本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種新氧氟沙星中間體的合成方法。
背景技術(shù)：
結(jié)構(gòu)如式(Ⅱ)所示的化合物(化學(xué)名稱為9,10-difluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]-benzoxazin-6-carboxylic acid-boron trifluoride complex)是合成廣譜抗菌藥新氧氟沙星(化學(xué)名稱為9-fluoro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]-benzoxazin-6-carboxylic acid-boron trifluoride complex)的關(guān)鍵中間體。
式(Ⅱ)化合物結(jié)構(gòu)式如下：
新氧氟沙星的結(jié)構(gòu)式如下：
氧氟沙星為殺菌劑，通過(guò)作用于細(xì)菌DNA螺旋酶的A亞單位，抑制DNA的合成和復(fù)制而導(dǎo)致細(xì)菌死亡。相關(guān)藥品有氧氟沙星片、鹽酸氧氟沙星片、乳酸氧氟沙星片、乳酸氧氟沙星膠囊、甲磺酸氧氟沙星片、甲磺酸氧氟沙星膠囊、氧氟沙星注射液、鹽酸氧氟沙星注射液等。該品具廣譜抗菌作用，尤其對(duì)需氧革蘭陰性桿菌的抗菌活性高，對(duì)下列細(xì)菌在體外具良好抗菌作用：腸桿菌科的大部分細(xì)菌，包括枸椽酸桿菌屬、陰溝、產(chǎn)氣腸桿菌等腸桿菌屬、大腸埃希菌、克雷伯菌屬、變形桿菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬、弧菌屬、耶爾森菌屬等。常對(duì)多重耐藥菌也具有抗菌活性。對(duì)青霉素淋病奈瑟菌、產(chǎn)酶流感桿菌和莫拉菌屬均具有高度抗菌活性。對(duì)銅綠假單胞菌等假單胞菌屬的大多數(shù)菌株具抗菌作用。該品對(duì)甲氧西林敏感葡萄球菌具抗菌活性，對(duì)肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌和糞腸球菌僅具中等抗菌活性。對(duì)沙眼衣原體、支原體、軍團(tuán)菌具良好抗微生物作用，對(duì)結(jié)核桿菌和非典型分枝桿菌也有抗菌活性，對(duì)厭氧菌的抗菌活性差。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明提供了一種新氧氟沙星中間體的合成方法，所制得的結(jié)構(gòu)如式(Ⅱ)所示的新氧氟沙星中間體質(zhì)量好，收率高。
為實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明通過(guò)以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)：
一種結(jié)構(gòu)如式(Ⅱ)所示的新氧氟沙星中間體的合成方法，包括以下步驟：
(1)2,3-二氟-6-硝基苯酚的合成
a、向反應(yīng)瓶中加入2,3,4-三氟硝基苯和二甲基亞砜，攪拌；b、調(diào)整溫度到15～17℃開(kāi)始滴加KOH溶液，滴加過(guò)程控制溫度15～17℃；c、滴完后在15～17℃下攪拌反應(yīng)3h；d、反應(yīng)結(jié)束后在14～16℃下向反應(yīng)體系中加入稀鹽酸；e、攪拌1h后過(guò)濾，濾餅用水洗滌，洗滌三次；f、干燥后即得2,3-二氟-6-硝基苯酚；
(2)2-丙酮氧基-3,4-二氟硝基苯的合成
a、向反應(yīng)瓶中加入2,3-二氟-6-硝基苯酚、丙酮、氯丙酮、碳酸氫鉀和碘化鉀；b、攪拌，升溫，回流反應(yīng)8h；c、冷卻反應(yīng)液，過(guò)濾掉不溶物；d、濾液減壓濃縮去除溶劑后，緩慢滴加35-40℃的水，析晶；e、過(guò)濾，濾餅用水洗滌，抽干；f、干燥后得2-丙酮氧基-3,4-二氟硝基苯；
(3)式(Ⅰ)化合物的合成
a、向高壓釜中投入2-丙酮氧基-3,4-二氟硝基苯、乙醇，攪拌15min后加入雷尼鎳，攪拌20min；b、降溫到-4℃，通入氫氣，并嚴(yán)格控溫；c、使體系于2℃/min的速率緩慢升溫至35℃，并控制在35℃下反應(yīng)，直至不吸氫為止；d、過(guò)濾掉雷尼鎳，濾液減壓濃縮去除溶劑后得式(Ⅰ)化合物；
(4)式(Ⅱ)化合物的合成
a、向反應(yīng)瓶中加入式(Ⅰ)化合物、乙氧基甲叉丙二酸二乙酯；b、緩慢加熱升溫，并進(jìn)行減壓濃縮以去除反應(yīng)生成的乙醇；c、升溫到125℃保持8h；d、降溫至120℃，向反應(yīng)體系中加入乙酸酐，保持在120～125℃反應(yīng)1.5h；e、降溫，加入三氟化硼四氫呋喃，然后升溫并回流反應(yīng)2h；f、反應(yīng)液冷卻到室溫，加入二氯乙烷，攪拌30min后過(guò)濾；g、濾餅用甲醇洗滌，干燥后得式(Ⅱ)化合物。
優(yōu)選地，所述步驟(1)中：2,3,4-三氟硝基苯、二甲基亞砜、KOH的質(zhì)量比為1：2-2.5：0.8-1。
優(yōu)選地，所述步驟(1)中：KOH溶液為質(zhì)量分?jǐn)?shù)為32％的KOH溶液，稀鹽酸為質(zhì)量分?jǐn)?shù)為7.6％的稀鹽酸；所述KOH溶液與稀鹽酸的質(zhì)量比為1：2.2-2.5。
優(yōu)選地，所述步驟(2)中：2,3-二氟-6-硝基苯酚、丙酮、氯丙酮、碳酸氫鉀、碘化鉀的質(zhì)量比為1：14-18：0.8-1：1.8-2.0：0.12-0.15。
優(yōu)選地，所述步驟(3)中：2-丙酮氧基-3,4-二氟硝基苯、乙醇、雷尼鎳的質(zhì)量比為1：7.5-8.5：0.74-0.76。
優(yōu)選地，所述步驟(4)中：式(Ⅰ)化合物、乙氧基甲叉丙二酸二乙酯、乙酸酐、三氟化硼四氫呋喃、二氯乙烷的質(zhì)量比為1：1.25-1.30：1.8-2.0：0.95-1.0：4-5。
本發(fā)明的有益效果是：
本發(fā)明中通過(guò)優(yōu)化反應(yīng)條件后所得到的優(yōu)化的反應(yīng)路線，使制備得到的結(jié)構(gòu)如式(Ⅱ)所示的新氧氟沙星中間體質(zhì)量好，產(chǎn)率高，雜質(zhì)少，合成方法適用于推廣應(yīng)用。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)解決方案，實(shí)施例不能理解為是對(duì)技術(shù)解決方案的限制。
一種新氧氟沙星中間體的合成方法，包括以下步驟：
(1)2,3-二氟-6-硝基苯酚的合成
反應(yīng)方程式：
合成方法：
a、向1000mL燒瓶中加入45.2g三氟硝基苯和99.5g二甲基亞砜，攪拌；
b、調(diào)整溫度到15～17℃開(kāi)始滴加125g質(zhì)量分?jǐn)?shù)為32％KOH溶液，滴加過(guò)程控制溫度15～17℃；
c、滴完后在15～17℃下攪拌反應(yīng)3h；
d、反應(yīng)結(jié)束后在14～16℃下向反應(yīng)體系中加入290g質(zhì)量分?jǐn)?shù)為7.6％的稀鹽酸；
e、攪拌1h后過(guò)濾，濾餅以50g水/次洗滌，共洗滌三次；
f、干燥后得到2,3-二氟-6-硝基苯酚38.8g；
(2)2-丙酮氧基-3,4-二氟硝基苯的合成
反應(yīng)方程式：
合成方法：
a、向1000mL四口圓底燒瓶中加入38.8g 2,3-二氟-6-硝基苯酚、609.7g丙酮、32.6g氯丙酮、75g碳酸氫鉀和5.1g碘化鉀；
b、攪拌，升溫，回流反應(yīng)8h；
c、冷卻反應(yīng)液，過(guò)濾掉不溶物；
d、濾液減壓濃縮溶劑后，緩慢滴加320g 35-40℃的水，析晶；
e、過(guò)濾，濾餅用320g水洗滌，抽干；
f、干燥后得到2-丙酮氧基-3,4-二氟硝基苯44.6g；
(3)式(Ⅰ)化合物的合成
反應(yīng)方程式：
合成方法：
a、向1L高壓釜中投入44.6g 2-丙酮氧基-3,4-二氟硝基苯、359.7g乙醇，攪拌15min后加入33.3g雷尼鎳，攪拌20min；
b、降溫到-4℃，通入0.06MPa氫氣，反應(yīng)時(shí)有顯著放熱，注意控溫；
c、使體系于2℃/min的速率緩慢升溫至35℃，控制在35℃以下反應(yīng)，直至不吸氫為止(反應(yīng)時(shí)間約為14h)；
d、過(guò)濾掉雷尼鎳，濾液減壓濃縮去除溶劑后得到34g式(Ⅰ)化合物；
(4)式(Ⅱ)化合物的合成
反應(yīng)方程式：
合成方法：
a、向500mL四口圓底燒瓶中加入34g式(Ⅰ)化合物，43.5g乙氧基甲叉丙二酸二乙酯；
b、緩慢加熱升溫，并進(jìn)行減壓濃縮以去除反應(yīng)生成的乙醇；
c、升溫到125℃保持8h；
d、降溫至120℃，向反應(yīng)體系中加入65.4g乙酸酐，保持在120-125℃反應(yīng)2h；
e、降溫，加入三氟化硼四氫呋喃33.3g，然后升溫并回流反應(yīng)1h，保持2h；
f、反應(yīng)液冷卻到室溫，加入150g二氯乙烷，攪拌30min后過(guò)濾；
g、濾餅用67g甲醇洗滌，干燥后得到36g式(Ⅱ)化合物。