新的中氮茚化合物，它們的制備方法以及包含它們的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】式(I)化合物，其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R2、R3、R4、R5、X、Y和Het如描述中所定義的。
【專利說(shuō)明】新的中氮茚化合物，它們的制備方法以及包含它們的藥物 組合物
[0001] 本發(fā)明涉及新的中氮茚化合物，它們的制備方法以及包含它們的藥物組合物。
[0002] 本發(fā)明化合物是新的并且在細(xì)胞凋亡和癌癥學(xué)領(lǐng)域中具有非常有價(jià)值的藥理特 性。
[0003] 細(xì)胞凋亡或程序性細(xì)胞死亡對(duì)于胚胎發(fā)育和維持組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)是至關(guān)重要的生理 過(guò)程。
[0004] 細(xì)胞凋亡型細(xì)胞死亡涉及形態(tài)學(xué)變化例如細(xì)胞核壓縮、DNA碎裂；還涉及生物化 學(xué)現(xiàn)象例如胱天蛋白酶的活化，其導(dǎo)致對(duì)細(xì)胞重要結(jié)構(gòu)組分的損傷，從而誘導(dǎo)細(xì)胞解體和 死亡。細(xì)胞凋亡過(guò)程的調(diào)節(jié)是復(fù)雜的并且涉及數(shù)種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路的活化或抑制 (Cory S.等人，Nature Review Cancer, 2002, 647-656)。
[0005] 在某些病理學(xué)中涉及細(xì)胞凋亡的失常。升高的細(xì)胞凋亡與神經(jīng)變性疾病例如帕金 森病、阿爾茨海默病和局部缺血有關(guān)。相反，細(xì)胞凋亡實(shí)現(xiàn)的缺陷在癌癥和它們的藥物抗性 的發(fā)展中、在自身免疫疾病、炎性疾病和病毒感染中發(fā)揮重要作用。因此，缺乏細(xì)胞凋亡是 癌癥的一種表型特征（Hanahan D.等人，Cel 12000, 100, 57-70)。
[0006] Bcl-2家族的抗細(xì)胞凋亡蛋白質(zhì)與很多病理學(xué)有關(guān)。在很多類(lèi)型的癌癥中描述了 Bcl-2家族的蛋白質(zhì)的參與，所述的癌癥例如結(jié)腸癌、乳癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、膀 胱癌、卵巢癌、前列腺癌、慢性淋巴樣白血病、濾泡淋巴瘤、骨髓瘤、前列腺癌等。Bcl-2家族 的抗細(xì)胞凋亡蛋白質(zhì)的過(guò)表達(dá)參與腫瘤形成、化療耐藥性和癌癥侵襲患者的臨床預(yù)后。因 此，對(duì)于抑制Bcl-2家族的蛋白質(zhì)的抗細(xì)胞凋亡活性的化合物具有治療需要。
[0007] 除了是新化合物之外，本發(fā)明化合物具有促細(xì)胞凋亡特性，使得例如在治療癌癥 以及免疫和自身免疫疾病中在涉及細(xì)胞凋亡缺陷的病理學(xué)中使用它們成為可能。
[0008] 本發(fā)明更特別地涉及式（I)化合物、它們的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體以及其與 可藥用酸或堿的加成鹽：
[0009]
【權(quán)利要求】
1.式α)化合物，它們的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體，以及與可藥用酸或堿的加成鹽： 其中：
? X和γ表示碳原子或氮原子，應(yīng)當(dāng)理解的是它們不可能同時(shí)表示兩個(gè)碳原子或兩個(gè) 氮原子， ?基團(tuán)
的Het部分表示由5、6或7個(gè)環(huán)成員組成的任選取代的芳族或非 芳族環(huán)，除了 X或Y表示的氮之外，其可以包含1至3個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子，應(yīng) 當(dāng)理解的是所述的氮可以被氫原子、線性或分支的（Ci-Q)烷基或基團(tuán)-C(0)-0-Alk表示的 基團(tuán)取代，其中Aik是線性或分支的（CfC 6)烷基， ?札和R2彼此獨(dú)立地表示氫原子或者線性或分支的（Q-C；)烷基， 或者Rl和R2與帶有它們的氮原子形成由4至7個(gè)環(huán)成員組成的雜環(huán)烷基，除了氮原子 之外，其可以包含另外的選自氧、硫、302和順的雜原子，其中R表示氫原子、線性或分支的 (Q-C；)烷基、（Q-C；)烷基磺?；⒕€性或分支的（Q-C；)多鹵代烷基或基團(tuán)-C(0)-0-Alk， 其中Aik是線性或分支的（Q-C；)烷基， ? R3表示線性或分支的（C「C6)烷基、（C2-C6)鏈烯基、（C 2-C6)炔基、環(huán)烷基、（C4-C1Q) 環(huán)烷基-(&-(；)烷基，其中烷基可以是線性的或分支的，芳基或雜芳基， ? &表示芳基、雜芳基、環(huán)烷基或者線性或分支的（Q-C；)烷基， ? r5表不氫原子或齒素原子， ? Ra、Rb、R。和&彼此獨(dú)立地表示氫原子、鹵素原子、線性或分支的（Ci-Q)烷基、線性 或分支的（Ci-Q)烷氧基、羥基、線性或分支的（(；-(；)多鹵代烷基或三氟甲氧基，或者成對(duì) (R a，Rb)、（Rb，R。）或（R。，Rd)之一的取代基與帶有它們的碳原子一起形成由5至7個(gè)環(huán)成員 組成的環(huán)，其可以包含1至3個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子，應(yīng)當(dāng)理解的是所述的氮可以被氫 原子、線性或分支的（Q-C；)烷基或基團(tuán)-C(0)-0-Alk表示的基團(tuán)取代，其中Aik是線性或 分支的（(；_(；)烷基，應(yīng)當(dāng)理解的是上文定義的環(huán)的一個(gè)或多個(gè)碳原子可以是氘化的， 應(yīng)當(dāng)理解的是： -"芳基"表示苯基、萘基、聯(lián)苯基或茚基， 雜芳基"表示由5至10個(gè)環(huán)成員組成的任何單環(huán)或二環(huán)基團(tuán)，具有至少一個(gè)芳族部 分并且包含1至3個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子， -"環(huán)烷基"表示包含4至10個(gè)環(huán)成員的任何單環(huán)或二環(huán)非芳族碳環(huán)基團(tuán)， 對(duì)于所定義的燒基、芳基、雜芳基、環(huán)燒基和雜環(huán)燒基被1至3個(gè)基團(tuán)取代是可能的，所 述的基團(tuán)選自任選取代的線性或分支的（CfC6)烷基、（c3-c6)螺環(huán)、線性或分支的（CfC 6) 烷氧基、（CrC6)烷基-s-、羥基、氧代（或合適地N-氧化物）、硝基、氰基、-COOR'、NR' R"、 線性或分支的（Q-C；)多鹵代烷基、三氟甲氧基、（Ci-Q)烷基磺酰基或鹵素，應(yīng)當(dāng)理解的是 R'和R"彼此獨(dú)立地表示氫原子或者線性或分支的（Q-Q)烷基， 對(duì)于上文定義的基團(tuán)
的Het部分被基團(tuán)取代是可能的，所述的基團(tuán)選自 線性或分支的（Ci-Q)烷基、羥基、NR/ R/'和鹵素，應(yīng)當(dāng)理解的是R/和R/'與上文提及的 基團(tuán)R'和R"具有相同的定義。
2. 權(quán)利要求1的式（I)化合物，其中基團(tuán)
表示下列基團(tuán)之一：任選被羥 基取代的5, 6, 7, 8-四氫中氮諱、中氮茚、1，2, 3, 4-四氫吡咯并[l，2-a]吡嗪、3, 4-二氫吡 咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯、3, 4-二氫-1H-吡咯并[2, 1-c] [1，4] 5惡嗪、任選 被羥基取代的2, 3-二氫-1H-吡咯里嗪、6, 7, 8, 9-四氫-5H-吡咯并[1，2-a]氮雜革或吡 咯并[1，2-a]吡嗪。
3. 權(quán)利要求1的式（I)化合物，其中&和1?2各自表示任選被甲氧基取代的烷基，或 者凡和R 2與帶有它們的氮原子形成雜環(huán)烷基，選自下列基團(tuán)：任選被一個(gè)或多個(gè)線性或分 支的（Ci-Q)烷基取代的嗎啉、氧化嗎啉、硫代嗎啉、1，1_二氧化物、1，4-氧雜氮雜環(huán)庚烷、 3-甲氧基吡咯烷、3, 3-二氟吡咯烷、3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷、3-氟氮雜環(huán)丁烷、氧代哌嗪或哌 嗪，最后兩個(gè)基團(tuán)是被線性或分支的（CfC6)烷基、線性或分支的（&-(；)多鹵代烷基或甲基 磺?；〈?。
4. 權(quán)利要求1的式（I)化合物，其中比和&各自表示氫原子，并且（Rb，R。）與帶有它 們的碳原子一起形成1，3-二氧戊環(huán)基團(tuán)，其中一個(gè)碳原子任選是氘化的，1，4-二烷基團(tuán)、 1，4-二氧雜環(huán)庚烷基團(tuán)，或者R a、R。和Rd各自表示氫原子，并且Rb表示鹵素、甲基、甲氧基、 乙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基。
5. 權(quán)利要求1的式（I)化合物，其中R4表示4-羥基苯基、3-氟-4-羥基苯基或5-羥 基嘧啶基團(tuán)。
6. 權(quán)利要求1的式⑴化合物，其中R3表示選自下列的基團(tuán)：苯基、吲哚、二氫吲哚、 1，2, 3, 4-四氫喹啉、3, 4-二氫-2H-1，4-苯并5?嗪、茚滿、1H-吲唑、1H-吡咯并[2, 3-b]吡 P定、嘧陡、環(huán)丁基甲基、環(huán)丙基甲基、1H-吡唑、吡陡、噠嗪，那些基團(tuán)任選具有一個(gè)或多個(gè)取 代基，所述的取代基選自鹵素、線性或分支的（(；_(；)烷基、氰基和線性或分支的（&-(；)烷 氧基。
7. 權(quán)利要求1的式⑴化合物，其選自： -N- (4-羥基苯基）-3- {6-[ ((3S) -3- (4-嗎啉基甲基）-3, 4-二氫-2 (1H)-異喹啉基） 羰基]-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基}-N-苯基-5, 6, 7, 8-四氫-1-中氮茚甲酰胺， -3- {5-氯-2- [((3S) -3- (4-嗎啉基甲基）-3, 4-二氫-2 (1H)-異喹啉基）羰基]苯 基}-N-(4-羥基苯基）-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基）-5, 6, 7, 8-四氫-1-中氮茚甲酰胺， 4-(4-羥基苯基）4-(1-甲基-1!1-吲唑-5-基）-3-{2,2-二氘-6-[((35)-3-(4-嗎 啉基甲基）-3, 4-二氫-2(1H)-異喹啉基）羰基]-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊 烯-5-基} -5, 6, 7, 8-四氫-1-中氮茚甲酰胺， -N- (4-羥基苯基）-N- (1-甲基-1H-吲唑-5-基）-3- (6- {[ (3S) -3-(嗎啉-4-基甲 基）-3, 4-二氫異喹啉-2 (1H)-基]撰基} -1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯_5_基）-5, 6, 7, 8-四 氫中氮茚-1-甲酰胺， -N- (4-羥基苯基）-3- {7-[ ((3S) -3- (4-嗎啉基甲基）-3, 4-二氫-2 (1H)-異喹啉基） 羰基]-2, 3-二氫-1，4-苯并二鱗烯-6-基} -N-苯基-5, 6, 7, 8-四氫-1-中氮茚甲酰胺， -N- (4-羥基苯基）-N- (1-甲基-1H-吲哚-5-基）-3- {6- [ ((3S) -3- [ (4-甲基-1-哌嗪 基）甲基]-3, 4-二氫-2 (1H)-異喹啉基）羰基]-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基} -1-中 氮茚甲酰胺， -N- [4-(羥基）苯基]-N- (1-甲基-1H-吲哚-5-基）-3- {6- [ ((3S) -3- (4-嗎啉基甲 基）-3, 4-二氫-2 (1H)-異喹啉基）撰基]-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯_5_基} -5, 6, 7, 8-四 氫-1-中氮茚甲酰胺， -N- (4-羥基苯基）-3- {6-[ ((3S) -3- (4-嗎啉基甲基）-3, 4-二氫-2 (1H)-異喹啉基） 羰基]-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基}-N-苯基-1-中氮茚甲酰胺， -3- {5-氯-2-[((3S) -3- (4-嗎啉基甲基）-3, 4-二氫-2 (1H)-異喹啉基）羰基]苯 基} -N- (4-羥基苯基）-N- (1-甲基-1H-吲哚-5-基）-1-中氮茚甲酰胺， -6- {5-氯-2-[((3S) -3- (4-嗎啉基甲基）-3, 4-二氫-2 (1H)-異喹啉基）羰基]苯 基}-N_(3-氟-4-甲基苯基）-N-(4-羥基苯基）-3,4-二氫-1H-吡咯并[2, 1-c] [1，4] 嗪-8-甲酰胺， -3-(5-氯-2-{[(35)-3-(嗎啉-4-基甲基）-3,4-二氫異喹啉-2(1!1)-基]羰基}苯 基）-N-(4-羥基苯基）-N-(l-甲基-1H-吡唑-4-基）-5,6,7,8_四氫中氮茚-1-甲酰胺， -Ν- (3-氟-4-甲基苯基）-Ν- (4-羥基苯基）-3- {6- [ ((3S) -3- (4-嗎啉基甲基）-3, 4-二 氫-2 (1Η)-異喹啉基）羰基]-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基} -5, 6, 7, 8-四氫-1-中氮 茚甲酰胺， -Ν- [4-(羥基）苯基]-Ν- (1-甲基-2, 3-二氫-1Η-吲哚-5-基）-3- {6- [ ((3S) -3- (4-嗎 啉基甲基）-3, 4-二氫-2(1Η)-異喹啉基）羰基]-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊 烯-5-基} -5, 6, 7, 8-四氫-1-中氮茚甲酰胺， -3-{5-氯-2-[((3S)-3-(4-嗎啉基甲基）-3,4_二氫-2(1Η)-異喹啉基）羰基]苯 基} -Ν- (4-羥基苯基）-Ν- (1-甲基-2, 3-二氫-1Η-吲哚-5-基）-5, 6, 7, 8-四氫-1-中氮 茚甲酰胺， -Ν- (4-羥基苯基）-Ν- (1-甲基-1Η-吲哚-5-基）-3- {6- [ ((3S) -3- (4-嗎啉基甲 基）-3, 4-二氫-2 (1Η)-異喹啉基）羰基]-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基} -1-中氮茚 甲酰胺， -3- {5-氯-2-[((3S) -3- (4-嗎啉基甲基）-3, 4-二氫-2 (1H)-異喹啉基）羰基]苯 基}-N-(4-羥基苯基）-N-(1-甲基-2, 3-二氫-1H-吲哚-5-基）-1-中氮茚甲酰胺， -6-{5-氯-2-[((3S)-3-(4-嗎啉基甲基）-3,4_二氫-2(1H)-異喹啉基）羰基]苯 基}-N-(4-羥基苯基）-N-苯基-3, 4-二氫-1H-吡咯并[2, 1-c] [1，4] 5惡嗪-8-甲酰胺， -N- (3-氟苯基）-N- (4-羥基苯基）-3- (6- {[ (3S) -3-(嗎啉-4-基甲基）-3, 4-二氫異 喹啉-2 (1H)-基]羰基} -1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基）-5, 6, 7, 8-四氫中氮茚-1-甲 酰胺， 它們的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體，以及其與可藥用酸或堿的加成鹽。
8.權(quán)利要求1的式⑴化合物，其選自： -N- (4-羥基苯基）-3- {6-[ ((3S) -3- (4-嗎啉基甲基）-3, 4-二氫-2 (1H)-異喹啉基） 羰基]-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基}-N-苯基-5, 6, 7, 8-四氫-1-中氮茚甲酰胺， -3- {5-氯-2- [((3S) -3- (4-嗎啉基甲基）-3, 4-二氫-2 (1H)-異喹啉基）羰基]苯 基} -N- (4-羥基苯基）-N- (1-甲基-1H-吲哚-5-基）-5, 6, 7, 8-四氫-1-中氮茚甲酰胺， -N- (4-羥基苯基）-N- (1-甲基-1H-吲唑-5-基）-3- {2, 2-二氘-6- [ ((3S) -3- (4-嗎 啉基甲基）-3, 4-二氫-2(1H)-異喹啉基）羰基]-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊 烯-5-基} -5, 6, 7, 8-四氫-1-中氮茚甲酰胺， -N- (4-羥基苯基）-N- (1-甲基-1H-吲唑-5-基）-3- (6- {[ (3S) -3-(嗎啉-4-基甲 基）-3, 4-二氫異喹啉-2 (1H)-基]撰基} -1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯_5_基）-5, 6, 7, 8-四 氫中氮茚-1-甲酰胺， -N- (4-羥基苯基）-3- {7-[ ((3S) -3- (4-嗎啉基甲基）-3, 4-二氫-2 (1H)-異喹啉基） 羰基]-2, 3-二氫-1，4-苯并二*惡烯-6-基} -N-苯基-5, 6, 7, 8-四氫-1-中氮茚甲酰胺， -N- (4-羥基苯基）-N- (1-甲基-1H-吲哚-5-基）-3- {6- [ ((3S) -3- [ (4-甲基-1-哌嗪 基）甲基]-3, 4-二氫-2 (1H)-異喹啉基）羰基]-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基} -1-中 氮茚甲酰胺， -N- [4-(羥基）苯基]-N- (1-甲基-1H-吲哚-5-基）-3- {6- [ ((3S) -3- (4-嗎啉基甲 基）-3, 4-二氫-2 (1H)-異喹啉基）撰基]-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯_5_基} -5, 6, 7, 8-四 氫-1-中氮茚甲酰胺， -N- (4-羥基苯基）-3- {6-[ ((3S) -3- (4-嗎啉基甲基）-3, 4-二氫-2 (1H)-異喹啉基） 羰基]-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基}-N-苯基-1-中氮茚甲酰胺， -3- {5-氯-2- [((3S) -3- (4-嗎啉基甲基）-3, 4-二氫-2 (1H)-異喹啉基）羰基]苯 基} -N- (4-羥基苯基）-N- (1-甲基-1H-吲哚-5-基）-1-中氮茚甲酰胺， -6- {5-氯-2-[((3S) -3- (4-嗎啉基甲基）-3, 4-二氫-2 (1H)-異喹啉基）羰基]苯 基}-N_(3-氟-4-甲基苯基）-N-(4-羥基苯基）-3,4_二氫-1H-吡咯并[2, 1-c] [1，4] T墨 嗪-8-甲酰胺， -3-(5-氯-2-{[(35)-3-(嗎啉-4-基甲基）-3,4-二氫異喹啉-2(1!1)-基]羰基}苯 基）-N-(4-羥基苯基）-N-(l-甲基-1H-吡唑-4-基）-5,6,7,8_四氫中氮茚-1-甲酰胺， 它們的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體，以及其與可藥用酸或堿的加成鹽。
9.制備權(quán)利要求1的式（I)化合物的方法，其特征在于式（II)化合物用作原料：
其中Ra、Rb、R。和Rd如式⑴所定義的， 式（Π )化合物在含水或有機(jī)介質(zhì)中在鈀催化劑、堿、膦和式（III)化合物的存在下進(jìn) 行Heck反應(yīng)：
其中基團(tuán)X、Y和Het如式⑴所定義的， 得到式（IV)化合物：
其中Ra、Rb、R。、Rd、X、Y和Het如式⑴所定義的， 式（IV)化合物的醛官能團(tuán)被氧化成羧酸，形成式（V)化合物：
其中Ra、Rb、R。、Rd、X、Y和Het如式⑴所定義的， 然后，式（V)化合物與式（VI)化合物進(jìn)行肽偶聯(lián)：
其中&、R2和R5如式⑴所定義的， 得到式（VII)化合物：
其中^^^父"和^^如式⑴所定義的， 將式（VII)化合物的酯官能團(tuán)水解，得到羧酸或相應(yīng)的羧酸鹽，在與胺NHR3R4，其中R 3 和&具有與式（I)相同的含義，偶聯(lián)前可以將其轉(zhuǎn)化為酸衍生物，例如酰氯或相應(yīng)的酸酐， 得到式（I)化合物， 式（I)化合物可以根據(jù)常規(guī)分離技術(shù)純化，如果需要，將其與可藥用酸或堿轉(zhuǎn)化為加 成鹽，并且根據(jù)常規(guī)分離技術(shù)將其任選分離為它的異構(gòu)體， 應(yīng)當(dāng)理解的是，在上述方法的過(guò)程中被認(rèn)為合適的時(shí)候，起始試劑或合成中間體的某 些基團(tuán)（羥基、氨基…）可以根據(jù)合成的需要被保護(hù)以及隨后脫保護(hù)。
10. 制備式（I)化合物的權(quán)利要求9的方法，其中基團(tuán)馬和&之一被羥基官能團(tuán)取代， 其特征在于在與式（VII)化合物形成的羧酸或與其相應(yīng)的酸衍生物偶聯(lián)之前胺NHR 3R4提前 進(jìn)行羥基官能團(tuán)的保護(hù)反應(yīng)，產(chǎn)生的保護(hù)的式（I)化合物隨后進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，然后任選 轉(zhuǎn)化為與可藥用酸或堿的加成鹽之一。
11. 藥物組合物，該藥物組合物包含權(quán)利要求1至8任意一項(xiàng)的式（I)化合物或其與可 藥用酸或堿的加成鹽，以及一種或多種可藥用賦形劑。
12. 權(quán)利要求11的藥物組合物，其用作促細(xì)胞凋亡劑。
13. 權(quán)利要求11的藥物組合物，其用于治療癌癥以及治療免疫和自身免疫疾病。
14. 權(quán)利要求11的藥物組合物，其用于治療膀胱癌、腦癌、乳癌和子宮癌、慢性淋巴樣 白血病、結(jié)腸癌、食道癌和肝癌、淋巴母細(xì)胞白血病、濾泡淋巴瘤、黑素瘤、惡性血液病、骨髓 瘤、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌和小細(xì)胞肺癌。
15. 權(quán)利要求11的藥物組合物在制備用作促細(xì)胞凋亡劑的藥物中的用途。
16. 權(quán)利要求11的藥物組合物在制備用于治療癌癥以及治療免疫和自身免疫疾病的 藥物中的用途。
17. 權(quán)利要求11的藥物組合物在制備用于治療膀胱癌、腦癌、乳癌和子宮癌、慢性淋巴 樣白血病、結(jié)腸癌、食道癌和肝癌、淋巴母細(xì)胞白血病、濾泡淋巴瘤、黑素瘤、惡性血液病、骨 髓瘤、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌和小細(xì)胞肺癌的藥物中的用途。
18. 權(quán)利要求1至8任意一項(xiàng)的式（I)化合物或其與可藥用酸或堿的加成鹽，其用于治 療膀胱癌、腦癌、乳癌和子宮癌、慢性淋巴樣白血病、結(jié)腸癌、食道癌和肝癌、淋巴母細(xì)胞白 血病、濾泡淋巴瘤、黑素瘤、惡性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌和小細(xì)胞 肺癌。
19. 權(quán)利要求1至8任意一項(xiàng)的式（I)化合物或其與可藥用酸或堿的加成鹽在制備用 于治療膀胱癌、腦癌、乳癌和子宮癌、慢性淋巴樣白血病、結(jié)腸癌、食道癌和肝癌、淋巴母細(xì) 胞白血病、濾泡淋巴瘤、黑素瘤、惡性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌和小 細(xì)胞肺癌的藥物中的用途。
20. 權(quán)利要求1至8任意一項(xiàng)的式（I)化合物與抗癌劑的組合產(chǎn)品，所述的抗癌劑選自 遺傳毒性的活性劑、有絲分裂毒物、抗代謝劑、蛋白酶體抑制劑、激酶抑制劑和抗體。
21. 藥物組合物，該藥物組合物包含權(quán)利要求20的組合產(chǎn)品和一種或多種可藥用賦形 劑。
22. 權(quán)利要求20的組合產(chǎn)品，其用于治療癌癥。
23. 權(quán)利要求20的組合產(chǎn)品在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。
24. 權(quán)利要求1至8任意一項(xiàng)的式（I)化合物，其用于與放射治療組合治療癌癥。
【文檔編號(hào)】A61K31/4353GK104144930SQ201380006468
【公開(kāi)日】2014年11月12日 申請(qǐng)日期:2013年1月23日 優(yōu)先權(quán)日:2012年1月24日
【發(fā)明者】T·勒迪加爾, P·卡薩拉, J-B·斯塔克, J-M·賀琳, J·E·P·戴維森, J·B·穆雷, C·J·格拉哈姆, I-J·陳, O·熱內(nèi)斯特, J·?？寺? S·德皮爾, A·勒蒂朗, M·尼耶格斯, G·德南特伊 申請(qǐng)人:瑟維爾實(shí)驗(yàn)室, 弗納里斯研發(fā)有限公司