單分散納米硫酸頭孢喹肟脂質(zhì)體制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種單分散納米硫酸頭孢喹肟脂質(zhì)體制劑及其制備方法。本發(fā)明采用膜乳化技術制備單分散納米硫酸頭孢喹肟脂質(zhì)體制劑，直接將無菌硫酸頭孢喹肟懸浮于注射用水中，加入無菌L-賴氨酸調(diào)節(jié)PH值，使其全部溶解，得硫酸頭孢喹肟/l賴氨酸的水溶液，為連續(xù)相；將含有抗氧化劑的注射用磷脂、膽固醇溶解于乙醇中，為分散相；將分散相在壓力作用下透過多孔質(zhì)膜分散在連續(xù)相中，減壓除去乙醇，經(jīng)除菌、分裝，冷凍干燥即得注射用單分散納米硫酸頭孢喹肟制劑。該發(fā)明所提供的制備方法簡單，制備的微粒尺寸均一、包封率高、穩(wěn)定性好，乳化過程能耗較低、條件溫和，重現(xiàn)性較好，增加硫酸頭孢喹肟藥物的穩(wěn)定性，降低了其毒副作用，提高了藥物利用度，并且制備工藝簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】單分散納米硫酸頭孢喹肟脂質(zhì)體制劑及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種含有納米硫酸頭孢喹肟的藥物組合物及其制備方法，特別是一種單分散納米硫酸頭孢喹肟脂質(zhì)體制劑及其制備方法。
【背景技術】
[0002]頭孢喹諾又名頭孢喹I虧、頭孢喹咪，商品名為克百特(Cobactan，是德國HoechstAG研制開發(fā)的第I個動物專用第4代頭孢類抗生素，1993年首次批準上市，1994年英國英特威公司(Intervet)也隨之上市。頭孢喹諾的分子式為C23H24N6O5S2，相對分子質(zhì)量528.60Da，化學名稱為:(6R — 7R) — 7 — [ (Z) — 2 — (2 一氨基一 4 一噻唑基)一 2—甲氧亞氨基乙酰氨基]一 3 — [(5，6，7，8 —四氫喹啉基一 I 一甲基]一 8 —氧代一 5—硫雜一1 一氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛一 2 —烯一羧酸鹽。頭孢喹諾以抗菌譜廣、抗菌活性強、耐受性低等優(yōu)點深受獸醫(yī)臨床工作者歡迎。國外學者研究發(fā)現(xiàn)，頭孢喹諾對革蘭陽性菌(G+)和革蘭陰性菌(G_)均顯示良好的抗菌活性。對β_內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定。目前已被歐盟獸用藥品委員會(CVMP)批準用于豬、牛的呼吸道細菌感染和奶牛乳房炎等疾病的臨床治療。
[0003]目前市場上現(xiàn)有的注射用硫酸頭孢喹肟主要是硫酸頭孢喹肟的混懸劑、硫酸頭孢喹肟與碳酸鈉復配粉和凍干粉，在實際使用過程中硫酸頭孢喹肟混懸劑出現(xiàn)聚集沉降等現(xiàn)象，尤其在低溫下表現(xiàn)明顯。而粉針劑由于采用碳酸鈉作為助溶劑，在使用過程中易產(chǎn)生氣泡和崩瓶等現(xiàn)象，同時，目前的硫酸頭孢喹肟制劑的穩(wěn)定性較差，長期存放，聚合物增加較快，有關物質(zhì)增加較多，在使用過程中存在較為嚴重的質(zhì)量風險。
[0004]中國專利文件CN10347407A公開了一種制備硫酸頭孢喹肟注射劑的制備方法，是將硫酸頭孢喹肟微粉加入到混有抗氧劑的酯類或脂類有幾溶劑中，用膠體磨磨細，制成混懸劑、分裝、滅菌而成。這樣制成的混懸劑產(chǎn)品的粒度和均一性難以保障，能耗大、生產(chǎn)效率低、微粒粒徑大且分布范圍廣、體系重現(xiàn)性差等缺點。且膠體磨本身容易脫落異物、未經(jīng)滅菌的硫酸頭孢喹肟本身會含有不溶性顆粒，生產(chǎn)的硫酸頭孢喹肟注射劑質(zhì)量極不穩(wěn)定，不溶性微粒難以合格。
[0005]中國專利文件CN101987100A公開了一種硫酸頭孢喹肟混懸劑注射液的制備方法，其采采用硫酸頭孢喹肟微粉加入到注射用油中，用高壓勻質(zhì)機進行勻質(zhì)，鈷60照射滅菌。由于該產(chǎn)品在鈷60照射下極不穩(wěn)定，易分解產(chǎn)生雜質(zhì)，不良反應增加，且用該法進行滅菌是產(chǎn)品滅菌不徹底。
[0006]脂質(zhì)體(liposome)自60年代末問世以來,70年代初便開始作為藥物載體應用。它是一種定向藥物載體，具有類細胞結(jié)構(gòu)，進入體內(nèi)主要被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬而激活機體的自身免疫功能并改變被包封藥物的體內(nèi)分布，使得藥物主要在肝、脾、肺和骨髓等組織器官中積累，從而提高藥物的治療指數(shù)、減少藥物治療劑量和降低藥物毒性。
[0007]中國抗生素雜志【2001，26 (2):123_126】報道了兩性霉素B是一種有效的抗真菌藥物，但對多數(shù)哺乳動物的毒性也較大。若用脂質(zhì)體包封，則可使其毒性顯著降低而不影響抗真菌活性。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明的目的在于提供一種單分散納米硫酸頭孢喹肟脂質(zhì)體制劑及其制備方法，主要解決現(xiàn)有技術制備注射用硫酸頭孢喹肟制劑的穩(wěn)定性和均一性較差，滅菌過程中產(chǎn)品不穩(wěn)定，無菌生產(chǎn)過程中難以保證不溶性微粒，長期放置有關物質(zhì)增加很多，且在常溫下難以儲存，不能滿足有效期時間內(nèi)的質(zhì)量要求等技術問題，為硫酸頭孢喹肟的使用和儲存提供了更加可靠的技術支持，降低了產(chǎn)品的毒性，提高了產(chǎn)品的療效。
[0009]為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明是這樣實現(xiàn)的。
[0010]一種單分散納米硫酸頭孢喹肟脂質(zhì)體制劑，其特征在于:該制劑含有如下重量比的組分:
[0011]
硫酸頭孢喹肟1-5
氨基酸O 6~1.5
磷脂2.0~4.0
膽固醇0.6~1.2
抗氧化劑O 05~0.2
[0012]優(yōu)選(重量比):
[0013]
硫酸頭孢喹肟1~3
L-賴氨酸0.6~1.2
磷脂2.5~3.5
膽固醇0.6~1.0
抗氧化劑0.06~0.15
[0014]進一步優(yōu)選(重量比):
[0015]
硫酸頭孢喹肟1~2
L-賴氨酸酸0.8~1.0
磷脂2.8~3.0
膽固醇0.6~0.8
[0016]
抗氧化劑0.08~0.1[0017]更優(yōu)選(重量比):
[0018]
硫酸頭孢喹肟I
L-賴氨酸I
磷脂3.5
膽固醇0.8
抗氧化劑0.12ο
[0019]所述的單分散納米硫酸頭孢喹肟脂質(zhì)體制劑，其特征在于:所述的磷脂選自蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、雙硬脂酸卵磷脂、大豆卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、雙軟脂酸卵磷脂和雙肉豆蘧酸卵磷、雙肉豆蘧酸磷脂酰甘油、雙月桂酸磷脂酰甘油、雙硬脂酸磷脂酰甘油、雙肉豆蘧酸磷脂酸、雙硬脂酸磷脂酸、雙月桂酸磷脂酸、雙軟脂酸磷脂酸、雙油酸磷脂酰絲氨酸或雙亞油酸磷脂酰肌醇中的一種或幾種。該磷脂沒有特別限制，只要能用于注射劑即可。這些磷脂可以單獨使用，也可以兩種或以上混合使用，當混合使用時，配方磷脂的量是指混合磷脂的總量。
[0020]所述的單分散納米硫酸頭孢喹肟脂質(zhì)體制劑，其特征在于:所述的抗氧化劑為亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、抗壞血酸、維生素E中的一種或者幾種。其中優(yōu)選為維生素Ε。
[0021]所述的單分散納米硫酸 頭孢喹肟脂質(zhì)體制劑，其特征在于:所述的氨基酸是賴氨酸、精氨酸、色氨酸或半胱氨酸中的一種。氨基酸優(yōu)選為L-賴氨酸；可以列舉的氨基酸有L-精氨酸、L-賴氨酸、L-組氨酸/L-半胱氨酸等。
[0022]所述的單分散納米硫酸頭孢喹肟脂質(zhì)體制劑的制備方法，其特征在于:該方法包括如下步驟:
[0023]I)連續(xù)相的制備:室溫下向反應釜中加入無菌硫酸頭孢喹肟懸浮于注射用水中；加入無菌氨基酸調(diào)節(jié)pH值至5~7，使其全部溶解，得硫酸頭孢喹肟/氨基酸的水溶液；硫酸頭孢喹肟與注射用水的重量比為1:5~100 (優(yōu)選1:5~50，更優(yōu)選1:5 — 10)；
[0024]2)分散相的制備:向反應釜中將注射用磷脂、膽固醇、抗氧化劑溶解于乙醇中，得到分散相；磷脂與乙醇的重量比為1:10~40 (優(yōu)選1:10~30，最優(yōu)選1:20)；
[0025]3)單分散納米硫酸頭孢喹肟脂質(zhì)體制劑的制備:將分散相在壓力作用下透過多孔質(zhì)膜均勻注入到連續(xù)相中，再用0.45 μ m的微孔濾膜過濾，最后通過0.22 μ m的微孔濾膜過濾，分裝，經(jīng)冷凍干燥即得單分散納米硫酸頭孢喹肟脂質(zhì)體制劑。
[0026]本發(fā)明硫酸頭孢喹肟脂質(zhì)體制劑是由硫酸頭孢喹肟、L-賴氨酸、注射用水、磷脂、膽固醇、抗氧化劑、乙醇制備而成，由于本發(fā)明脂質(zhì)體制劑的最終劑型為凍干粉針劑，因此，制備過程中用做溶劑的注射用水和乙醇均會通過減壓或者凍干過程出去，因此最終的制劑中并不含有水和乙醇，但由于工藝等因素，最終制劑中存在藥學允許含量的溶劑也是可以理解的，例如制劑中可能含有重量百分含量O~0.5%的乙醇。
[0027]所述的單分散納米硫酸頭孢喹肟脂質(zhì)體制劑的制備方法，其特征在于:所述的步驟3)多孔質(zhì)膜為無機陶瓷膜或玻璃膜，膜的孔徑為IOOnm~500nm。
[0028]本發(fā)明采用膜乳化技術制備單分散納米硫酸頭孢喹肟脂質(zhì)體制劑，直接將無菌硫酸頭孢喹肟懸浮于注射用水中，加入無菌L-賴氨酸調(diào)節(jié)PH值，使其全部溶解，得硫酸頭孢喹月虧/賴氨酸的水溶液，為連續(xù)相；將含有抗氧化劑的注射用磷脂、膽固醇溶解于乙醇中，為分散相；將分散相在壓力作用下透過多孔質(zhì)膜分散在連續(xù)相中，減壓除去乙醇，經(jīng)除菌、分裝，冷凍干燥即得注射用單分散納米硫酸頭孢喹肟脂質(zhì)體制劑。該發(fā)明所提供的制備方法簡單，制備的微粒尺寸均一、包封率高、穩(wěn)定性好，乳化過程能耗較低、條件溫和，重現(xiàn)性較好，脂質(zhì)體增加硫酸頭孢喹肟藥物的穩(wěn)定性，降低了其毒副作用，提高了藥物利用度。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0029]圖1是實施例2制備得到的單分散納米硫酸頭孢喹肟脂質(zhì)體的粒徑分布圖。測量儀器:Mastersizer粒度分析儀(英國MALVERN公司)。
【具體實施方式】
[0030]下面結(jié)合附圖和實施例對本發(fā)明做進一步說明，但不限于此。
[0031]實施例1:
[0032]配方:
[0033]
硫酸頭孢喹肟100g
L一賴氨酸75g
注射用水800ml 大豆卵磷脂280g
膽固醇70g
維生素E120mg
乙醇550ml
[0034]制備工藝:
[0035]I)連續(xù)相的制備:室溫下向反應釜中加入無菌硫酸頭孢喹肟懸浮于注射用水中；加入無菌L-賴氨酸調(diào)節(jié)ph值，使其全部溶解,得硫酸頭孢喹廂/賴氨酸的水溶液。加入完畢，調(diào)節(jié)Ph值5.6 ;其中無菌硫酸頭孢喹肟的重量以C23H24N6O5S2.H2SO4.H2O計。
[0036]2)分散相的制備:向反應釜中將注射用磷脂、膽固醇、抗氧化劑溶解于乙醇中，攪拌得到分散相溶液；
[0037]3)單分散納米硫酸頭孢喹肟脂質(zhì)體制劑的制備:將分散相在壓力(0.1千帕)作用下透過多孔質(zhì)膜均勻注入到連續(xù)相中，減壓除去乙醇，再用0.45 μ m的微孔濾膜過濾，最后通過0.22 μ m的微 孔濾膜過濾，分裝，經(jīng)冷凍干燥即得單分散納米硫酸頭孢喹肟脂質(zhì)體制劑。[0038]實施例2:
[0039]配方:
[0040]
硫酸頭孢喹肟100g L 一賴氨酸80g
注射用水1000ml
雙硬脂酸卵磷脂290g 膽固醇68g
維生素E1lOmg 乙酹700ml
[0041]制備工藝:
[0042]I)連續(xù)相的制備:室溫下向反應釜中加入無菌硫酸頭孢喹肟懸浮于注射用水中；加入無菌L-賴氨酸調(diào)節(jié)ph值，使其全部溶解,得硫酸頭孢喹廂/賴氨酸的水溶液；加入完畢，調(diào)節(jié)Ph值6.1 ;其中無菌β -硫酸頭孢喹肟的重量以C23H24N6O5S2.H2SO4.H2O計。
[0043]2)分散相的制備:向反應釜中將注射用磷脂、膽固醇、維生素E溶解于乙醇中，得到分散相；
[0044]3)單分散納米硫酸頭孢喹肟脂質(zhì)體制劑的制備:將分散相在壓力作用下透過多孔質(zhì)膜均勻注入到連續(xù)相中，減壓除去乙醇，再用0.45 μ m的微孔濾膜過濾，最后通過
0.22 μ m的微孔濾膜過濾，分裝，經(jīng)冷凍干燥即得單分散納米硫酸頭孢喹肟脂質(zhì)體制劑。實施例2制備得到的單分散納米硫酸頭孢喹肟脂質(zhì)體的粒徑分布如圖1所示。
[0045]實施例3:
[0046]配方:
[0047]
硫酸頭孢喹肟100g L一賴氨酸80g
注射用水800ml
雙硬脂酸磷脂酰甘油300g 膽固醇70g
維生素E120mg 乙醇750ml
[0048]制備工藝:[0049]I)連續(xù)相的制備:室溫下向反應釜中加入無菌硫酸頭孢喹肟懸浮于注射用水中；加入無菌L-賴氨酸調(diào)節(jié)ph值，使其全部溶解,得硫酸頭孢喹廂/賴氨酸的水溶液；加入完畢，調(diào)節(jié)pH值6.5 ;其中無菌硫酸頭孢喹肟的重量以C23H24N6O5S2.H2SO4.H2O計。
[0050]2)分散相的制備:向反應釜中將注射用磷脂、膽固醇、抗氧化劑溶解于乙醇中，得到分散相；
[0051]3)單分散納米硫酸頭孢喹肟脂質(zhì)體制劑的制備:將分散相在壓力作用下透過多孔質(zhì)膜均勻注入到連續(xù)相中，減壓除去乙醇，再用0.45 μ m的微孔濾膜過濾，最后通過
0.22 μ m的微孔濾膜過濾，分裝，經(jīng)冷凍干燥即得單分散納米硫酸頭孢喹肟脂質(zhì)體制劑。
[0052]實施例4:
[0053]配方:
[0054]
硫酸頭孢喹肟100gL—賴氨酸100g
注射用水1000ml 雙硬脂酸磷脂酰甘油350g
膽固醇80g
維生素E120mg
乙醇800ml
[0055]制備工藝:
[0056]I)連續(xù)相的制備:室溫下向反應釜中加入無菌硫酸頭孢喹肟懸浮于注射用水中；加入無菌L-精氨酸調(diào)節(jié)pH值，使其全部溶解,得硫酸頭孢喹廂/賴氨酸的水溶液；加入完畢，調(diào)節(jié)Ph值6.9 ;其中無菌β -硫酸頭孢喹肟的重量以C23H24N6O5S2.H2SO4.H2O計。
[0057]2)分散相的制備:向反應釜中將注射用磷脂、膽固醇、抗氧化劑溶解于乙醇中，得到分散相；
[0058]3)單分散納米硫酸頭孢喹肟脂質(zhì)體制劑的制備:將分散相在壓力作用下透過多孔質(zhì)膜均勻注入到連續(xù)相中，減壓除去乙醇，再用0.45 μ m的微孔濾膜過濾，最后通過
0.22 μ m的微孔濾膜過濾，分裝，經(jīng)冷凍干燥即得單分散納米硫酸頭孢喹肟脂質(zhì)體制劑。
[0059]實施例5:質(zhì)量研究考察
[0060]對以上4個實施例中制得的樣品進行質(zhì)量檢測，并同時進行高溫40°C、相對濕度75% ±5%條件下加速試驗6個月和溫度25°C、相對濕度60% ±10%條件下長期試驗18個月，得到數(shù)據(jù)結(jié)果如下:
[0061]表1本發(fā)明單分散納米硫酸頭孢喹肟脂質(zhì)體注射劑O天質(zhì)量檢測結(jié)果
[0062]
[HIph I總雜 I最大單雜 [Wi
【權(quán)利要求】
1.一種單分散納米硫酸頭孢喹肟脂質(zhì)體制劑，其特征在于:該制劑含有如下重量比的組分:
硫酸頭孢喹肟I~5氨基酸O 6~1.5磷脂2.0~4.0膽固醇O 6~1.2抗氧化劑0.05~0.2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的單分散納米硫酸頭孢喹肟脂質(zhì)體制劑，其特征在于:所述的磷脂選自蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、雙硬脂酸卵磷脂、大豆卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、雙軟脂酸卵磷脂和雙肉豆蘧酸卵磷、雙肉豆蘧酸磷脂酰甘油、雙月桂酸磷脂酰甘油、雙硬脂酸磷脂酰甘油、雙肉豆蘧酸磷脂酸、雙硬脂酸磷脂酸、雙月桂酸磷脂酸、雙軟脂酸磷脂酸、雙油酸磷脂酰絲氨酸或雙亞油酸磷脂酰肌醇中的一種或幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的單分散納米硫酸頭孢喹肟脂質(zhì)體制劑，其特征在于:所述的抗氧化劑為亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、抗壞血酸、維生素E中的一種或者幾種。
4.據(jù)根據(jù)權(quán)利要求1所述的單分散納米硫酸頭孢喹肟脂質(zhì)體制劑，其特征在于:所述的氨基酸是賴氨酸、精氨酸、色氨酸或半胱氨酸中的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4所述的單分散納米硫酸頭孢喹肟脂質(zhì)體制劑的制備方法，其特征在于:該方法包括如下步驟: 1)連續(xù)相的制備:室溫下向反應釜中加入無菌硫酸頭孢喹肟懸浮于注射用水中；加入無菌氨基酸調(diào)節(jié)PH值至5~7，使其全部溶解，得硫酸頭孢喹肟/氨基酸的水溶液；硫酸頭孢喹肟與注射用水的重量比為1:5~100 ； 2)分散相的制備:向反應釜中將注射用磷脂、膽固醇、抗氧化劑溶解于乙醇中，得到分散相；磷脂與乙醇的重量比為1:10~40 ; 3)單分散納米硫酸頭孢喹肟脂質(zhì)體制劑的制備:將分散相在壓力作用下透過多孔質(zhì)膜均勻注入到連續(xù)相中，再用0.45 μ m的微孔濾膜過濾，最后通過0.22 μ m的微孔濾膜過濾，分裝，經(jīng)冷凍干燥即得單分散納米硫酸頭孢喹肟脂質(zhì)體制劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的單分散納米硫酸頭孢喹肟脂質(zhì)體制劑的制備方法，其特征在于:所述的步驟3)多孔質(zhì)膜為無機陶瓷膜或玻璃膜，膜的孔徑為IOOnm~500nm。
【文檔編號】A61K9/19GK103637993SQ201310706008
【公開日】2014年3月19日 申請日期:2013年12月20日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月20日
【發(fā)明者】龔俊 申請人:湖北領盛制藥有限公司