氧氟沙星陰道膨脹栓及其制備方法和檢測(cè)方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種氧氟沙星陰道膨脹栓及其制備方法和檢測(cè)方法，所述膨脹栓包括氧氟沙星和基質(zhì)形成的含藥基質(zhì)和膨脹載體；所述氧氟沙星與β-環(huán)糊精形成包合物，提高了氧氟沙星的溶解度和穩(wěn)定性；含藥基質(zhì)中的甘油磷酸鈣的加入可以降低氧氟沙星的引濕性，增加栓劑的穩(wěn)定性；進(jìn)一步所述栓劑的含藥基質(zhì)中還包括特定硬化劑；并且本發(fā)明所提供的氧氟沙星陰道膨脹栓采用了獨(dú)創(chuàng)的六項(xiàng)領(lǐng)先技術(shù)，具有防止藥液外流，穩(wěn)定性高，療效持久，防止二次感染等有益效果。
【專利說(shuō)明】氧氟沙星陰道膨脹栓及其制備方法和檢測(cè)方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于陰道栓劑領(lǐng)域，特別涉及一種氧氟沙星陰道膨脹栓及其制備方法和檢測(cè)方法。
【背景技術(shù)】
[0002]氧氟沙星，為白色至微黃色結(jié)晶性粉末；無(wú)臭、無(wú)味；遇光漸變色，穩(wěn)定性差；水溶性差，吸收少，生物利用度低；臨床上主要用于細(xì)菌性陰道炎的治療。目前上市制劑中，氧氟沙星的劑型主要包括片劑、膠囊、膏劑和栓劑；片劑塞入陰道后，氧氟沙星溶出困難，難于發(fā)揮作用；膠囊劑存在同樣的問(wèn)題；而膏劑也不利于陰道內(nèi)使用，所以目前栓劑的應(yīng)用最為廣泛，被廣大患者所接受?，F(xiàn)有技術(shù)對(duì)氧氟沙星栓劑的研究并不多，同時(shí)由于氧氟沙星本身性質(zhì)不穩(wěn)定，制成栓劑后，穩(wěn)定性差；且普通氧氟沙星栓劑還存在著不易清潔，容易污染衣物；活性成分與人體接觸面小，導(dǎo)致吸收不充分，沒(méi)有發(fā)揮組方的最佳療效等技術(shù)問(wèn)題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]為了解決上述技術(shù)問(wèn)題，增加氧氟沙星的穩(wěn)定性、促進(jìn)其吸收和生物利用度，充分發(fā)揮療效，本發(fā)明研究了一種氧氟沙星陰道膨脹栓及其制備方法；同時(shí)還提供了一種能夠控制上述氧氟沙星陰道膨脹栓產(chǎn)品質(zhì)量的科學(xué)檢測(cè)方法。
[0004]本發(fā)明具體技術(shù)方案如下:
[0005]本發(fā)明提供一種氧氟沙星陰道膨脹栓，所述膨脹栓包括氧氟沙星、基質(zhì)和可膨脹的膨脹載體，所述氧氟沙星與基質(zhì)形成的含藥基質(zhì)涂敷在膨脹載體表面，所述膨脹載體在飽和吸水后的膨脹值大于1.1;所述膨脹栓各成分的重量份數(shù)為:
[0006]氧氟沙星2-20`
[0007]基質(zhì)100-210
[0008]膨脹載體90-380
[0009]所述基質(zhì)包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、類脂類基質(zhì)、水溶性基質(zhì)、凝膠基質(zhì)、氫化油、甘油酯、分餾油、硬脂酸酯或膠體化合物中的一種或多種；
[0010]所述合成脂肪酸酯包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、Witepsol、半合成棕櫚油酯或半合成山蒼子酯中的一種或多種；
[0011]所述天然脂肪酸酯包括烏桕脂、香果脂、茴香脂、油酸甲酯或可可豆脂中的一種或多種；
[0012]所述類脂類基質(zhì)包括羊毛脂或羊毛醇；
[0013]所述水溶性基質(zhì)包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明膠、吐溫60、吐溫65、聚氧乙烯縮合物Idropostal、聚氧乙烯單硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一種或多種；
[0014]所述凝膠基質(zhì)包括羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、卡波姆、海藻酸或海藻酸鈉中的一種或多種；[0015]所述氫化油包括氫化植物油、氫化花生油、氫化蓖麻油或氫化棉籽油中的一種或多種；
[0016]所述甘油酯包括Adeps Solidus、Massa Estarinum A、Massa Estarinum AS、Massa Estarinum B、Massa Estarinum C、Massa Estarinum D、Massa Estarinum E、MassaEstarinum 1、Massa Estarinum T、Massa Mfl3、Suppository Base W、Suppository BaseAB、Suppository Base A、Suppository Base B、Suppository Base BC、Suppository BaseBDλ Suppository Base BBC、Suppository Base E、Suppository Base BCF、SuppositoryBase C、Suppository Base D、Suppository Base 299、Wecobee W、Wecobee K、WecobeeS、Wecobee M、Wecobee ES、MassuppoK Massuppoll5、Suppocire OS1、Suppocire OSIxSuppocire A、 Suppocire B、 Suppocire C、 Suppocire D、 Suppocire DM、 Suppocire H、Suppocire L、 Tegester Triglyceride Bases—9、 Tegester Triglyceride Bases-MAΛTegester Triglyceride Bases_57、甘油三棕櫚酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油山箭酸酯或月桂酸甘油三酯中的一種或多種；
[0017]所述分餾油包括分餾棕櫚油或分餾椰子油；
[0018]所述硬脂酸酯包括木糖醇酐單硬脂酸酯、硬脂酸棕櫚甘油酯、聚乙二醇單硬脂酸酯、乙二醇單硬脂酸酯或單硬脂酸甘油酯中的一種或多種；
[0019]所述膠體化合物包括阿拉伯膠、明膠或果膠中的一種或多種。
[0020]本發(fā)明所述的英文名稱的基質(zhì)收錄于《工業(yè)藥劑學(xué)理論與實(shí)踐》書(shū)中(L.拉赫曼，H.A.利伯曼，J.L.卡尼 希.工業(yè)藥劑學(xué)理論與實(shí)踐，化學(xué)工業(yè)出版社，第二版:215-217)。
[0021]本發(fā)明采用了獨(dú)創(chuàng)的“陰道內(nèi)貼附式給藥技術(shù)”，該技術(shù)通過(guò)在栓劑中加入膨脹載體來(lái)實(shí)現(xiàn)。普通栓劑由于重力的關(guān)系，無(wú)論使用者是在站立、坐式或躺式體位下，總有陰道不能或較少接觸到含藥基質(zhì)，所述的膨脹載體膨脹后，含藥基質(zhì)可呈360°與陰道內(nèi)壁接觸，充分給藥，給藥面積擴(kuò)大6倍，藥物直接貼附到病灶部位，使原來(lái)無(wú)法接觸藥物的部位也能得到有效貼附治療；并且由于藥栓在陰道當(dāng)中起到的隔離作用，使創(chuàng)面之間不再互相接觸，從而避免二次感染，使其不再反復(fù)發(fā)作。此外，膨脹載體的引入應(yīng)用了“防側(cè)漏栓體”設(shè)計(jì)理念，因?yàn)榕蛎涊d體尾端(非含藥基質(zhì))的膨脹，可以與陰道壁緊貼，進(jìn)而防止藥物和基質(zhì)的外流，減少衣物的污染和保持藥物的有效濃度。并且通過(guò)“內(nèi)芯膨脹系數(shù)控制技術(shù)”，可使膨脹載體在飽和吸水后的膨脹值大于1.1。
[0022]進(jìn)一步，所述膨脹栓各成分的重量份數(shù)為:
[0023]氧氟沙星5-16
[0024]基質(zhì)130-180
[0025]膨脹載體120-300
[0026]所述基質(zhì)為凝膠基質(zhì)和水溶性基質(zhì)的混合物，所述凝膠基質(zhì)與水溶性基質(zhì)的重量份數(shù)比為1-3:1。由于氧氟沙星的溶解性不好，與脂溶性基質(zhì)制成栓劑后，影響其在陰道內(nèi)的釋放，影響栓劑的生物利用度，本發(fā)明通過(guò)實(shí)驗(yàn)得出，選擇凝膠基質(zhì)與水溶性基質(zhì)的混合物可以使活性成分具有很好的釋放度，同時(shí)所述混合基質(zhì)的熔點(diǎn)提高，可進(jìn)一步提高栓劑的穩(wěn)定性。
[0027]更進(jìn)一步，所述凝膠基質(zhì)為海藻酸，所述水溶性基質(zhì)為聚乙二醇6000，所述膨脹栓各成分的重量份數(shù)為:
[0028]
【權(quán)利要求】
1.一種氧氟沙星陰道膨脹栓，其特征在于，所述膨脹栓包括氧氟沙星、基質(zhì)和可膨脹的膨脹載體；所述氧氟沙星與基質(zhì)形成的含藥基質(zhì)涂敷在膨脹載體表面，所述膨脹載體在飽和吸水后的膨脹值大于1.1，所述膨脹栓各成分的重量份數(shù)為: 氧氟沙星2-20 基質(zhì)100-210 膨脹載體90-380 所述基質(zhì)包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、類脂類基質(zhì)、水溶性基質(zhì)、凝膠基質(zhì)、氫化油、甘油酯、分餾油或膠體化合物中的一種或多種； 所述合成脂肪酸酯包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、半合成棕櫚油酯或半合成山蒼子酯中的一種或多種； 所述天然脂肪酸酯包括烏桕脂、香果脂、茴香脂、油酸甲酯或可可豆脂中的一種或多種； 所述類脂類基質(zhì)包括羊毛脂或羊毛醇； 所述水溶性基質(zhì)包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明膠、吐溫60、吐溫65、聚氧乙烯單硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一種或多種； 所述凝膠基質(zhì)包括羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、卡波姆、海藻酸或海藻酸鈉中的一種或多種； 所述氫化油包括氫化植物油、氫化花生油、氫化蓖麻油或氫化棉籽油中的一種或多種； 所述甘油酯包括甘油三棕櫚酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油山崳酸酯或月桂酸甘油三酯中的一種或多種； 所述分餾油包括分餾棕櫚油或分餾椰子油； 所述膠體化合物包括阿拉伯膠、明膠或果膠中的一種或多種。
2.如權(quán)利要求1所述的氧氟沙星陰道膨脹栓，其特征在于，所述膨脹栓各成分的重量份數(shù)為: 氧氟沙星5-16 基質(zhì)130-180 膨脹載體120-300 所述基質(zhì)為凝膠基質(zhì)和水溶性基質(zhì)的混合物，所述凝膠基質(zhì)與水溶性基質(zhì)的重量份數(shù)比為1-3:1。
3.如權(quán)利要求2所述的氧氟沙星陰道膨脹栓，其特征在于，所述凝膠基質(zhì)為海藻酸，所述水溶性基質(zhì)為聚乙二醇6000，所述膨脹栓各成分的重量份數(shù)為:
4.如權(quán)利要求1所述的氧氟沙星陰道膨脹栓，其特征在于，所述含藥基質(zhì)還包括重量份為5-20份的二氧化硅。
5.如權(quán)利要求4所述的氧氟沙星陰道膨脹栓，其特征在于，所述含藥基質(zhì)分為左、右兩部分，所述左部分為普通含藥基質(zhì)層，所述右部分為貯藥控釋含藥基質(zhì)層，所述普通含藥基質(zhì)層包括重量份為1-6份的氧氟沙星，60-110份的基質(zhì)，2-10份的二氧化硅；所述貯藥控釋含藥基質(zhì)層包括重量份為1-14份的氧氟沙星，40-100份的基質(zhì)，3-10份的二氧化硅；所述貯藥控釋含藥基質(zhì)層的外層還包裹控釋膜，所述控釋膜上帶有釋藥孔；所述控釋膜包括重量份為10-20份的控釋膜材料及2-6份的增塑劑；所述控釋膜材料包括乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚丙烯、聚乙烯醇、醋酸纖維素中的一種或多種，所述增塑劑包括乙酸乙酯、甘油、山梨酸、甘露醇、琥珀酸乙酯中的一種或多種。
6.如權(quán)利要求5所述的氧氟沙星陰道膨脹栓，其特征在于，所述控釋膜材料為聚丙烯和醋酸纖維素的混合物，所述聚丙烯和醋酸纖維素的重量份數(shù)比為2-6:1。
7.如權(quán)利要求5所述的氧氟沙星陰道膨脹栓，其特征在于，所述貯藥控釋含藥基質(zhì)層還包括重量份為2-5份的吸收促進(jìn)劑，所述吸收促進(jìn)劑包括月桂氮酮、丙二醇、甘油、聚乙二醇、松節(jié)油、薄荷油中的一種或多種。
8.如權(quán)利要求5所述的氧氟沙星陰道膨脹栓，其特征在于，所述普通含藥基質(zhì)層還包括重量份為3-8份的單雙 甘油酯。
9.如權(quán)利要求1-8任一所述的氧氟沙星陰道膨脹栓，其特征在于，所述膨脹載體在飽和吸水后的膨脹值大于1.5，所述膨脹值為徑向的膨脹值；所述膨脹載體為棉條；所述含藥基質(zhì)呈半包圍式涂敷在所述膨脹載體的前端1/5-4/5處，所述膨脹載體的后端連有拉線；所述膨脹載體吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升。
10.如權(quán)利要求8所述的氧氟沙星陰道膨脹栓的制備方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟: 1)普通含藥基質(zhì)的制備: a.將相應(yīng)重量份的基質(zhì)置于水浴中加熱熔融，制得熔融物； b.取相應(yīng)重量份的二氧化娃加入2-5倍量的水,充分研磨至水分量少于5%的糊狀物，研磨下加入相應(yīng)重量份的氧氟沙星，混合均勻，制得混合物； c.將b步驟得到的混合物與單雙甘油酯及a步驟得到的熔融物混合均勻，制得普通含藥基質(zhì)； 2)貯藥控釋含藥基質(zhì)的制備: a.將相應(yīng)重量份的基質(zhì)置于水浴中加熱熔融，制得熔融物； b.取相應(yīng)重量份的二氧化娃加入2-5倍量的水,充分研磨至水分量少于5%的糊狀物，研磨下加入相應(yīng)重量份的氧氟沙星，混合均勻，制得混合物； c.將b步驟得到的混合物與吸收促進(jìn)劑及a步驟得到的熔融物混合均勻，制得貯藥控釋含藥基質(zhì)； 3)將步驟I)得到的普通含藥基質(zhì)與步驟2)得到的貯藥控釋含藥基質(zhì)分別倒入栓模中，插入膨脹載體，冷卻定型，制成栓劑前體； 4)取控釋膜材料與增塑劑，加入3-6倍量的水，制得混合液； 5)將步驟4)得到的混合液噴涂于步驟3)得到的栓劑前體中貯藥控釋含藥基質(zhì)層的外表面，干燥，制得栓劑。
11.如權(quán)利要求1-8或10任一項(xiàng)所述的氧氟沙星陰道膨脹栓的檢測(cè)方法，其特征在于，所述檢測(cè)方法包括如下至少一種方法: 1)膨脹值測(cè)定方法如下: a.沿所述氧氟沙星陰道膨脹栓端面的徑向選取一點(diǎn)或若干點(diǎn)，測(cè)定所述膨脹載體的初始長(zhǎng)度H ； b.所述氧氟沙星陰道膨脹栓飽和吸水后，測(cè)定在a步中所選位置處膨脹載體膨脹后長(zhǎng)度h ; c.計(jì)算所述膨脹值時(shí)，按照I式計(jì)算；
12.如權(quán)利要求11所述的氧氟沙星陰道膨脹栓的檢測(cè)方法，其特征在于，進(jìn)行融變時(shí)限檢測(cè)后，再進(jìn)行如下至少一種檢測(cè)方法: I)膨脹值測(cè)定方法如下: a.先沿所述氧氟沙星陰道膨脹栓端面的徑向選取一點(diǎn)或若干點(diǎn)，測(cè)定所述膨脹載體的初始長(zhǎng)度H后，再滾動(dòng)不同角度測(cè)量若干次，求平均值Hi ； b.所述氧氟沙星陰道膨脹栓進(jìn)行融變時(shí)限檢測(cè)后，測(cè)定在a步中所選位置處膨脹載體膨脹后長(zhǎng)度h ;再滾動(dòng)不同角度測(cè)量若干次，求膨脹后平均長(zhǎng)度hi ； c.計(jì)算所述膨脹值時(shí)，按照I式計(jì)算；

13.如權(quán)利要求12所述的氧氟沙星陰道膨脹栓的檢測(cè)方法，其特征在于，所述膨脹載體為棉條，所述檢測(cè)包括如下至少一種方法: 1)膨脹值測(cè)定方法: 取所述氧氟沙星陰道膨脹栓3粒，用游標(biāo)卡尺測(cè)其尾部棉條直徑，滾動(dòng)約90°再測(cè)一次，每粒測(cè)兩次，求出每粒測(cè)定的2次平均值Ri ;將上述3粒栓用于融變時(shí)限測(cè)定結(jié)束后，立即取出剩余棉條，待水?dāng)嗟?，均輕置于玻璃板上，用游標(biāo)卡尺測(cè)定每個(gè)棉條的兩端以及中間三個(gè)部位，滾動(dòng)約90°后再測(cè)定三個(gè)部位，每個(gè)棉條共獲得六個(gè)數(shù)據(jù)，求出測(cè)定的6次平均值計(jì)算每粒的膨脹值Pi,三粒栓的膨脹值均應(yīng)大于1.5 ； 2)重量差異測(cè)定方法: 取所述氧氟沙星陰道膨脹栓10粒，分別精密稱定重量，輕刮下含藥基質(zhì)(不得損失棉條)，將棉條置于50-80°C的200-400ml乙醇中，優(yōu)選地，將棉條置于60_70°C的300ml乙醇中，并在80khz頻率超聲清洗5分鐘，使棉條表面殘余的基質(zhì)溶解脫除，取出棉條用力擠干，再用濾紙吸3遍，于105°C干燥2小時(shí)，取出，室溫放置I小時(shí)后，分別精密稱定棉條重量，求出每粒含藥基質(zhì)重量與平均含藥基質(zhì)重量，每粒含藥基質(zhì)重量與平均含藥基質(zhì)重量比較，超出平均含藥基質(zhì)重量±10%的不得多于2粒，并不得有I粒超出限度I倍。
【文檔編號(hào)】A61P15/02GK103751097SQ201310750761
【公開(kāi)日】2014年4月30日 申請(qǐng)日期:2013年12月31日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月31日
【發(fā)明者】邱學(xué)良, 邱明世 申請(qǐng)人:哈爾濱歐替藥業(yè)有限公司, 邱明世