酸棗仁皂苷a制備抗焦慮滴丸的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及酸棗仁皂苷A制備抗焦慮滴丸的方法，可有效解決提高釋藥效果，減少藥物用量，提高療效的問題，其解決的技術(shù)方案是，將酸棗仁皂苷A與固體基質(zhì)聚乙二醇6000以重量比1︰4混合在一起，加熱熔融成溶液，在5-10℃下，以15-25滴/min滴入不相溶的冷凝劑二甲基硅油中，由于界面張力作用，使液滴收縮并冷凝成固態(tài)而制成滴丸，用吸油紙吸去粘附的冷凝劑，再在30℃以下干燥，即得，本發(fā)明原材料易得，制備方法簡(jiǎn)單，成本低，服用量少，效果好，是抗焦慮藥物上的創(chuàng)新。
【專利說明】酸棗仁皂苷A制備抗焦慮滴丸的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥，特別是一種酸棗仁皂苷A制備抗焦慮滴丸的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]焦慮癥是以廣 泛和持續(xù)焦慮或反復(fù)發(fā)作的驚恐不安為主要特征的神經(jīng)癥性障礙。其焦慮或恐懼往往無實(shí)質(zhì)內(nèi)容或與現(xiàn)實(shí)處境不符，常伴有頭暈、胸悶、心悸、呼吸急促、口干、尿頻尿急、出汗、震顫等植物神經(jīng)癥狀和運(yùn)動(dòng)性緊張。本病包括廣泛性焦慮(GAD)和驚恐障礙(PD)。臨床以GAD、16-40歲年齡段、女性多見。調(diào)查表明，我國(guó)GAD發(fā)病率為2%-4.7%，Η)終生患病率為1.5%-3.5%，某些特定人群(如冠心病患者、臨考學(xué)生)發(fā)病率可高達(dá)10%以上。隨著現(xiàn)代社會(huì)工作、人際關(guān)系、經(jīng)濟(jì)壓力等諸多因素作用的加劇，發(fā)病率還在上升?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病與個(gè)體生物學(xué)特征和社會(huì)心理因素有關(guān)。西醫(yī)主要使用藥物干預(yù)，但現(xiàn)有藥物因存在依賴性、起效緩慢、藥物間相互作用和不良反應(yīng)等缺陷，使得抗焦慮新藥的研發(fā)相當(dāng)活躍。中醫(yī)將焦慮癥歸屬于情志病范圍，患者多因情致失調(diào)，肝氣郁結(jié)，心神不寧，氣血失和等，導(dǎo)致焦慮臨床癥狀的產(chǎn)生。
[0003]酸率仁是鼠李科植物酸率jujubaMill.var.spinosa (Bunge)Hu ex
H.F.Chou]的干燥成熟種子。具有鎮(zhèn)靜、安神、斂汗、生津的功效，用于治療虛煩不眠、驚悸多夢(mèng)、體虛多汗及津傷口渴。其化學(xué)成分非常豐富，目前已從中分離得到皂苷、黃酮化合物、生物堿、脂肪油和各種維生素等活性化學(xué)成分。其中酸棗仁皂苷在酸棗仁中含量較高，是酸棗仁鎮(zhèn)靜催眠的主要有效成分，而酸棗仁皂苷中酸棗仁皂苷A又為主要成分，酸棗仁皂苷A主要作用于神經(jīng)細(xì)胞、遞質(zhì)和受體。
[0004]對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)的影響,運(yùn)用微透析技術(shù)(microdialysis)研究了酸率仁阜苷A對(duì)大鼠海馬谷氨酸水平的影響。青霉素鈉能夠升高海馬的谷氨酸水平，而大劑量的酸棗仁皂苷A (0.1 g/L)能夠顯著拮抗青霉素鈉誘導(dǎo)的谷氨酸水平上升。另外，酸棗仁皂苷A對(duì)谷氨酸(0.5 mmol/L)誘使細(xì)胞外Ca2+濃度升高的機(jī)制呈現(xiàn)顯著拮抗，推測(cè)酸棗仁皂苷A可影響海馬區(qū)由谷氨酸介導(dǎo)的興奮性信號(hào)通路。
[0005]對(duì)神經(jīng)電生理的影響，以大鼠神經(jīng)電為指標(biāo)，給予大鼠酸棗仁皂苷A后，發(fā)現(xiàn)其能抑制青霉素鈉引起的大鼠海馬CA1區(qū)的過度興奮，顯著提高顆粒細(xì)胞興奮性突觸后電位(EPSP)和群峰電位(PS)的振幅，同時(shí)顯著降低CA1錐體細(xì)胞的EPSP和PS的振幅。對(duì)其進(jìn)一步監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，0.05和0.1 g/L的酸棗仁皂苷A不僅可以抑制青霉素鈉引起的腦電波興奮，而且可以顯著降低青霉素鈉誘發(fā)的谷氨酸濃度增高。
[0006]與GABAA受體的關(guān)系，酸棗仁皂苷A有較多的糖配體，不僅在體內(nèi)不能通過血腦屏障(BBB)，且在體外很難與GABAA受體有相應(yīng)的結(jié)合位點(diǎn)。但酸棗仁皂苷A易水解，其水解產(chǎn)物酸棗仁皂苷元可以透過BBB并與GABAA受體結(jié)合位點(diǎn)上的關(guān)鍵殘基β 2-Thr 266和β 2_Tyr 229形成氫鍵結(jié)合而發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠的作用。研究酸棗仁皂苷A如何調(diào)節(jié)大鼠體外海馬神經(jīng)GABAA受體各個(gè)亞型的表達(dá)，顯示酸棗仁皂苷A和地西泮對(duì)GABAA受體各個(gè)亞型表達(dá)的調(diào)節(jié)作用既相似也有不同之處。[0007]鈣調(diào)蛋白(calmodulin)結(jié)合的機(jī)制，鈣調(diào)蛋白作為腦中重要的Ca2+轉(zhuǎn)換系統(tǒng)在神經(jīng)興奮性方面有非常重要的控制作用。運(yùn)用磁共振氫譜和自旋標(biāo)示電子順磁共振譜發(fā)現(xiàn)，酸棗仁皂苷A是非競(jìng)爭(zhēng)性鈣調(diào)蛋白抑制劑，在鈣調(diào)蛋白上有兩類結(jié)合位點(diǎn)，一類位于多肽鏈的N端，另一類位于多肽鏈的C端。酸棗仁皂苷A可以通過疏水相互作用與鈣調(diào)蛋白結(jié)合，其結(jié)合可影響一些賴氨酸殘基的微環(huán)境，每個(gè)鈣調(diào)蛋白至少能結(jié)合兩分子酸棗仁皂苷A0
[0008]目前抗焦慮中藥復(fù)方中用酸棗仁較多，便很少有用到滴丸，滴丸作為固體高效速效劑型在臨床上發(fā)揮重要作用。因滴丸載藥量低，要求滴丸中的中藥活性成分必須盡可能的采用提取的活性成分，以增加藥物的釋放效果，減少藥物用量，減小服用體積，保證療效。而從酸棗仁中提取的活性成分酸棗仁皂苷A已是公知的市售產(chǎn)品(如南京春秋生物工程有限公司、中國(guó)生物制品檢驗(yàn)所、河南藥品檢驗(yàn)所等，均有產(chǎn)品銷售)，但如何利用酸棗仁皂苷A制備抗焦慮滴丸，至今未見有公開報(bào)導(dǎo)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]針對(duì)上述情況，為克服現(xiàn)有技術(shù)之缺陷，本發(fā)明之目的就是提供一種酸棗仁皂苷A制備抗焦慮滴丸的方法，可有效解決提高釋藥效果，減少藥物用量，提高療效的問題。
[0010]本發(fā)明解決的技術(shù)方案是，將酸棗仁皂苷A與固體基質(zhì)聚乙二醇6000(PEG-6000)以重量比1: 4混合在一起，加熱熔融成溶液，在5-10°C下，以15-25滴/min滴入不相溶的冷凝劑二甲基硅油中，由于界面張力作用，使液滴收縮并冷凝成固態(tài)而制成滴丸，用吸油紙吸去粘附的冷凝劑，再在30°C以下干燥，即得。
[0011]本發(fā)明原材料易得，制備方法簡(jiǎn)單，成本低，服用量少，效果好，是抗焦慮藥物上的創(chuàng)新。
【具體實(shí)施方式】
[0012]以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】作詳細(xì)說明。
[0013]實(shí)施例1
取酸棗仁皂苷A 50g和聚乙二醇6000 200g混合在一起，加熱熔融成溶液，在5°C下，以口徑為2mm的滴丸機(jī)，15滴/min滴入二甲基硅油中，成滴丸，用吸油紙吸去粘附的冷凝劑，30°C干燥，得成品滴丸。
[0014]實(shí)施例2
取酸棗仁皂苷A 100g和聚乙二醇6000 400g混合在一起，加熱熔融成溶液，在7°C下，以口徑為2mm的滴丸機(jī)，20滴/min滴入二甲基硅油中，成滴丸，用吸油紙吸去粘附的冷凝劑，20°C干燥，得成品滴丸。
[0015]實(shí)施例3
取酸棗仁皂苷A 500g和聚乙二醇6000 2000g混合在一起，加熱熔融成溶液，在10°C下，以口徑為2mm的滴丸機(jī)，25滴/min滴入二甲基硅油中，成滴丸，用吸油紙吸去粘附的冷凝劑，在I (TC干燥，得成品滴丸。
[0016]本發(fā)明以酸棗仁皂苷A為有效成分， ，以水溶性高分子材料為載體，采用固體分散技術(shù)制成滴丸，大大減小了服用劑量，藥效發(fā)揮快，效果好，方法穩(wěn)定可靠，有效用于抗焦慮，是 申請(qǐng)人:經(jīng)科學(xué)研究、實(shí)驗(yàn)和對(duì)實(shí)踐總結(jié)作出的創(chuàng)造性勞動(dòng)結(jié)晶，有關(guān)實(shí)驗(yàn)資料如下:
I實(shí)驗(yàn)材料與實(shí)驗(yàn)方法
1.1藥品與試劑儀器
LC — 6A液相色譜儀(日本島津)；
KQ -100型超聲波清洗器(昆山市超聲儀器有限公司)；
SLL-6B自動(dòng)進(jìn)樣器；
TG-100A分析天平(北京)；
DWJ22000S型自動(dòng)化滴丸機(jī)(煙臺(tái)康達(dá)爾藥業(yè)有限公司自動(dòng)化滴丸機(jī)生產(chǎn)廠)；
PBQl型薄層自動(dòng)鋪板器(重慶南岸新力試驗(yàn)電器廠)；
定量毛細(xì)管(美國(guó)Drummond產(chǎn)品)；
SPD-6AV紫外可見分光光度檢測(cè)器；
C-R6A數(shù)據(jù)處理機(jī)；
75IG分光光度計(jì)；` 1.2:試驗(yàn)藥物酸棗仁皂苷A (中國(guó)生物制品檢驗(yàn)所)；
聚乙二醇6000，聚乙二醇4000，(廣州市醫(yī)藥公司化學(xué)試劑玻璃儀器批發(fā)部進(jìn)口分裝)； 二甲基硅油，液體石蠟均為藥用規(guī)格；
薄層層析用硅膠G (青島海洋化工廠)；化學(xué)試劑為色譜純和分析純
2.1因素篩選
2.1.1冷卻劑對(duì)滴丸成型的影響考察
取二甲基硅油和液體石蠟兩種冷卻劑，控制不同溫度，按上法操作，滴制成丸。比較丸劑的圓整度及沉降速度，結(jié)果見表一。
表一:不同冷卻劑的溫度對(duì)滴丸成型的影響考察結(jié)果
冷卻剤溫度(:r) ummλ?
度
S 快畫懸度不好稱厲__mm
隱石蟻 ?ο 快隱獲度不妤較廉__mm
15 快@整度不好扁拖尾大
5 _欞圖螯度好無—
—?ο 欞圖整度好mmmm
_ is ifmmmm?稱舊拖尾 _
結(jié)果表明，不同冷卻劑以及冷卻劑的不同溫度都會(huì)影響滴制過程?？捎绊懙瓮璩两邓俣瓤炻瓮鑸A整度及是否拖尾。沉降速度越快則圓整度越不好，拖尾現(xiàn)象越明顯。
[0017]通過實(shí)驗(yàn)，可知冷卻劑應(yīng)選二甲基硅油，溫度確定為5~10°C。
[0018]2.1.2基質(zhì)選取對(duì)滴丸的影響。
[0019]選用聚乙二醇6000(PEG-6000)，聚乙二醇4000(PEG-4000)兩種基質(zhì)，通過不同配
比來考察滴丸的硬度，成型率。結(jié)果見表二。
[0020]表二:單因素(基質(zhì))考察的預(yù)試驗(yàn)結(jié)果
【權(quán)利要求】
1.一種酸棗仁皂苷A制備抗焦慮滴丸的方法，其特征在于，將酸棗仁皂苷A與固體基質(zhì)聚乙二醇6000以重量比1: 4混合在一起，加熱熔融成溶液，在5-10°C下，以15-25滴/min滴入不相溶的冷凝劑二甲基硅油中，由于界面張力作用，使液滴收縮并冷凝成固態(tài)而制成滴丸，用吸油紙吸去粘附的冷凝劑，再在30°C以下干燥，即得。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的酸棗仁皂苷A制備抗焦慮滴丸的方法，其特征在于，取酸棗仁皂苷A 50g和聚乙二醇6000 200g混合在一起，加熱熔融成溶液，在5°C下，以口徑為2mm的滴丸機(jī)，15滴/min滴入二甲基硅油中，成滴丸，用吸油紙吸去粘附的冷凝劑，30°C干燥，得成品滴丸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的酸棗仁皂苷A制備抗焦慮滴丸的方法，其特征在于，取酸棗仁皂苷A 100g和聚乙二醇6000 400g混合在一起，加熱熔融成溶液，在7°C下，以口徑為2mm的滴丸機(jī)，20滴/min滴入二甲基硅油中，成滴丸，用吸油紙吸去粘附的冷凝劑，20°C干燥，得成品滴丸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的酸棗仁皂苷A制備抗焦慮滴丸的方法，其特征在于，取酸棗仁皂苷A 500g和聚乙二醇6000 2000g混合在一起，加熱熔融成溶液，在10°C下，以口徑為2mm的滴丸機(jī)，2 5滴/min滴入二甲基硅油中，成滴丸，用吸油紙吸去粘附的冷凝劑，在10°C干燥，得成品滴丸。
【文檔編號(hào)】A61P25/22GK103655498SQ201310703091
【公開日】2014年3月26日 申請(qǐng)日期:2013年12月18日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月18日
【發(fā)明者】黃海英, 關(guān)延彬, 賈永艷, 毛海燕, 韓德恩, 魏玉 申請(qǐng)人:河南中醫(yī)學(xué)院