一種含有小牛血去蛋白提取物的藥物組合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種含有小牛血去蛋白提取物的復(fù)方藥物組合物及其制備方法,所述的組合物為注射液，其包含小牛血去蛋白提取物的固形物600-1200mg、依達(dá)拉奉20-40mg和藥學(xué)上可接受的輔料,該組合物中的小牛血去蛋白和依達(dá)拉奉協(xié)同作用，提高了對(duì)腦細(xì)胞和腦神經(jīng)保護(hù)作用，極大程度上改善了生活能力，進(jìn)一步促進(jìn)缺損神經(jīng)的恢復(fù)。
【專利說明】一種含有小牛血去蛋白提取物的藥物組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】[0001]本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種含有小牛血去蛋白提取物和依達(dá)拉奉的復(fù)方藥物組合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]小牛血去蛋白提取物注射液臨床上主要用于心腦血管病及糖尿病引起的周圍神經(jīng)病，改善由腦部血液循環(huán)障礙和營(yíng)養(yǎng)障礙性疾病(缺血性損害、顱腦外傷)所引起的神經(jīng)功能缺損；末稍循環(huán)障礙及其引起的動(dòng)脈血管病，腿部潰瘍；皮膚移植；皮膚燒傷、燙傷、糜料；愈合傷口(創(chuàng)傷、褥瘡)；放射所致皮膚、粘膜損傷。小牛血去蛋白提取物注射液含有無機(jī)離子K+、Na+、Cl—、Ca2+等及一些小分子有機(jī)物如氨基酸、核苷酸，小分子肽等，它們能增加組織細(xì)胞對(duì)氧的攝入和利用，促進(jìn)葡萄糖向腦組織轉(zhuǎn)運(yùn)，并能促進(jìn)葡萄糖在腦內(nèi)進(jìn)行有氧代謝，尤其在缺血、缺氧的條件下，小牛血去蛋白提取物能使腦組織產(chǎn)生更多的高能化合物(ATP)，以維護(hù)腦組織的正常生理功能，它主要用于腦血管性疾病，腦缺血，腦外傷，腦癡呆等腦功能障礙性疾病的治療。
[0003]依達(dá)拉奉(Edaravone)是一種腦保護(hù)劑(自由基清除劑)，臨床研究提示N-乙酰門冬氨酸(NAA)是特異性的存活神經(jīng)細(xì)胞的標(biāo)志，腦梗塞發(fā)病初期含量急劇減少。腦梗塞急性期患者給予依達(dá)拉奉，可抑制梗塞周圍局部腦血流量的減少，使發(fā)病后第28天腦中NAA含量較甘油對(duì)照組明顯升高。臨床前研究提示，大鼠在缺血/缺血再灌注后靜脈給予依達(dá)拉奉，可阻止腦水腫和腦梗塞的進(jìn)展，并緩解所伴隨的神經(jīng)癥狀，抑制遲發(fā)性神經(jīng)元死亡。
[0004]固體狀態(tài)的依達(dá)拉奉比較穩(wěn)定，但其水溶液易發(fā)生氧化還原反應(yīng)而降解。為了克服這個(gè)問題，目前臨床應(yīng)用的依達(dá)拉奉制劑規(guī)格為20ml:30mg的水針劑，并在處方中加入了 L-半胱氨酸和亞硫酸氫鈉作為抗氧劑，制備過程中充入氮?dú)?，有效地提高了依達(dá)拉奉水針劑的穩(wěn)定性，然而長(zhǎng)期放置后仍然會(huì)發(fā)生降解，質(zhì)量不能保證。并且，這種水針劑需在臨用前加入適量生理鹽水中稀釋后靜脈滴注，使用起來極其不便。
[0005]W02006016707公開了一種用于治療與腦循環(huán)不足(例如缺血性卒中)相關(guān)的腦血管疾病的藥物，該藥物含有治療有效量的依達(dá)拉奉、或其可藥用的鹽、或其假多晶型物，其中依達(dá)拉奉以控制劑量施用該藥物，從而使其原形的血漿濃度在預(yù)定的時(shí)間段內(nèi)保持恒定并且使該化合物可以表現(xiàn)出更好的效果。腦卒中是當(dāng)今人類死亡率最高的三大疾病之一，如何降低其死亡率和致殘率已成為醫(yī)學(xué)界研究的重點(diǎn)。急性腦梗塞的藥物治療，目前集中于恢復(fù)缺血腦組織的供血供氧、促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)。用于治療的藥物包括:溶栓劑、抗凝劑、抗血小板劑、自由基清除劑和神經(jīng)保護(hù)劑等。在缺血/再灌注過程中產(chǎn)生的氧自由基可嚴(yán)重?fù)p害腦細(xì)胞，對(duì)腦梗塞病人是一巨大威脅。腦缺血后即刻出現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞能量耗竭、乳酸堆積、離子穩(wěn)態(tài)遭破壞、神經(jīng)遞質(zhì)異常釋放、興奮性氨基酸(EAA)毒性作用和自由基生成等損害。自由基清除劑和脂質(zhì)過氧化抑制劑可有效降低缺血后的這種腦損傷。依達(dá)拉奉是一種新型的自由基清除劑和抗氧劑，不但抑制羥基自由基，而且抑制鐵引起的過氧化損傷。體外研究中依達(dá)拉奉表現(xiàn)出有益的自由基清除和抗氧化作用，對(duì)大鼠半球梗塞和短暫性腦缺血都有保護(hù)作用，明顯改善大鼠腦水腫和組織損傷特別是缺血再通后的惡化。目前，依達(dá)拉奉已在日本完成治療急性腦梗塞的III期臨床實(shí)驗(yàn)，顯示出良好的臨床療效。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明提供了一種含有小牛血去蛋白提取物和依達(dá)拉奉的復(fù)方藥物組合物，該組合物中的小牛血去蛋白提取物和依達(dá)拉奉協(xié)同作用，提高對(duì)腦細(xì)胞和腦神經(jīng)保護(hù)作用，改善生活能力和促進(jìn)缺損神經(jīng)的恢復(fù)。
[0007]為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供如下實(shí)施方案:
[0008]在一實(shí)施方案中，本發(fā)明的一種含有小牛血去蛋白提取物和依達(dá)拉奉的復(fù)方藥物組合物，含有小牛血去蛋白提取物的固形物600-1200mg，優(yōu)選800-1200mg ;依達(dá)拉奉20-40mg,優(yōu)選30-40mg和藥物上可接受的輔料。
[0009]本發(fā)明提供的復(fù)方藥物組合物，其制劑形式是注射液，所述藥用輔料包括抗氧劑、PH調(diào)節(jié)劑、緩沖液和注射用水，其中抗氧劑、pH調(diào)節(jié)劑和緩沖液的用量為常規(guī)用量。
[0010]本發(fā)明提供的復(fù)方藥物組合物，所述抗氧劑包括鹽酸半胱氨酸、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉或它們的混合物，所述PH調(diào)節(jié)劑包括鹽酸、磷酸或氫氧化鈉溶液，所述緩沖液為磷酸緩沖液。[0011]本發(fā)明的另一目的，提供了一種含有小牛血去蛋白提取物和依達(dá)拉奉的復(fù)方藥物組合物的制備方法，包括以下步驟:
[0012](I)在通入氮?dú)鈼l件下，注入處方總量70%的注射用水，加熱溫度為50°C~70°C ；
[0013](2)在攪拌的情況下加入抗氧劑，完全溶解后，再加入依達(dá)拉奉，攪拌溶解；
[0014](3)用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)溶液的PH值4.5~6.0 ;再加入注射用水至處方量的90% ；
[0015](4)加入針用活性炭，攪拌，靜置，抽濾，濾液中加入小牛血去蛋白提取物固形物，溶解，補(bǔ)充注射用水至足量；
[0016](5)在氮?dú)獾沫h(huán)境下對(duì)上述制得的溶液進(jìn)行灌封，熱壓滅菌。
[0017]上述本發(fā)明的方法，所述抗氧劑包括鹽酸半胱氨酸、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉或它們的混合物；所述PH調(diào)節(jié)劑包括鹽酸、磷酸或氫氧化鈉溶液。
[0018]本發(fā)明提供的一種含有小牛血去蛋白和依達(dá)拉奉的復(fù)方藥物組合物，用于在制備治療腦梗塞和腦缺血性疾病藥物中的用途。
[0019]本發(fā)明提供的含有小牛血去蛋白和依達(dá)拉奉的復(fù)方藥物組合物，所述含有小牛血去蛋白提取物為含有小牛血去蛋白提取物的固形物，可以通過商業(yè)途徑購(gòu)得，也可通過現(xiàn)有技術(shù)自制。
[0020]本發(fā)明的含有小牛血去蛋白提取物和依達(dá)拉奉的復(fù)方藥物組合物還可以加入凍干賦形劑，凍干成粉針劑。
[0021]本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在:該組合物中的小牛血去蛋白提取物和依達(dá)拉奉協(xié)同作用，與單用小牛血去蛋白提取物注射液或依達(dá)拉奉注射液相比，明顯提高了對(duì)腦梗塞和腦缺血性疾病導(dǎo)致的腦細(xì)胞和腦神經(jīng)損傷的保護(hù)作用，極大程度上改善生活能力，促進(jìn)缺損神經(jīng)的恢復(fù)?！揪唧w實(shí)施方式】
[0022]以下實(shí)施例用于進(jìn)一步理解本發(fā)明的實(shí)質(zhì)，但不限制本發(fā)明的范圍。
[0023]實(shí)施例1-4
[0024]表1實(shí)施例1-4復(fù)方藥物組合物的處方
[0025] 處方~實(shí)施例1~~實(shí)施例2~~實(shí)施例3~ 實(shí)施例4
小牛血去蛋白提
600 mg800 mg1200 mg800 mg
取物(固形物)
依達(dá)拉奉mgoOmg3Omg4Umg
抗氧劑焦亞硫酸
2 mg3 mg
鈉
抗氧劑亞梳酸氫



2mg
鈉
鹽酸半胱氨酸
_酸緩沖液2 mg4 mg6 mg4 mg
注射用水至20ml至20ml至30ml至30ml
pH4.55~06.05.5
[0026]制備工藝:
[0027](I)在通入氮?dú)鈼l件下，注入處方總量70%的注射用水，加熱溫度為50°C~70°C ；
[0028](2)在攪拌的情況下加入抗氧劑，完全溶解后，再加入依達(dá)拉奉，攪拌溶解；
[0029](3)用pH調(diào)節(jié)劑氫氧化鈉、鹽酸或磷酸調(diào)節(jié)溶液的PH值4.5-6.0 ;再加入注射用水至處方量的90% ；
[0030](4)再加入針用活性炭，攪拌，靜置，抽慮，濾液中加入小牛血去蛋白提取物固形物，溶解，補(bǔ)充注射用水至足量；
[0031](5)在氮?dú)獾沫h(huán)境下對(duì)上述制得的溶液進(jìn)行灌封，熱壓滅菌。
[0032]實(shí)施例5
[0033]藥物療效試驗(yàn)
[0034]1、病人選擇
[0035]小牛血去蛋白提取物與依達(dá)拉奉的復(fù)方注射液50例，均為腦梗死住院患者，其中男30例，女20例，年齡40-75歲，對(duì)照組隨機(jī)抽取同期腦梗死住院患者50例，其中男35例，女15例，年齡41-75歲。全部病例均為首次發(fā)生的動(dòng)脈粥樣硬化性急性腦硬塞，發(fā)病后72h入院，符合第四屆全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議通過的/各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)，所有患者均經(jīng)過腦CT掃描診斷，且沒有禁忌證。兩組患者治療前年齡、病程、神經(jīng)功能缺損平均積分經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理P>0105，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
[0036]2、治療方法[0037]治療組分為治療A組和B組，各組25例，治療A組使用實(shí)施例2規(guī)格的小牛血去蛋白提取物/依達(dá)拉奉復(fù)方注射液20ml(800mg/30mg)，治療B組使用實(shí)施例3規(guī)格的小牛血去蛋白提取物/依達(dá)拉奉復(fù)方注射液30ml (1200mg/30mg)，兩組均I次/d,連續(xù)應(yīng)用14d為一療程；對(duì)照組分別對(duì)照組C和D組，各組25例，分別給予小牛血去蛋白提取物注射液20ml (200mg/5ml)和依達(dá)拉奉30mg/20ml，各組用藥均加入生理鹽水250ml靜脈滴注，小牛血去蛋白提取物注射液I次/d，連續(xù)應(yīng)用14d為一療程，依達(dá)拉奉2次/d，連續(xù)14d為一療程，治療前后分別對(duì)患者進(jìn)行肝、腎功能及血、尿常規(guī)和心電圖檢查，并觀察藥物不良反應(yīng)
[0038]3、評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)
[0039]兩組均于治療后半個(gè)月，參照全國(guó)第二次腦血管量，改善微循環(huán)。病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)定治療效果。
[0040]4、治療結(jié)果
[0041]四組臨床療效評(píng)定結(jié)果見表2。
[0042]表2臨床療效評(píng)定結(jié)果
[0043]
【權(quán)利要求】
1.一種含有小牛血去蛋白提取物和依達(dá)拉奉的復(fù)方藥物組合物，含有小牛血去蛋白提取物的固形物600-1200mg、依達(dá)拉奉20-40mg和藥物上可接受的輔料。
2.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方藥物組合物，其制劑形式是注射液。
3.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方藥物組合物，含有小牛血去蛋白提取物的固形物800mg-1200mg,依達(dá)拉奉 30_40mg。
4.如權(quán)利要求1或2所述的復(fù)方藥物組合物，所述藥用輔料包括抗氧劑、pH調(diào)節(jié)劑、緩沖液和注射用水。
5.如權(quán)利要求4所述的復(fù)方藥物組合物，所述抗氧劑包括鹽酸半胱氨酸、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉或它們的混合物。
6.如權(quán)利要求4所述的復(fù)方藥物組合物，所述緩沖液為磷酸緩沖液。
7.如權(quán)利要求4所述的復(fù)方藥物組合物，pH調(diào)節(jié)劑包括鹽酸、磷酸或氫氧化鈉溶液。
8.一種制備含有小牛血去蛋白提取物和依達(dá)拉奉的復(fù)方藥物組合物的方法，包括以下步驟:(1)在通入氮?dú)鈼l件下，注入處方總量70%的注射用水，加熱溫度為50°C~70°C； (2)在攪拌的情況下加入抗氧劑，完全溶解后，再加入依達(dá)拉奉，攪拌溶解； (3)用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)溶液的PH值4.5-6.0 ;再加入注射用水至處方量的90% ； (4)再加入針用活性炭，攪拌，靜置，抽濾，濾液中加入小牛血去蛋白提取物固形物，溶解，補(bǔ)充注射用水至足量； (5)在氮?dú)獾沫h(huán)境下對(duì)上述制得的溶液進(jìn)行灌封，熱壓滅菌。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，所述抗氧劑包括鹽酸半胱氨酸、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉或它們的混合物；所述PH調(diào)節(jié)劑包括鹽酸、磷酸或氫氧化鈉溶液。
10.權(quán)利要求1的復(fù)方藥物組合物在制備治療腦梗塞和腦缺血性疾病藥物中的用途。
【文檔編號(hào)】A61K35/14GK103638043SQ201310726074
【公開日】2014年3月19日 申請(qǐng)日期:2013年12月25日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月25日
【發(fā)明者】孫永平, 李愛菊, 趙砥, 朱勝節(jié), 毛書平, 余記川 申請(qǐng)人:湖北人民制藥有限公司