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，具體涉及一種埃索美拉唑腸溶片中及其制備方法。該埃索美拉唑腸溶片為口服，其中埃索美拉唑由多個小丸荷載，小丸荷載埃索美拉唑后外包裹隔離層和腸溶層。另外，本發(fā)明還設(shè)計該制劑的制備方法，本制備方法可以提高在壓片過程中小丸的耐壓性，避免腸溶包裹層被破壞。
【背景技術(shù)】
[0002]胃食管反流性疾病(GERD)-糜爛性反流性食管炎的治療-已經(jīng)治愈的食管炎患者防止復(fù)發(fā)的長期維持治療-胃食管反流性疾病(GERD)的癥狀控制與適當(dāng)?shù)目咕煼?lián)合用藥根除幽門螺桿菌，并且-愈合與幽門螺桿菌感染相關(guān)的十二指腸潰瘍-防止與幽門螺桿菌相關(guān)的消化性潰瘍復(fù)發(fā)。
[0003]埃索美拉唑是奧美拉唑的S-旋光異構(gòu)體，是全球首個異構(gòu)體質(zhì)子泵抑制劑(PPI)，通過特異性抑制胃壁細胞質(zhì)子泵減少胃酸分泌。經(jīng)大量臨床實驗和藥物研究證實:其維持胃內(nèi)PH>4的時間更長，抑酸效率更高，療效優(yōu)于前兩代PPI，個體差異小。作為新一代PPI，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床治療諸多酸相關(guān)疾病，現(xiàn)在已有多種堿鹽形式，如鈉鹽、鎂鹽等。
[0004]質(zhì)子泵抑制劑(PPI)是治療消化性潰瘍、胃食管反流病等酸相關(guān)疾病的首選藥物。目前臨床上常用的PPI有奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑和埃索美拉唑5種。奧美拉唑作為第一種PPI藥物，其治療酸相關(guān)疾病的療效得到了一致認可。埃索美拉唑，商品名耐信(Nexium)，是奧美拉唑的單一異構(gòu)體，即(S)-異構(gòu)體。由于具有代謝優(yōu)勢，埃索美拉唑較奧美拉唑具有更高的生物利用度和更一致的藥代動力學(xué)，使到達質(zhì)子泵的藥物增加，抑酸效果優(yōu)于其他PPI。
[0005]但是，埃索美拉唑在酸性和中性介質(zhì)中會被降解；而且在酸性環(huán)境中，降解尤為迅速。該活性化合物的穩(wěn)定性還受濕、熱、有機溶劑以及某些程度上受光的影響。因此作為口服藥物，胃液的破壞尤為明顯，已上市的相關(guān)制劑大都采用了保護手段，阻斷埃索美拉唑與胃液的直接接觸。在CN1152671C中描述了這樣的腸溶衣包衣制劑。所述制劑將含有活性物質(zhì)和任選的堿性物質(zhì)的獨立腸溶衣包衣的單元與片劑賦形劑混合，并將其壓制成多單元片劑。但是，正如這篇專利里描述的:“當(dāng)將含有酸不穩(wěn)定物質(zhì)的腸溶衣包衣的小丸壓成片時就出現(xiàn)了各種問題。如果腸溶包衣層經(jīng)不起將小丸壓成片，則敏感的活性物質(zhì)將被滲透的酸性胃液所破壞，即在壓片后小丸的腸溶包衣層的耐酸性將會不足?！痹谠搶＠校? 申請人:從材料和工藝兩個方面敘述了其解決這個問題的辦法。材料方面，該 申請人:認為:“在Drugs Made In Germany, 37N0.2 (1994)，p.53中描述了腸溶包衣顆粒的控釋片劑。該文獻闡明了甲基丙烯酸共聚物(L30D-55)與丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(NE30D)的組合物適于用作壓制成片劑的腸溶包衣顆粒的包衣聚合物。參照例III表明，當(dāng)配制酸敏感物質(zhì)例如奧美拉唑的多單元片劑時，這種推薦的方法不適用。壓成片劑的小丸的耐酸性太低。所引用的參考文獻Drugs Made In Germany還述及,使用不加共聚物NE30D的共聚物L(fēng)30D-55作為腸溶包衣層材料將導(dǎo)致在壓片過程中包衣小丸經(jīng)不起所使用的壓力。由此出人意料地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明用L30D-55包衣的小丸(參見下文中的實施例)可以壓制成符合需要(包括可接受的片劑的耐酸性)的片劑?！薄９に嚪矫?，該 申請人:認為:“用于制備多單元片劑的致密方法(壓制)必須不顯著地影響腸溶衣包衣的小丸的耐酸性。換句話說，腸溶包衣層的力學(xué)性質(zhì)，例如撓性和硬度以及厚度必須保證達到美國藥典中對腸溶包衣制品所規(guī)定的要求，并且在將小丸壓成片的過程中耐酸性的下降不超過10%?！痹搶＠l(fā)明人認為通過限定腸溶層的力學(xué)性質(zhì)如撓性和硬度以及厚度，可以解決采用不加共聚物NE30D的共聚物L(fēng)30D-55作為腸溶包衣層材料時，片劑壓制過程中對腸溶層的破壞。在其權(quán)利要求7-8中，對腸溶層的限定包括:“腸溶包衣層的維氏硬度小于8 ;權(quán)利要求1的片劑，其特征在于所述的包覆獨立單元的腸溶包衣層的厚度至少為10微米?！?br> [0006]本申請發(fā)明人在進行壓片制備的過程中意外發(fā)現(xiàn)，采用干法制粒技術(shù)，首先將壓片用輔料制備成適合大小的顆粒，再與有腸溶層包衣的小丸混勻后進行壓片，壓片后任選材料進行包衣。這種工藝即使在腸溶層小丸維氏硬度大于8時，也可以保護腸溶層小丸在壓片過程中不受破壞。將相同的有腸溶層包衣的小丸按照CN 1152671C中描述的方法進行壓片，“將帶有或不帶有外包衣層的腸溶衣包衣的小丸與片劑賦形劑例如填料、粘合劑、崩解劑、潤滑劑和其它可藥用的添加劑混合，并壓成片。所壓成的片任選地用成膜劑包衣”。將制得的兩種片劑比較可以發(fā)現(xiàn)采用干法制粒技術(shù)制備的片劑耐酸力明顯優(yōu)于采用CN1152671C中描述的方法制備的片劑，可以解決小丸壓片后耐酸力不合格的缺陷。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過腸溶層包衣的小丸，采用本發(fā)明的方法，可以通過壓片制備片劑，而對腸溶層的性質(zhì)沒有顯著影響。在對腸溶層包衣的小丸進行壓制的過程中，極易破壞腸溶層包衣，腸溶層一旦有破壞，制備的片劑的耐酸力將顯著降低，所制造的片劑將不符合對腸溶制劑的標準要求 ，例如在中國藥典中2010版中所規(guī)定的，量取0.lmol/L鹽酸溶液750ml，注人每個溶出杯，實際量取的體積與規(guī)定體積的偏差應(yīng)不超過±1%，待溶出介質(zhì)溫度恒定在37°C ±0.5°C時，取12片分別投人轉(zhuǎn)籃或溶出杯中，注意供試品表面不要有氣泡，按各品種項下規(guī)定的轉(zhuǎn)速啟動儀器，2小時后在規(guī)定取樣點吸取溶液適量，濾過，自取樣至濾過應(yīng)在30秒鐘內(nèi)完成。按各品種項下規(guī)定的方法測定，計算每片的酸中釋放量。每片的釋放量不大于標示量的10%。
[0008]本發(fā)明方法首先在合適的設(shè)備例如包衣鍋、流化床等設(shè)備中，通過包衣將埃索美拉唑噴敷包裹在丸芯上。丸芯可以為各種惰性材料所制得，如蔗糖、纖維素等。為了將埃索美拉唑緊密粘合在丸芯上，可以加入各種糖類、不同分子量的聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、纖維素衍生物類等粘合劑和適宜的助劑如分散劑等。第二步將隔離層噴敷在載藥小丸上，其中隔離層包括各種糖類、不同分子量的聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、纖維素衍生物類等粘合劑和適宜的助劑如增塑劑、分散劑等。第三步將腸溶材料噴敷在帶有隔離層的小丸上。腸溶材料可以是蟲膠、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、丙烯酸樹脂類如甲基丙烯酸共聚物(L30D-55)、聚乙烯類如聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯等物質(zhì)中的一種或幾種混合物。第四步將壓片用的輔料混合均勻，預(yù)先制備成干顆粒，將顆粒篩分后，選擇合適粒徑并控制不同粒徑顆粒的比例，與腸溶層包衣的小丸及助流劑混勻后壓片。壓片用輔料包括稀釋劑如預(yù)膠化淀粉、甘露醇、乳糖、水溶性丙烯酸樹脂及纖維素衍生物等，助流劑如微粉硅膠、硬脂酸鎂等。制備好的片劑按照中國藥典方法檢測耐酸力，應(yīng)每片的釋放量不大于標示量的10%。
【具體實施方式】
[0009]以下實施例用于對本發(fā)明進行舉例說明，并無意于限定本發(fā)明的范圍。
[0010]實施例1
[0011]載藥層包衣:
[0012]埃索美拉唑鎂500克
[0013]糖球丸芯300克
[0014]羥丙甲纖維素45克
[0015]純化水1000克
[0016]隔離層包衣:
[0017]載藥層小丸500克
[0018]歐巴代100克
[0019]純化水1000克
[0020]腸溶層包衣:
[0021]隔尚層小丸500克
[0022]甲基丙烯酸共聚物400克
[0023]檸檬酸三乙酯60克
[0024]純化水1800克
[0025]壓片:
[0026]腸溶層小丸200克
[0027]微晶纖維素400克
[0028]乳糖200克
[0029]微粉硅膠8克
[0030]將微晶纖維素和乳糖混合均勻后干法制粒，制得的顆粒過篩，30目以上顆粒定義為物料1，30目以下和60目以上顆粒定義為物料2，60目以下定義為物料3。將物料1、物料2、物料3和腸溶層小丸按照1:1:1:1的比例配料，與微粉硅膠混勻，然后壓片。片硬度13。
[0031]實施例2
[0032]載藥層包衣:
[0033]埃索美拉唑鎂500克
[0034]糖球丸芯500克
[0035]羥丙甲纖維素E1550克
[0036]純化水1000克 [0037]隔離層包衣:
[0038]載藥層小丸500克
[0039]羥丙甲纖維素E1540克[0040]滑石粉60克
[0041]純化水1000克
[0042]腸溶層包衣:
[0043]隔尚層小丸500克
[0044]雅克宜400克
[0045]純化水2000克 [0046]壓片:
[0047]腸溶層小丸200克
[0048]甘露醇300克
[0049]乳糖300克
[0050]微粉硅膠6克
[0051]將甘露醇和乳糖混合均勻后干法制粒，制得的顆粒過篩，30目以上顆粒定義為物料1，30目以下和60目以上顆粒定義為物料2，60目以下定義為物料3。將物料1、物料2、物料3和腸溶層小丸按照1:1:1:1的比例配料，與微粉硅膠混勻，然后壓片。片硬度13。
[0052]實施例3
[0053]載藥層包衣:
[0054]埃索美拉唑鎂500克
[0055]糖球丸芯500克
[0056]羥丙甲纖維素E1550克
[0057]純化水1000克
[0058]隔離層包衣:
[0059]載藥層小丸500克
[0060]歐巴代120克
[0061]純化水1000克
[0062]腸溶層包衣:
[0063]隔尚層小丸500克
[0064]雅克宜500克
[0065]純化水2500克
[0066]壓片:
[0067]腸溶層小丸200克
[0068]微晶纖維素300克
[0069]乳糖300克
[0070]硬脂酸鎂8克
[0071]將微晶纖維素和乳糖混合均勻后干法制粒，制得的顆粒過篩，30目以上顆粒定義為物料1，30目以下和60目以上顆粒定義為物料2，60目以下定義為物料3。將物料1、物料2、物料3和腸溶層小丸按照1:0.5:1.5:1的比例配料，與硬脂酸鎂混勻，然后壓片。片硬度11。
[0072]實施例4
[0073]載藥層包衣:[0074]埃索美拉唑鎂500克
[0075]糖球丸芯500克
[0076]羥丙甲纖維素E1550克
[0077]純化水1000克
[0078]隔離層包衣:
[0079]載藥層小丸500克
[0080]歐巴代100克
[0081]純化水1000克
[0082]腸溶層包衣:
[0083]隔尚層小丸500克
[0084]雅克宜400克
[0085]純化水2000克
[0086]壓片:
[0087]腸溶層小丸200克
[0088]微晶纖維素300克
[0089]甘露醇300克
[0090]硬脂酸鎂6克
[0091]將微晶纖維素和甘露醇混合均勻后干法制粒，制得的顆粒過篩，30目以上顆粒定義為物料1，30目以下和60目以上顆粒定義為物料2，60目以下定義為物料3。將物料1、物料2、物料3和腸溶層小丸按照2:1:0:1的比例配料，與硬脂酸鎂混勻，然后壓片。片硬度12。
[0092]實施例5
[0093]載藥層包衣:
[0094]埃索美拉唑鎂500克
[0095]糖球丸芯500克
[0096]輕丙甲纖維素E1550克
[0097]純化水1000克
[0098]隔離層包衣:
[0099]載藥層小丸500克
[0100]歐巴代100克
[0101]純化水1000克
[0102]腸溶層包衣:
[0103]隔尚層小丸500克
[0104]甲基丙烯酸共聚物300克
[0105]檸檬酸三乙酯90克
[0106]純化水1000克
[0107]壓片:
[0108]腸溶層小丸200克
[0109]微晶纖維素450克[0110]硬脂酸鎂6克
[0111]將腸溶層小丸與微晶纖維素、硬脂酸鎂混合均勻，然后壓片。片硬度13。腸溶層包衣小丸和片劑耐酸力實驗結(jié)果如下表:
[0112]
【權(quán)利要求】
1.一種埃索美拉唑腸溶片及其制備方法，其特征在于:該片劑由包裹有載藥層、隔離層和腸溶層小丸與稀釋劑和助流劑組成；其中稀釋劑預(yù)先通過干法制粒制備成顆粒，按照一定比例與小丸和助流劑混合后壓片。
2.權(quán)利要求1中的片劑耐酸力符合要求，酸中釋放量〈10%。
3.權(quán)利要求1中片劑中的小丸在惰性丸芯上包裹了載藥層、隔離層和腸溶層。
4.權(quán)利要求3中所述的載藥層除埃索美拉唑外還包括:粘合劑如各種糖類、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、纖維素衍生物類；分散劑如各種分子量的聚乙二醇、滑石粉等。
5.權(quán)利要求4中所述粘合劑優(yōu)選為纖維素衍生物類如羥丙甲纖維素、低取代羥丙甲纖維素和羥丙基纖維素等。
6.權(quán)利要求3中所述的隔離層包括成膜劑、增塑劑和抗黏劑:成膜劑如纖維素衍生物類和丙烯酸樹脂類等；增塑劑如不同分子量的聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、丙二醇和甘油等；抗黏劑如滑石粉、硬脂酸鎂等。
7.權(quán)利要求6中所述成膜劑優(yōu)選為纖維素衍生物類如羥丙甲纖維素、低取代羥丙甲纖維素和羥丙基纖維素等。
8.權(quán)利要求6中所述增塑劑優(yōu)選為低分子量聚乙二醇、檸檬酸三乙酯等。
9.權(quán)利要求1中的小丸維`氏硬度大于等于8。
【文檔編號】A61K9/28GK103784414SQ201310698483
【公開日】2014年5月14日 申請日期:2013年12月18日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月18日
【發(fā)明者】梁屹, 劉燕平, 畢華 申請人:北京華禧聯(lián)合科技發(fā)展有限公司